医学免疫学课件：合成生物学与肿瘤免疫治疗

1、合成生物学与肿瘤免疫治疗内容合成生物学，你是谁？当合成生物学遇见肿瘤免疫治疗困难与展望合成生物学，你是谁？第一部分定义： 用人工设计的模拟生命体系，对生物体进行重新组装，以实现生物体特定功能的学科。合成生物学Haifeng Ye. et al. Current Opinion in Chemical Biology 2013 合成生物学设计全新的生命体系生物体重组装，重编程设计 控制 重组调控细胞/生物体已实现特定功能三要素：编程！合成生物学发展未来何去何从？“合成生物学”概念提出DNA结构中心法则提出乳糖操纵子模型建立分子生物学技术的发展多种合成体系的建立19111950s1970-1990

2、19612000s2010-基因编辑技术的改革实际应用设计/改造对象： DNA、RNA、蛋白质合成生物学改造原则：中心法则遗传密码子RNA剪接 蛋白质相互作用合成生物学技术基础（工具）分子生物学 基因测序技术基因编辑技术 PCR技术工具酶的发现基因重组技术合成生物学生命体系的构造元件回路系统合成生物学Amor A. Menezes. et al. J. R. Soc. Interface.2015 元件启动子核糖体结合序列报告基因合成生物学回路元件的组合输入信号-感受器-整合分析-传出信号合成生物学类比传统控制回路生物控制回路Amor A. Menezes. et al. J. R. Soc.

3、 Interface.2015 经典回路“开-关”转换器（ON-OFF switch)布尔逻辑门(Boolean logic gates)振荡器(Oscillator)拨动开关（Toggle switch)合成生物学“开-关”转换器（ON-OFF switch)“转录”开关“转录后”开关“翻译”开关“译后”开关Zoltan Kis. et al. J. R. Soc. Interface .2015布尔逻辑门(Boolean logic gates)AND GATEZoltan Kis. et al. J. R. Soc. Interface .2015布尔逻辑门(Boolean logic

4、gates)OR GATEZoltan Kis. et al. J. R. Soc. Interface .2015布尔逻辑门(Boolean logic gates)NOT GATEZoltan Kis. et al. J. R. Soc. Interface .2015布尔逻辑门(Boolean logic gates)NOR GATEZoltan Kis. et al. J. R. Soc. Interface .2015拨动转换器（Toggle switch)Zoltan Kis. et al. J. R. Soc. Interface .2015 D. Ewen Cameron. e

5、t al. Nature Reviews Microbiology. 2014 图1图2振荡器(Oscillator)Zoltan Kis. et al. J. R. Soc. Interface .2015元件回路系统功能合成生物学Haifeng Ye. et al. FEBS Letters.2014 当合成生物学遇见肿瘤免疫治疗第二部分 Deboki Chakravarti. et al. Trends Biotechnol. 2016 合成生物学与肿瘤免疫治疗肿瘤发生发展原因之一： 免疫耐受&免疫逃逸造血干细胞移植移植物攻击自身组织T细胞过继治疗： 将特定T细胞从体内分离，在体外扩增培

6、养或改造，而后再输送回体内，以达到治疗目的。合成生物学与肿瘤免疫治疗 Chia-Yung Wu. et al. Curr Opin Immunol. 2015 T肿瘤浸润细胞过继治疗缺点： 很少 难以分离 有些病人缺失 Deboki Chakravarti. et al. Trends Biotechnol. 2016 CD8+ CD4+ T细胞过继治疗 利用合成生物学改造T细胞合成生物学与肿瘤免疫治疗 Deboki Chakravarti. et al. Trends Biotechnol. 2016 受体改造T细胞受体（TCR） 嵌合抗原受体（CAR）合成生物学与肿瘤免疫治疗 Deboki

7、 Chakravarti. et al. Trends Biotechnol. 2016 细胞因子释放综合症 非肿瘤靶点攻击不同治疗方案，需要T细胞不同程度激活若仅改造抗体以识别抗原，存在多种问题亟需：建造不同调控性受体与回路 固体肿瘤微环境中T细胞过少合成生物学与肿瘤免疫治疗T细胞不同程度激活 CAR-T的更新换代合成生物学与肿瘤免疫治疗 Deboki Chakravarti. et al. Trends Biotechnol. 2016 非肿瘤靶点攻击（On-target, Off-tumor） 组合受体合成生物学与肿瘤免疫治疗Cancer cellT cell Deboki Chakra

8、varti. et al. Trends Biotechnol. 2016 Florian Lienert. et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014 细胞因子释放综合症（CRS) 分离受体合成生物学与肿瘤免疫治疗Cancer cellCancer cellT cellT cell Deboki Chakravarti. et al. Trends Biotechnol. 2016 固体肿瘤微环境中T细胞过少 趋化因子受体合成生物学与肿瘤免疫治疗 Deboki Chakravarti. et al. Trends Biotechnol. 2016 调控性开关监测肿瘤

9、治疗“自杀”开关合成生物学与肿瘤免疫治疗 Deboki Chakravarti. et al. Trends Biotechnol. 2016 合成生物学与肿瘤免疫治疗调控性开关监测肿瘤治疗“暂停”开关 Deboki Chakravarti. et al. Trends Biotechnol. 2016 合成生物学与肿瘤免疫治疗调控性开关监测肿瘤治疗限幅器 Deboki Chakravarti. et al. Trends Biotechnol. 2016 合成生物学与肿瘤免疫治疗调控性开关监测肿瘤治疗“生长”开关 Deboki Chakravarti. et al. Trends Biote

10、chnol. 2016 T细胞库的建立敲除TCR敲除MHC-I 插入抗原特异性受体合成生物学与肿瘤免疫治疗 Deboki Chakravarti. et al. Trends Biotechnol. 2016 合成生物学与肿瘤免疫治疗 Marcela V. Maus. et al. Annu Rev Immunol.2014 困难与展望第三部分困难：基因或环境改变时，功能执行失败 设计回路在生物体内无法执行功能“元件”共享不足展望：分子生物学技术的新发展“元件”数据库的建立 合成生物学在其他免疫细胞的应用参考文献：1Cameron D E, Bashor C J, Collins J J. A

11、 brief history of synthetic biology. Nat Rev Microbiol, 2014, 12(5): 381.2Ruder W C, Lu T, Collins J J. Synthetic biology moving into the clinic. Science, 2011, 333(6047): 1248.3 Zoltan Kis, Hugo SantAna Pereira, Takayuki. et al. Mammalian synthetic biology: emerging medical applications. Homma2015

12、May 6;12(106).4 Deboki Chakravarti, Wilson W. Wong. Synthetic biology in cellular immunotherapy. Trends Biotechnol. 2015 August ; 33(8): 449461. 5Chia-Yung Wu, Levi J. Rupp, Kole T. Roybal. et al. Synthetic Biology Approaches to Engineer T cells. Curr Opin Immunol. 2015 August ; 35: 123130. 6Florian

13、 Lienert, Jason J Lohmueller, Abhishek Garg. Synthetic biology in mammalian cells: Next generation research tools and therapeutics. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014 February ; 15(2): 95107.7Amor A. Menezes, Michael G. Montague, John Cumbers. et al. Grand challenges in space synthetic biology. J. R. Soc. Interface 12: 20150803.8Haifeng Ye, Martin Fussenegger. Synthetic therapeutic gene circuits in mammalian cells. FEBS Letters 588 (2014) 25372544.9Marcela V. Maus, Joseph A. Fraietta, Bruce L. Levine . et al. Adoptive Immunotherapy for Cancer or