甲状腺基础-苏青02课件

1、甲状腺生理(shngl)生化上海交通大学医学院附属(fsh)新华医院苏 青第一页，共五十二页。甲状腺的解剖(jipu)、组织学和胚胎学甲状腺激素的化学甲状腺激素的生物合成、转运和代谢甲状腺激素的生理学甲状腺功能调节和评估内 容第二页，共五十二页。第三页，共五十二页。甲状腺(thyroid gland)为最表浅的内分泌腺近似(jn s)“H”形，由两个侧叶和峡部组成侧叶宽2-2.5cm，高4-5cm；右叶略大于左叶，位置亦略高于左叶；峡部大多为方形，长宽各约2cm侧叶的下极可伸向胸骨柄的后方，称为胸骨后甲状腺质量20-25g，超过30g可被触及甲状腺的解剖(jipu)第四页，共五十二页。气管前筋

2、膜(jn m)包绕甲状腺形成腺鞘，又称甲状腺假被膜；甲状腺自身的外膜称为真被膜或包膜，亦称纤维囊，此囊伸入甲状腺内，将甲状腺分为大小不等的小叶甲状腺的血供十分丰富，正常人甲状腺每分钟的血流量约为100-150ml，平均每克组织每分钟的血流量约为4-6ml，为人体平均血供的50倍左右甲状腺的解剖(jipu)第五页，共五十二页。第六页，共五十二页。甲状腺小叶由滤泡(follicle)组成，每个小叶约含20-40个滤泡滤泡为甲状腺基本(jbn)的组织结构，多呈圆或椭圆形，也可为不规则形。滤泡的体积可有较大的差异，其直径可小至20m，可大至900m，平均约200m功能活跃的滤泡往往较小，功能不太活跃的

3、滤泡往往较大甲状腺的组织学第七页，共五十二页。第八页，共五十二页。滤泡的壁由单层的滤泡上皮细胞(follicular epithelial cell)围成滤泡上皮细胞简称甲状腺细胞(thyrocyte)，为甲状腺主要的细胞类型滤泡壁围成的腔称为滤泡腔，其内充满透明的胶质(colloid)胶质呈均质状，嗜酸性，HE染色呈粉红色，染色的深浅与胶质的浓稠程度相关，胶质实际上是滤泡上皮细胞分泌(fnm)的甲状腺球蛋白，PAS反应阳性甲状腺的组织学第九页，共五十二页。滤泡上皮细胞通常(tngchng)为立方形，高度约15m当甲状腺功能活跃时，滤泡上皮细胞增高呈高柱状，滤泡腔内胶质减少；反之，细胞变低呈扁

4、平状，滤泡腔内胶质则增多滤泡上皮细胞和胶质之间可有浅染的空泡，可能系胶质被滤泡上皮细胞吸收后所致甲状腺的组织学第十页，共五十二页。第十一页，共五十二页。除甲状腺滤泡上皮细胞外，甲状腺还含有另一种内分泌细胞，即滤泡旁细胞(parafollicular cell)滤泡旁细胞富含分泌颗粒，因此又称为基底部含颗粒细胞，分泌颗粒内含降钙素，注射(zhsh)钙剂使血钙升高时，颗粒即明显减少HE染色时滤泡旁细胞的胞浆着色浅，也称为明亮细胞(clear cell)，简称C细胞甲状腺的组织学第十二页，共五十二页。滤泡旁细胞常成群分布，有些位于滤泡上皮基底部，有些则位于滤泡之间的间隙组织(zzh)内镀银染色时滤泡

5、旁细胞染成褐黑色，核呈空泡状C细胞属于APUD细胞系统甲状腺的组织学第十三页，共五十二页。第十四页，共五十二页。第十五页，共五十二页。起源于内胚层，是胚胎发育中最早出现(chxin)的内分泌腺如胚胎发育不正常，可引起异位甲状腺(ectopic thyroid)：如舌甲状腺(lingual thyroid)和胸骨后甲状腺(retrosternal thyroid)在正常甲状腺部位有甲状腺，同时有异位甲状腺，称为副甲状腺(accessory thyroid)；如正常甲状腺部位无甲状腺，则异位的甲状腺称为迷走甲状腺甲状腺的胚胎学第十六页，共五十二页。甲状腺原基形成后的早期发育(fy)，与Titf1/

6、Nkx2-1、Pax8、Foxe1和Hhex四个基因有关Tshr基可能参与甲状腺的晚期发育甲状腺的胚胎学第十七页，共五十二页。甲状腺的解剖、组织学和胚胎学甲状腺激素的化学甲状腺激素的生物合成、转运(zhun yn)和代谢甲状腺激素的生理学甲状腺功能调节和评估内 容第十八页，共五十二页。第十九页，共五十二页。第二十页，共五十二页。第二十一页，共五十二页。第二十二页，共五十二页。第二十三页，共五十二页。第二十四页，共五十二页。化合物分子量血清参考范围ng/dLpmol/LT47775000-1200064000-154000T365180-1901200-2900rT365114-30220-48

7、03,5-T2525020-0.753.8-143,3-T25251.0-8.019-1503,5-T25251.5-9.030-1703-T1399 0.5-7.5 13-190第二十五页，共五十二页。化合物分子量血清参考范围ng/dLpmol/L3-T13990.6-4.015-100TETRAC, T4A7488-60105-800TRIAC, T3A6221.6-3.026-48DIT4331.0-2323-530MIT30790-3902900-12700Tg660000 100-25001.5-38第二十六页，共五十二页。甲状腺的解剖、组织学和胚胎学甲状腺激素的化学甲状腺激素的生物

8、合成(hchng)、转运和代谢甲状腺激素的生理学甲状腺功能调节和评估内 容第二十七页，共五十二页。甲状腺球蛋白(thyroglobulin, Tg)钠碘同向转运体(Na+/I symporter, NIS)甲状腺过氧化物(u yn hu w)酶(thyroperoxidase, TPO)NADPH氧化酶(NADPH oxidase)Pendred蛋白(pendrin)顶端碘转运蛋白(apical iodide transporter, AIT)碘化酪氨酸脱卤酶(iodotyrosine dehalogenase, DEHAL)甲状腺激素生物(shngw)合成中一些重要的蛋白质第二十八页，共五十

9、二页。甲状腺激素的生物合成(hchng)在 Tg 上进行甲状腺激素的生物合成和释放是一个连续的多步过程，包括 Tg 的合成和加工、Tg 在胞内的转运(trafficking)、Tg 的分泌、DIT和MIT的形成、T3和T4的形成、Tg 的摄取、Tg 的降解及甲状腺激素的释放等步骤甲状腺激素(j s)生物合成中一些重要的蛋白质第二十九页，共五十二页。第三十页，共五十二页。第三十一页，共五十二页。跨膜转运转运出甲状腺滤泡上皮细胞进入(jnr)靶细胞血液中转运甲状腺激素(j s)转运第三十二页，共五十二页。主要载体(zit)(major carrier)甲状腺素结合球蛋白(TBG)甲状腺运载蛋白(t

10、ransthyretin, TTR)白蛋白次要载体(minor carrier)脂蛋白免疫球蛋白血液(xuy)转运第三十三页，共五十二页。钠离子/牛磺胆酸盐共转运多肽(Na+/taurocholate cotransporting polypeptide, NTCP)有机(yuj)阴离子转运多肽(organic aniontransporting polypeptide, OATP)杂二聚体氨基酸转运蛋白(heterodimeric amino acid transporter, HAT)单羧酸转运蛋白(monocarboxylate transporter, MCT)进入(jnr)靶细胞的跨

11、膜转运第三十四页，共五十二页。脱碘(deiodination)：激活(j hu)和失活非脱碘结合(conjugation)丙氨酸侧链的化学修饰醚键的断裂甲状腺激素(j s)的代谢第三十五页，共五十二页。脱碘可发生在甲状腺内，也可发生在甲状腺外属于单脱碘(monodeiodination)：每次只脱去一个(y )碘原子分为内环脱碘(inner-ring deiodination)和外环脱碘(outer-ring deiodination)脱碘第三十六页，共五十二页。内环脱碘：亦称酪氨酰环5-(3-)脱碘(tyrosyl ring 5-(3-)deiodination)，简称(jinchng)5-

12、脱碘(5-deiodination)，使甲状腺激素失活外环脱碘：亦称酚环5-(3-)脱碘(phenolic ring 5-(3-)deiodination)，简称5-脱碘(5-deiodination)，T4活化为T3脱碘第三十七页，共五十二页。脱碘由碘甲腺原氨酸硒脱碘酶(iodothyronine selenodeiodinase)催化(cu hu)，该酶简称脱碘酶(deiodinase)脱 碘第三十八页，共五十二页。I型脱碘酶（type I deiodinase, D1）：既是内环脱碘酶，又是外环脱碘酶II型脱碘酶（type II deiodinase, D2）：外环脱碘酶III型脱碘酶（

13、type III deiodinase, D3）：内环脱碘酶脱 碘 酶第三十九页，共五十二页。人类三种(sn zhn)脱碘酶的特点 D1 D2 D3脱碘位置 外环 外环 内环单体分子量(Da) 29000 30500 31500染色体定位 1p32-p33 14q24.3 14q32半衰期 超过12小时 约20分钟 数小时是否形成聚合体 二聚体 可能形成多聚体 不明活性中心 硒半胱氨酸 硒半胱氨酸 硒半胱氨酸组织分布 肝,肾, CNS,垂体,BAT,胎盘 胎盘,CNS, 甲状腺,垂体 甲状腺,骨骼肌,心脏 胎肝,血管瘤亚细胞定位 细胞膜 内质网 细胞膜反应动力学 乒乓机制 序贯机制 序贯机制体

14、外辅因子 8mM DTT 28mM DTT Ca2+,70mM DTT优势底物 5：rT3 T3ST4 T4 rT3 T3 T4 5：T4 S T3S第四十页，共五十二页。甲状腺的解剖、组织学和胚胎学甲状腺激素(j s)的化学甲状腺激素的生物合成、转运和代谢甲状腺激素的生理学甲状腺功能调节内 容第四十一页，共五十二页。甲状腺激素对物质(wzh)代谢的影响甲状腺激素对能量代谢的影响甲状腺激素对生长发育的影响甲状腺激素对心血管系统的影响甲状腺激素(j s)的生理功能第四十二页，共五十二页。基因组作用(zuyng)非基因组作用经核受体的非基因组作用甲状腺激素对线粒体的作用经膜作用：V3整合素(int

15、egrin)甲状腺激素(j s)的作用机制第四十三页，共五十二页。甲状腺的解剖、组织学和胚胎学甲状腺激素的化学甲状腺激素的生物合成(hchng)、转运和代谢甲状腺激素的生理学甲状腺功能调节内 容第四十四页，共五十二页。下丘脑-垂体(chut)-甲状腺轴碘对甲状腺功能的调节无机离子对甲状腺功能的影响药物对甲状腺功能的影响甲状腺激素(j s)的生理功能第四十五页，共五十二页。1923年，Plummer就发现高剂量的碘可降低(jingd)甲状腺功能碘对甲状腺功能(gngnng)的调节第四十六页，共五十二页。1948年，Wolff和Chaikoff证明，给大鼠腹腔内注射碘化钾，当血浆无机碘水平升高到2

16、5-30g/dl时，甲状腺内碘的有机化可被完全阻断，说明大剂量碘在体内(t ni)可抑制甲状腺激素的合成。以后的文献就将大剂量碘对甲状腺内碘有机化的阻断作用称为Wolff-Chaikoff效应(Wolff-Chaikoff effect)碘对甲状腺功能(gngnng)的调节第四十七页，共五十二页。于人类(rnli)，正常人血碘达到10g/dl时可发生Wolff-Chaikoff效应，而Graves甲亢病人发生Wolff-Chaikoff效应的血碘阈值较低（约5g/dl）Wolff-Chaikoff效应的机制：与某些碘脂(iodolipid)有关碘对甲状腺功能(gngnng)的调节第四十八页，共五十二页。Wolff-Chaikoff效应具有时间依赖性：仅持续26-50小时，随后出现脱逸(escape)或适应(adaption)脱逸的机制：大剂量碘可通过抑制NIS表达而使甲状腺摄碘能力降低大剂量碘还抑制甲状腺激素的释放(shfng)：可能与碘抑制甲状腺滤泡上皮细胞吞饮胶质以及碘化Tg在溶酶体内降解有关碘对甲状腺功能(gngnng)的调节第四十九页，共五十二页。AGEs可损伤胰岛细胞，引起胰岛素分泌障碍(zhng i)，拓展了葡萄糖毒性概念AGEs对胰岛细胞的毒性效应可能与RAGE-ROS-NLR