慢性晚期NSCLC-个体化治疗的曙光就在眼前

1、慢性晚期NSCLC个体化治疗的曙光就在眼前诊断时的分期男性（%）女性（%）所有患者（%）所有患者15.621.218.2早期(Localized)49.559.954.9局限期(Regional)25.231.027.8转移性(Distant)3.54.94.1未分期(Unstaged)7.38.37.8US Seer Data: SEER Cancer Statistics Review 1975-2010晚期非小细胞肺癌患者5年生存率低NSCLC患者治疗的需求尚未完全满足转移性NSCLC 5年生存率4.1%（美国数据）局限期患者仅27.8%靶向药物上市，大大延长晚期患者的总生存晚期NSCL

2、C治疗的历史回顾2000*Label does not include NSCLC-specific indicationFirst-lineSecond-lineThird-lineNot approved197019801990Medianoverallsurvival,months24+810624Best supportive careSingle-agent platinumDoubletsTKIBevacizumab + 化疗Cisplatin*1978Carboplatin*1989ErlotinibPemetrexed2004Docetaxel1999PaclitaxelGem

3、citabine 1998Vinorelbine1994Docetaxel2002Bevacizumab2006Gefitinib2003Standard therapiesFood and Drug Administration. At /cder/cancer/druglistframe.htm. Accessed August 28, 2006.; National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Practice Guidelines in Oncology. Non-small cell lung cancer v2.2006. Access

4、ed August 28, 2006. Schrump et al. Non-small cell lung cancer. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005.凯美纳埃克替尼2011.6按 FDA/SFDA批准的时间2010Crizotinib 2013晚期NSCLC患者的治疗选择越来越多 TKI上市之前，双药联合化疗是晚期NSCLC标准治疗方案 TKI出现之后，随着厄洛替尼、克唑替尼为代表的靶向药物改变了晚

5、期NSCLC治 疗格局1995 2007 2015顺铂*1978卡铂*1989多西他赛1999紫杉醇吉西他滨1998长春瑞滨1994培美曲塞2004吉非替尼2005厄洛替尼2007埃克替尼2011阿法替尼2015克唑替尼2013贝伐单抗*2015一步一个脚印：晚期NSCLC治疗总结5-7个月6-8个月12.3个月30个月靶向药物上市显著延长晚期NSCLC的总生存：SEER数据2年生存率3年生存率US Seer Data: SEER Cancer Statistics Review 1975-2010晚期NSCLC含铂化疗的总体疗效不如人意肿瘤学. 同济大学出版社 2010年1月第一版:P276

6、.Schiller J, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98.0510152520300.01.00.80.20.40.6时间 (月)生存率紫杉醇/顺铂(n=288)：7.8个月吉西他滨/顺铂(n=288)：8.1个月多西他赛/顺铂(n=289)：7.4个月紫杉醇/卡铂(n=290)：8.1个月中位生存期研究方案NORR(%)MST(月)1YS (%)Schiller(ECOG1594)紫杉醇+顺铂吉西他滨+顺铂泰索帝+顺铂紫杉醇+卡铂288288289290212217177.88.17.48.131363134VanMeerbeck(EORTC)紫杉醇+

7、顺铂吉西他滨+顺铂吉西他滨+紫杉醇1591601613136278.18.86.9353126Scagliotti(ILCP)长春瑞滨+顺铂吉西他滨+顺铂紫杉醇+卡铂2012052013030329.59.89.9373743Kelly(SWOG9509)紫杉醇+卡铂长春瑞滨+顺铂20620225288.08.03836TAX-326长春瑞滨+顺铂泰索帝+顺铂泰索帝+卡铂39440640425322410.111.39.4414638ECOG 4599抗血管生成治疗，OS12个月AVAILEGFR非选择性人群TKI疗效欠佳EGFR突变患者的TKI疗效研究患者人群TKI病例数PFS(月）OS（月

8、）TKI化疗HR（95CI）TKI化疗HR（95CI）III期临床中腺癌患者亚组分析IPASS亚裔、不吸烟G2619.56.30.48(0.36-0.6421.621.90.78(0.50-1.20)First Signal韩裔、不吸烟G428.46.70.61(0.31-1.22)30.626.50.82(0.352-1.922)EGFR突变人群中进行的III期临床NEJ002日本G22810.85.40.322(0.236-0.438)27.726.60.88(0.634-1.241)WJTOG3405日本G1729.66.60.520(0.378-0.715)35.538.81.185(

9、0.767-1.829)OPTIMAL中国E15413.14.60.16(0.10-0.26)N/AN/A1.065EURTAC高加索裔E1739.75.20.37(0.25-0.54)0.80(0.47-1.37) NSCLC治疗现状20年来化疗已达瓶颈 如何进一步提高疗效？分子靶向时代个体化治疗发展趋势迅猛分子靶向后时代耐药后如何治疗？ 基因突变率 检测方法限制可选药物（ 第三代EGFR-TKI:AZD9291,CO1686二代ALK抑制剂:Ceritinib与Alectinib)分子靶向治疗耐药后对策？机制？当前条件下绝大多数患者仍需化疗（EGFR野生型/ALK阴性/靶向治疗失败）ECO

10、G1594标准化疗方案疗效相似仅以PS、不良反应等特征为指导新的细胞毒药物新的用法、疗程、剂型、剂量已达到瓶颈，难以突破化疗瓶颈 个体化治疗 现实困境EGFR突变/ALK融合，占亚裔肺腺癌患者的50%-60%EGFR-TKIs耐药后，无靶向药物，只有一段PFS获益克唑替尼耐药后，二线靶向药物可继续有效，但仅指ALK阳性患者EGFR / ALK耐药后的现实IC50nMEGFR WTEGFR敏感突变EGFR T790MErlotinib4493.22253HM617132225910CO16864275733AZD929148017152014 ASCO Presented by Tomas Ly

11、nch第三代EGFR抑制剂的IC50值AZD 9291通过Cys 797与EGFR T790M以共价键形式结合对EGFR敏感突变细胞株和T790M细胞株均有抑制作用AZD9291的作用位点与机制第一代EGFR-TKIs耐药后AZD9291的疗效第二个三代EGFR抑制剂CO1686中位PFS 12个月不良反应：第一代 vs 第三代EGFR-TKIs任何级别（3级）腹泻皮疹间质性肺炎高血糖症QTcErlotinib57%80%1%NRNRHM6171321%24%10%0%3%CO168623%4%NR55%(22%)15%(7%)AZD929120%27%3%1%1%2014 ASCO Pres

12、ented by Tomas Lynch EGFR-TKI耐药的三种临床模式Yang JJ, et al. Lung Cancer 2013; 79:33-39.临床症状评分基于5项与肺癌相关的临床表现(咳嗽、咳血、胸痛、发热和呼吸困难)与一项转移灶相关的临床表现(如骨转移疼痛)组成，无症状为0分，稳定为1分，任一症状恶化或新发均为2分。NSCLC EGFR-TKI治疗失败缓慢进展疾病控制6个月与既往评估比较，肿瘤负荷微小增加症状评分1快速进展疾病控制3个月与既往评估比较，肿瘤负荷快速增加症状评分：2局部进展疾病控制3个月孤立的颅外或颅内进展；症状评分1三种EGFR-TKI耐药模式的处理策略化

13、疗或新药继续TKI 化疗继续TKI加局部干预Yang JJ, et al. Lung Cancer 2013; 79:33-39.NSCLC EGFR-TKI治疗失败缓慢进展疾病控制6个月与既往评估比较，肿瘤负荷微小增加症状评分1快速进展疾病控制3个月与既往评估比较，肿瘤负荷快速增加症状评分：2局部进展疾病控制3个月孤立的颅外或颅内进展；症状评分1继续使用TKI局部治疗/化疗+继续使用TKINCCN指南2014版本推荐EGFR突变患者使用TKI耐药后： 有症状的患者可以选择局部治疗/化疗+继续使用TKIBV 无症状的患者可以继续使用TKINCCN 2014 V2.NCCN根据耐药模式决定后续治

14、疗策略新药化疗持续EGFRTKI+化疗EGFR-TKI 耐药小结局部治疗放疗，手术T790M突变Met扩增PIK3CASCLCHER2扩增MAPK1扩增AXL 表达Cheung HW et al Cancer Discovery 2011.Etcan et al Cancer Discovery 2012.Takezawa et al Cancer Discovery 2012. Zhang et al Nature Genetics 2012.EGFR突变型 NSCLC耐药EGFR TKI T790M MET扩增 HGF过表达 其他T790M不可逆EGFR-TKI突变特异性TKIMETMET

15、-TKI+EGFR-TKIMET-MAB+EGFR-TKI其他抗HGF AB+EGFR-TKI不可逆EGFR-TKI+C225HSP90抑制剂EGFR-TKI获得性耐药后的处理，是未来研究的核心ALK阳性NSCLC临床数据克唑替尼显著优于化疗克唑替尼与二代ALK抑制剂的疗效卓越CeritinibAlectinib克唑替尼 vs 二代ALK抑制剂任何级别（3级）ORRPFS（月）不良反应ILD恶心/呕吐转氨酶升高克唑替尼74%10.91%56%/46%36%Ceritinib克唑替尼耐药54.6%6.94%80%/60%80%克唑替尼未治疗66.3%NRAlectinib克唑替尼耐药50.0%N

16、RNRNR/11.8%5.9%克唑替尼未治疗58.3%NRNR55%(22%)15%(7%)Ceritinib 与 Alectinib在克唑替尼耐药的患者中仍可获得满意的疗效先克唑替尼后二代ALK抑制剂可使患者的疗效最大化克唑替尼进展后Ceritinib与Alectinib均可获得疗效克唑替尼与Ceritinib经治的患者Alectinib仍有效 EGFR突变型/ALK阳性NSCLC综述EGFR突变型/ALK阳性NSCLC患者，占亚裔肺腺癌的50%-60%一代靶向抑制剂，将晚期NSCLC患者OS延长1-2年一代靶向抑制剂耐药后，过去我们一筹莫展第三代EGFR抑制剂和第二代ALK抑制剂的加速研发

17、，进一步延长这部分患者的OS病理组织学诊断与分子诊断同等重要Other11%Adenoca55%Squamous34%Histology-based Subtyping=组织学诊断分子诊断亚裔肺腺癌患者突变图谱87%患者已有可知驱动基因81%的驱动基因已有明确的靶向抑制剂66%患者可接受已上市药物的个体化靶向治疗Seo JS, et al. Genome Res 2012; 22:2109-2119.NSCLC的治疗已经进入了基因水平的个体化时代个体化治疗确保了患者获得最佳的治疗方案诊断测试的伙伴EGFR突变NSCLC患者NCCN指南推荐使用TKI1 ALK阳性 NSCLC患者服用克唑替尼获得

18、更长的OS21.NCCN 2014 V1; 2. Shaw, et al. Lancet Oncol 2011 病理学或分子学的标记NSCLC：基于基因水平已临床应用及逐渐浮出水面的分子靶点及药物Vari S, et al. Expert Opin Drug Discov 2013; 8(11):1381-1397.分子靶点药物发生率EGFR厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼阿法替尼CO-1686, AZD929121%ALK克唑替尼Alectinib8%Met克唑替尼Tivantinib(ARQ197), Onartuzumab(MetMab)Cabozantinib(XL184)1%BRAFDabrafenib,Vemurafenib2%HER-2阿法替尼、曲妥珠单抗2%RET/ROS融合基因克唑替尼, Cabozantinib, AP 26113, ASP 30261%RAS/MAPK通路Selumetinib, Trametinib(GSK1120212), PimastertibRefametinib, TAK73324%NTRK12Crizotinib1%FGFR1Nintedanib, XL999PI3K/PTEN/AKTBEZ235, XL-765P