医学免疫学课件：免疫检查点抑制剂

1、免疫检查点抑制剂a brief story目录引子：讲故事的人第一部分 背景第一章 因他而起：James P. Allison第二章 免疫检查点第三章 肿瘤的策略第四章 我们的对策第二部分 免疫检查点抑制剂第一章 Ipilimumab第二章 Nivolumab第三章 Pembrolizumab第三部分 展望第一章 组合疗法第二章 Biomarkers第三章 值得思考的问题尾声：猎鲨引子讲故事的人：路易斯卡罗尔你知道，蛇鲨是一种可怕的怪物。猎鲨记第一部分：背景第一章：因他而起 James P. AllisonScience 杂志2013年十大突破2014年生命科学突破奖2015年拉斯克奖For

2、the discovery and development of a monoclonal antibody therapy that unleashes the immune system to combat cancer.2015.12.14. http:/awards/2015_c_description.htm第二章 免疫检查点免疫检查点：免疫系统中的一些“抑制性信号”，限制免疫应答的持续时间和范围。Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-64CTLA-4 与 PD-1/PD-L1Pardoll DM. Nat Rev Can

3、cer. 2012 Mar 22;12(4):252-64第三章 肿瘤的策略Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-64第四章 我们的对策Releasing the Brakes!James P. AllisonSharma P and Allison JP. Science. 2015 Apr 3;348(6230):56-6第二部分：免疫检查点抑制剂第一章 Ipilimumab 基本资料通用名：Ipilimumab商品名：Yervoy首个免疫检查点抑制剂2000年开始临床试验2011年FDA批准上市作用靶点：CTLA-4公司：百时

4、美施贵宝适应症：无法手术切除或转移性黑色素瘤Hodi FS et al. N Engl J Med 2010;363:711-723.2010NEJM Phase 3方法（Treated）3：Ipi(3mg/kg)+gp1001：Ipi(3mg/kg)+placebo1：gp100+placebo药效OS：10.0m:10.1m:6.4m1年生存率：43.6%:45.6%:25.3%副作用（3、4级）总计：45.5%:45.8%:48%irAE：10.3%:14.5%:3.0%Hodi FS et al. N Engl J Med 2010;363:711-723.2011NEJM PHASE

5、 3 Robert C et al. N Engl J Med 2011;364:2517-2526.方法(Untreated)1：Ipi(10mg/kg)+dacarbazine1：dacarbazine+placebo药效OS：11.2m:9.1m副作用（3、4级）总计：56.3%:27.5%irAE：41.7%:6.0%Robert C et al. N Engl J Med 2011;364:2517-2526.长期努力的硕果Ott PA et al. Clin Cancer Res.2013 Oct 1;19(19):5300-9长期努力的硕果Pardoll DM. Nat Rev

6、Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-64Swaika A et al. Mol Immunol.2015 Oct;67(2 Pt A):4-17约20%的病人生存至少3年，最长者到达10年对非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌有效2015年10月28日，FDA批准Ipilimumab作为黑色素瘤的辅助治疗手段（非晚期患者！）第二章 NIVOLUMAB基本资料通用名：Nivolumab商品名：Opdivo2014年12月22日FDA批准上市2015年10月9日FDA批准治疗转移性非小细胞肺癌作用靶点：PD-1公司：百时美施贵宝适应症：无法手术切除或转移性黑色素瘤 转移性非小细胞

7、肺癌2015lancet phase 3方法(Ipi治疗后发生进展)2：Niv(3mg/kg)1：ICC药效OR：31.7%:10.6%Median duration：8.4m(NR):3.5m副作用（3、4级）9%:31%在前期临床试验的基础上，FDA基于本试验，批准Nivolumab上市Weber JS et al.Lancet Oncol 2015;16:37584Nivolumab对其他肿瘤的表现时间癌症类型临床试验分期研究方法疗效3、4级副作用2015.01霍奇金淋巴瘤1无对比药物OR:87%17%完全缓解52%2015.02非小细胞鳞状肺癌2无对比药物OR:14.5%17%2015

8、.05非小细胞鳞状肺癌3与Docetaxel对比OS:9.2m:6.0m7%:55%2015.09非小细胞非鳞状肺癌3与Docetaxel对比OS:12.2m:9.4m10%:54%2015.09肾癌3与Everolimus对比OS:25.0m:19.6m19%:37%Ansell SM et al. N Engl J Med 2015;372:311-319.Rizvi NA et al. Lancet Oncol 2015;16: 25765Brahmer J et al. N Engl J Med 2015;373:123-135Borghaei H et al. N Engl J Me

9、d 2015;373:1627-1639.Motzer RJ et al. N Engl J Med 2015;373:1803-1813.第三章 PEMBROLIZUMAB基本资料通用名：Pembrolizumab商品名：Keytruda2014年9月10日FDA批准上市2015年10月2日FDA批准治疗转移性非小细胞肺癌作用靶点：PD-1公司：默克适应症：无法手术切除或转移性黑色素瘤 转移性非小细胞肺癌2015NEJM PHASE 3方法(晚期黑色素瘤，34.2%接受过治疗)1：Pem(10mg/kg, 两周一次)1：Pem(10mg/kg, 三周一次)1：Ipi(3mg/kg, 三周一次

10、)药效PFS：47.3%:46.4%:26.5%1年生存率：74.1%:68.4%:58.2%副作用（3、4级）13.3%:10.1%:19.9%Robert C et al. N Engl J Med 2015;372:2521-2532.第三部分：展望第一章 组合疗法2期临床试验2015年9月30日，FDA批准该混合疗法，用于治疗无法手术切除或转移性黑色素瘤长期疗效值得关注副作用相对大：54%:24%Postow MA et al. N Engl J Med 2015;372:2006-17Sharma P and Allison JP. Science. 2015 Apr 3;348(6230):56-6第二章 BIOMARKERsSunshine J and Taube JM. Curr Opin Pharmacol.2015 Aug;23:32-8Snyder A et al. N Engl J Med 2014;371:2189-2199.四肽标签？第三章 值得思考的问题评价标准RECIST v.s. irRC副作用皮疹腹泻肝脏毒性内分泌病剂量、疗程费用80kg，Ipi12周疗程，US$115,200皮质醇！Post