细胞分化的分子机制课件

1、细胞分化的分子机制指多细胞生物成长发育中，在一些内在机制作用下，细胞在形态、结构、生理功能及生化特征等方面逐渐产生稳定性差异，成为多种不同的细胞类型，以形成个体不同的组织、器官和系统。 细胞分化细胞分化的主要特点：基因表达上的变化，导致组织特异性蛋白的产生；不同细胞在蛋白质组成上的差异导致细胞结构的不同；改变其组成就可改变其形状；在细胞分化的早期，不同细胞间的差异难以检测；分化是渐进过程，进入终端分化的细胞往往不再分裂，而终端分化后能够继续分裂的细胞可以维持和传递终端分化状态；细胞分化由许多细胞外信号(如细胞表面蛋白、分泌蛋白)控制。受精卵发育按严格的模式和时间次序发展，发育初级的细胞具备发育

2、为完整个体的潜力。这种潜力，来自一组称为干细胞的分化能力。在个体发育整个过程中，由于干细胞的存在使细胞分化不断进行。 干细胞干细胞有两方面区别于其它细胞的特征： 1，可分裂为与自身完全相同的细胞， 2，可生产出特异性分化的细胞。 根据个体发育过程中出现的先后次序不同，干细胞可分为两类：胚胎干细胞及成体干细胞。 成体干细胞：特定组织中的非特异性细胞，能无限制地分裂。所产生的子细胞有两种结果，一是保持亲代特性，仍作为干细胞；二是不可逆地向终末方向发展，成为一至几种类型的特定细胞。干细胞命运各不相同，但分化机制相似：调控基因指导特异性基因的转录及特定蛋白质的合成，从而细胞逐步发展为具有专门功能的特定

3、细胞类型。同样，干细胞也对邻近细胞的生长信号（旁泌素）发生反应，导致特定基因活化及相应蛋白质合成，参与细胞分化，运动，或与其它细胞作用以形成组织。其二、细胞分化的机理-结果是启动特定基因的表达。管家基因(house keeping gene)，这类基因的表达产物是细胞维持基本结构和代谢活动所必需的，但与细胞分化的关系不大，在细胞分化中只起协助作用。如tRNA，rRNA基因，催化能量代谢的各种酶系，三羧酸循环中各种酶系等。 奢侈基因(luxury gene)，编码细胞特异性蛋白，与各种分化细胞的特定性状直接相关，这类基因对细胞自身生存无直接影响。 如编码红细胞血红蛋白，肌细胞的肌球蛋白和肌动蛋白

4、等的基因属此类。 分化细胞的基因表达特征一 基因组成熟分化的细胞保留着全部核基因组。 相关实验： 1964年Gurdon等进行的非洲爪蟾实验 1970年Steward等用悬浮培养的胡萝卜单个 细胞培养成可育的胡萝卜植株。 1997年英国学者克隆出 “多莉”羊 J.Gurdon 1964爪蟾蝌蚪的肠上皮细胞 核移植去核卵细胞未受精卵UV肠上皮细胞核1-2%发育至蝌蚪或蛙无结果畸胎悬浮培养的胡萝卜单细胞培养成了可育植株（Steward,1970年）Dolly的标本和伊恩博士Dolly：1996.7.5.世界上第一只克隆羊Dolly由英国爱丁堡大学的伊恩博士研制成功，2003.2.14.由于肺结核而

5、被安乐死，它的标本于2003年4月9日陈列于苏格兰首都爱丁堡国家博物馆。 多莉的出生与三只母羊有关，而多莉与提供细胞核的母羊最相似 。遗传信息来自哪里？当精子及卵子结合，来自父代及母代的基因即发生组合，形成发育为一个完整个体所需的基因组。分化进程中，细胞有选择地启动某些基因并合成其它类型的细胞所不具备的蛋白质，以构成该种特定细胞的结构，产物及功能的基础。 如肌肉细胞发育的原肠胚形成阶段，整个胚胎细胞都能合成肌球蛋白，但原肠期以后，合成肌球蛋白的细胞仅局限于心区 ，而其他部位的细胞则被抑制。 基因表达的阶段特异性（时）及组织特异性（空） 指特定基因的表达按照严格的时间顺序发生，同时，同一基因产物

6、在不同的组织器官表达数量不同，不同的产物蛋白又分布于不同的细胞或组织器官。 在胚胎发育过程中，细胞基因组严格按时空顺序相继活化这一现象称为基因的差异表达（differential expression）或顺序表达（sequential expression）。从一个受精卵开始，在个体发育的过程中逐步分化产生各种细胞类型和组织，这种分化就是不同特异性基因相继表达的结果。 二、特异蛋白的选择性基因表达主要在转录水平 进行DNARNA多肽转录翻译如果蝇和其他双翅目昆虫唾腺染色体所看到的膨松区的形成。膨松区是基因的活化区，即正转录区域。膨松区的位置和数目在相同发育阶段的同一类型细胞一致，但在不同类型的

7、细胞中有区别，在不同的发育阶段也有明显变化。二、 组合调控对特异性蛋白基因表达的调节 组合调控（combinatorial control）是指一组基因调节蛋白共同协调地决定对某一基因表达的调节方式。 组合调控可使细胞分化成特定的细胞类型： 若将MyoD基因引入，取自鸡胚皮肤的体外培养的成纤维细胞出现成肌细胞的特征，并融合成多核肌肉样细胞，表达肌动蛋白、肌球蛋白并组成收缩装置，质膜产生受体蛋白及离子通道蛋白，接受来自神经的刺激。但若将MyoD基因引入非成纤维细胞， 细胞不转变为肌肉样细胞，说明成纤维细胞中已积累了其他必需的基因调节蛋白，在加入MyoD蛋白后，能完成特异的基因调节蛋白的组合，从而

8、启动肌肉细胞的分化。 组合调控在特定器官的发育中也起调节作用。眼发育中，一种关键性基因调节蛋白（果蝇称为Ey）能决定眼的发育。若将Ey基因人为引入将要发育成腿的果蝇细胞，在腿部表达Ey蛋白的细胞发育成果蝇眼。提示Ey蛋白与一些基因调控区的结合位点结合后，通过组合调控直接调节这些基因的表达。 ey UAS-eyg-2ey UAS-eyg-2 EP C02-022eyUAS-eyg-2 EP C02-022ey UAS-eyg-2 EP C02-02229OC因而，通过一组基因调节蛋白的组合调控，共同协调地决定对某一基因表达。细胞分化中少数情况下涉及DNA的改变：1）基因删除：原生动物、昆虫、甲壳

9、动物。2）基因扩增：果蝇多线染色体。3）基因重排：免疫球蛋白基因（106108种抗体）。4）DNA的甲基化与异染色质化：胞嘧啶的甲基化使基因失活。egDNA甲基化在DNA复制后，由甲基化酶将S-腺苷甲硫氨酸的甲基转移到胞嘧啶的5-C上完成对碱基的修饰，甲基化位置上可阻止转录因子与DNA结合。 越是活跃的基因其甲基化程度越低，越不活跃的基因甲基化程度越高。在发育过程中，当某些基因表达完成后，DNA的甲基化可能参与了基因的关闭过程。小鼠成纤维细胞 （5-氮胞苷）培养，处于休止状态的基因被重新激活而进行表达，甚至可观察到一部分细胞中与肌肉细胞发育有关的基因被激活而表达，细胞彼此发生融合而发育成肌肉细

10、胞。5-氮胞苷进入细胞内转变为三磷酸5-氮胞苷，这种5-氮胞苷化的DNA由于不能被甲基化，结果使相关基因被重新激活RNA多肽转录翻译DNA（去甲基化）（5-氮胞苷）甲基化 影响细胞分化的因素 一 细胞内因素受精卵或动物早期胚胎细胞在分化过程中，因不同基因表达，产物不断加入细胞质，改变细胞质成分，使基因表达环境发生改变，细胞质反作用于细胞核，又使核内基因表达状态不断受到调节，细胞不断分化，发育，成熟，直至产生各种不同类型的细胞。 二 细胞外因素影响细胞分化的细胞外因素，包括环境因素，胞外物质（细胞的基质，细胞因子，激素等），以及细胞之间的相互作用。 （一）、环境因素 环境多种因素对机体的发育有一

11、定的影响，如温度，光线等，这些因素可能是造成第一次不等卵裂，从而影响细胞分化的原因之一。 如豚鼠的孕期为68d，如果在妊娠1828d给母鼠增温度341小时，胎鼠脑重可减轻10。 （二）、细胞间的相互作用 1诱导（induction）：一部分细胞对邻近细胞产生影响，并决定邻近细胞分化方向及形态发生的过程。 2抑制 （inhibition）指在胚胎发育中，已分化的细胞抑制邻近细胞进行相同分化而产生的负反馈调节作用。如发育中的蛙胚置于含成体蛙心组织碎片的培养液中，胚胎不能产生正常的心脏；用含成体蛙脑组织碎片的培养液培养蛙胚，也不产生正常的脑，说明已分化的细胞可产生某种物质，抑制邻近细胞向相同方向分化。 3细胞识别与黏合 从受精、胚泡植入、形态发生、器官形成都与细胞识别与黏合息息相关。如将蝾螈的原肠胚三个胚层的游离细胞体外混合培养，各胚层细胞又将自我挑选，相互黏着，依然形成外胚层在外，内胚层在内，中胚层介于二者之间的胚胎。细胞识别作用主要由位于细胞表面或嵌于质膜之中或结合于质膜上的糖蛋白担任。细胞间识别并黏合后，质膜各部分就紧密结合成细胞间传递离子、电荷及分子的通道。（三）、激素