受权签字人讲稿(决定权)

1、 药品质量受权人决定权 实施药品质量受权人制度的依据（1） 为了进一步加强药品生产监督管理，规范药品生产秩序，确保药品生产质量，维护人民群众用药安全； 2009年4月国家局下发了关于推动药品生产企业实施药品质量受权人制度的通知（国食药监安2009121号）（以下简称通知），正式宣布在药品生产企业实行药品质量受权人制度。 在通知中，国家局仅对药品质量受权人制度作了规定，并没有对药品质量受权人的概念下定义。根据对国家局通知的理解，受权人是指接受权利授予的人。 实施药品质量受权人制度的依据（2）2009年11月19日，国家局下发了关于加强基本药物生产及质量监管工作的意见（国食药监安2009771号）

2、，第五条规定：为加强基本药物生产及质量监管，基本药物生产企业应在2010年内全面实施药品质量受权人制度，健全企业质量保证体系，强化风险控制体系建设，确保基本药物质量和安全 药品质量受权人制度的概念 药品质量受权人制度是药品生产企业授权其药品质量管理人员对药品质量管理活动进行监督和管理，对药品生产的规则符合性和质量安全保证性进行内部审核，并由其承担药品放行责任的一项制度。我国药品质量受权人的概念 药品质量受权人是接受药品生产企业授予的药品生产质量管理权利的高级专业管理人员，通常是企业质量管理体系的最高负责人。 实施步骤 国家局对药品生产企业实行药品质量受权人制度工作采取“分阶段逐步推行”的原则，

3、2009年将首先在血液制品类、疫苗类、注射剂类以及重点监管特殊药品类药品生产企业试行药品质量受权人制度。基本药物生产企业应在2010年内全面实施药品质量受权人制度 受权人任职条件(1) 一、 2009年4月国家局的2009121号通知规定： 1. 药品质量受权人应具有药学或相关专业大学本科以上（含本科）学历或具有中级以上（含中级）相关专业技术职称； 2.并具有五年以上（含五年）药品生产和质量管理实践经验，熟悉和了解企业自有产品生产工艺和质量标准。 受权人任职条件(2) 二、受权人必须具有以下条件： 1.与工作职责相应适应的学历、职称、专业知识以及质量管理实践经验； 2.也必须正确掌握国家相关法

4、律、法规，正确理解和掌握实施药品GMP的有关规定并严格贯彻执行； 3.必须具备良好职业守操，具有遵纪守法、坚持原则、实事求是的工作作风和工作态度； 受权人任职条件(3) 4.具备良好的组织、沟通和协调能力； 5.必须具有胜任本工作的健康身体； 6.无违纪、违法等不良记录；应为企业全职员工； 7.从事生物制品、疫苗、血液制品和放射性药品等生产的，需具备相应的专业知识和相应从业经验； 8.在药品质量管理必须具有权威的专业能力、具有实际解决问题的能力和沟通协调管理能力。 受权人职责 (1) 通知中规定受权人的职责：遵守和实施有关产品质量的法规或技术要求，负责最终产品的批放行，参与或负责药品研发和技术

5、改造，实施（必要时并建立）质量体系，监控企业内部的质量审计或自检，监管质量控制部门，同时还应参与外部质量审计（供应商审计）、参与验证以及药品不良反应报告、产品召回等工作。受权人职责(2)细化如下： 1.实施（必要时并建立）质量体系， 2.监控企业内部的质量审计或自检， 3. 监管质量控制部门， 4.参与或负责药品研发 5.参与或负责技术改造， 6.参与外部质量审计（供应商审计）、 7.参与验证 8.遵守和实施有关产品质量的法规或技术要求， 9.负责最终产品的批放行， 10.参与药品不良反应报告、 11.参与产品召回等工作受权人职责决定权 1.物料及成品放行的批准； 2.质量管理文件的批准； 3

6、.物料及成品内控质量标准的批准； 4.不合格品处理的批准 ； 5.产品召回的批准; 6.工艺验证和关键工艺参数的批准（包括参与药品研发） ； 7.主批生产记录（空白批生产记录）的批准； 8.负责变更的批准（包括参与技术改造） 。 第一节 每批物料及成品放行的批准 法规要求 GMP有关“物料和产品放行”的基本要求包括： 物料的质量评价，包括生产商（或供应商）的检验报告、物料包装完整性、密封性的检查情况和检验结果 质量评价的结论，如批放行，拒绝放行或其它决定； 物料的放行应由指定人员签名批准放行。 工作流程物料放行的批准成品放行的审核批生产记录的审核批检定记录的审核成品放行与否的判断 物料放行的批

7、准(1)在决定一个批次的物料是否放行之前，至少需要对以下7个方面的情况进行审查并做出评估：1、物料是否由有资质的供应商提供，关键物料的供应商是否经过企业内部审计合格；2、物料进库验收情况说明，包括品名、规格、批号、数量、有效期等内容与原厂检验报告单一致，包装完好且符合合同规定的内容；3、原厂检验报告单、送货单等随货凭证齐全，原厂检验报告单、检验项目、检验结果符合本企业的内控采购标准；4、待验物料的贮存条件符合该物料贮存条件的要求；5、申请实验室入库检查程序正确，包括取样操作过程及取样环境符合取样相关SOP要求，取得的样品要求做到科学、合理且具有代表性（全批取样/部分取样）；取样数量能满足全检及

8、留样的要求；6、检验项目齐全，检验结果符合企业内部物料质量标准的规定；7、取样样品在进行检验前，其贮存条件符合该物料贮存条件的要求。 物料放行的批准(2)转授权：根据企业的规模及生产的品种的不同，物料的放行工作的具体落实情况可以有不同的处理方式。转授权是指授权人向法定代表人提出书面申请，将部分职权转授给专业能力相当的人员，经批准后，方可正式转授权。接受转授权的人员（转受权人）应具备与其承担的工作相适应的专业背景和技能，并经必要的培训。但受权人对其转受权人的相应药品质量管理行动承担责任（授权不授责）。 QA：1、2、3、7 QC： 4、5、6成品放行的批准：批生产记录的审核(1)无论是物料（原料

9、、辅料、包装材料），还是成品，相关的批生产记录、包装记录、检定记录须经过逐级的审核和评估，以确保记录的完整性和准确性。 可以采用检查表的形式对每批批记录进行审核，列相关步骤所应包含的全部内容。 所有关键工艺参数（如时间、温度等）、数量及附加的物料等信息应单独加以确认，并经第二人核对签字。所有的计算都应由第二人签字确认或用以统计的计算机系统是经过验证的。成品放行的批准：批生产记录的审核(2)在呈交到受权人前，生产部门对生成的批记录应进行的审核工作包括：生产是严格按照生产指令及生产工艺规程来实施的，每个生产步骤都已完成并记录在案的；所有在线控制、检查的记录；生产过程中的环境控制记录，例如可以包括：

10、 生产环境的洁净级别、压差、温度、相对湿度及其它环境监测结果；所有相关设备及组份的准备工作，例如可以包括：清洁记录、灭菌记录、滤器的完整性记录及校验情况 ；所有物料是在有效期内投入使用的 ；产品的灭菌曲线及冻干曲线记录 ；计算过程及结果正确，包括是否遵守进位规则 ；取样标签的内容和取样情况记录 ;生产过程中的异常情况调查及其处理和变更控制管理 ；在线清场记录；非冷藏时间记录；包装线的清洁与清场；终产品的数量，包括产率、数量平衡及可接受标准 ；如有尾料的使用，应对其使用情况进行审核，确保控制在验证确认的范围内。 成品放行的批准：批生产记录的审核(3)成品放行的批准：批检定记录的审核 建议由实验室

11、负责人负责审核，审核内容至少包括：取样操作符合规定，取样记录完整准确，样品按规定储存条件存放，请验单完备；检验是严格依照经过验证的分析方法的规定进行的；中间产品、成品所有的检验均完成，检验记录内容完整，检验结果已复核，检验报告单打印内容及签章完整，内容和结论准确，记录内容和报告单内容相一致；记录中计算过程经复核无误，复核人签字齐全。记录中的原始图谱齐备，有检验人签名及日期，原始数据图谱与记录数据相一致；检验过程中是否存在试液、仪器、对照品、执行SOP等方面的偏差；产品已按留样观察的标准操作规程中规定的数量和保存位置进行了留样。 成品放行的批准：受权人的审核(1)受权人对呈交上来的批记录进行的审

12、核工作应至少包括 :对照检查表，审核批记录的完整性，即生产和质量控制文件是否齐全 ；需要填写的内容没有遗漏 ；批生产是否按生产指令进行，并且是符合GMP要求的 ；生产部门已签名确认对批记录进行过审核 ；生产用物料，如原辅料、内包装材料及工艺用水投入使用之前经质量检测和经质量部门批准的，并且在规定的有效期之内使用 ；批灭菌记录及冻干曲线记录是符合要求的 ； -计算经过第二人确认，经验证的计算机系统除外 环境及人员监测符合规定的标准 ；所有变更或验证工作都是符合要求的 ；对终产品的有效期已做出规定；所有工艺参数都没有超出参数要求的限度范围 ；终产品经检验合格 ；偏差情况的调查报告已经生成并得到正确

13、评估，对是否引起批报废的决定已经做出。成品放行的批准：受权人的审核(2)批放行与否的判断(1) 如果发现数据填写不全，应做出相应的解释，如果没有的话，应视为偏差情况，特别是关键工艺参数的填写，在进行更改或重新填写之后，还须由质量部门进行审核。 受权人应在批记录审核后，对产品的处理做出判断，做出审核结论，并签署放行或报废文件。 该批放行文件应包含在批记录中，包括签署日期和姓名及对产品的判断，即批放行；待验；拒绝放行。 批放行与否的判断(2) 判断做出后，产品质量状态标志随着发生变化，可以通过标识改变、也可以使用验证了的计算机系统管理状态改变、或移库的形式。所有报废的产品应立即隔离，单独放置。 对

14、于趋向于做出重新加工、返工或收回处理决定的物料和/或产品，应标以待验状态标识，由受权人重新审核新的操作、新的批记录后再做决定。第二节质量管理文件的批准质量管理文件的批准(1)质量管理文件没有一个固定的模式， 各家企业可以根据自身的特点和文化制定文件的框架，但相关内容应该都涵盖在内。 企业内部应根据文件的重要程度制定受权人转授权的相应规程，明确什么类型的文件批准是可以转授权的，当然这是以转权不转责为前提的。质量管理文件在受权人和或转受权人最后批准后，应在规定时间内完成培训，最终生效。文件的变更，应与质量管理体系中的变更控制管理相一致。 质量管理文件的批准(2)受权人对质量管理文件批准之前，起草、

15、审核的人员需要对质量管理文件考察的基本内容有：对文件的标题、类型、目的、原则进行了清楚的陈述，可以区别于其他文件；文件内容完整，文字易懂、简练，不模棱两可；指令性内容写出方式是命令式；条理清楚，符合企业的实际情况，可操作性强；文件有能够识别其文本和类别独一无二的编号；需要记录或填写数据的文件，留有足够的填写空间，便于填写；各项内容之间留有适当的间隙；每项标题内容准确；文件制定、审查和批准的责任明确，最终要有签名；内容实事求是，可以借鉴别人的先进经验，但不能生搬硬套 标 准记 录（凭证）生产管理和质量管理文件系统管理标准（规章制度）技术标准工作标准产品工艺规程产品检验操作规程物料质量标准验证规程

16、生产过程验证方案设备验证方案产品验证方案厂房（环境）验证方案介质验证方案生产管理质量管理卫生管理验证管理：厂房、设备、工艺等物料管理（原辅料、半成品，中间体、成品等）设备器具管理人员作业管理生产工序管理（包括无菌工序等）取样管理留样管理质量检验结果评价人的卫生：体检、操作人员等物的卫生：厂房、环境、工艺等其他人员培训文件管理辅助部门管理紧急情况处理岗位责任制岗位操作法（包括岗位SOP）其他：如人员更衣、环境监测、设备检验等验证记录销售记录监测维修记录校验生产检验记录检验记录质量管理记录物料管理记录批生产记录批包装记录物料的检验记录中间产品的检验记录成品的检验记录批质量管理记录其他：质量申诉、退

17、货记录、GMP自检技术标准的批准质量标准及检验方法的批准原、辅料和包装材料的质量标准的批准中间产品和待包装产品的质量标准的批准成品的质量标准的批准工艺规程批准 验证规程的批准管理标准的批准 原辅料、包装材料或成品的标识、待验和贮存的管理标准 物料或成品标识管理：生产中所有物料以及中间产品或成品都应当有适当的标识。 原辅料、包装材料的仓储管理文件：要明确验收人员对原辅料、包装材料的预验收；入库前的验收、清洁、清点以及入库程序。中间产品贮存的管理成品的仓储管理文件 不合格品管理文件 取样操作规程 人员卫生管理文件 人员培训管理文件 环境监测管理文件 偏差管理文件变更管理文件记录文件的批准原辅料、内

18、包装材料和印刷包装材料接收记录 主要或关键设备使用记录 批生产记录 不同生产阶段的物料、中间产品以及成品的检验方法和检验记录 第三节物料和成品内控标准的批准物料和成品内控标准的批准(1) 物料内控质量标准制定应以法定标准为依据，同时考虑成品的质量要求以及影响成品质量的不稳定因素。内容包括：对物料的描述，包括：企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码；药典各论的名称（如有）；经批准的供应商（最好是原始生产商）；印刷材料的样张。取样、检验演绎法中相关操作规程编号；定性和定量的限度要求；贮存条件和注意事项；有效期或贮存期。 物料和成品内控标准的批准(2)中间产品和待包装产品的质量标准外购或外销的中

19、间产品和待包装产品应有质量标准；如果中间产品的检验结果用于成品的质量评价，则也应制订与成品质量标准相对应的中间产品的质量标准。 物料和成品内控标准的批准(3)成品内控质量标准 应经过多个部门评估，质量管理部门制定，由受权人进行批准。 成品内控质量标准制定考虑的因素 新产品、成熟产品、其它因素 成品的质量标准应包括 产品的指定名称以及产品代码（必要时）对应的产品处方及编号对产品形式和包装的详细说明取样、检验演绎法中相关操作规程编号定性和定量的限度要求贮存条件和注意事项有效期第四节不合格品处理的批准不合格品处理的批准(1) 不合格原辅料的处理不合格原辅料，来货检验不合格的，应立即移入隔离管理的上锁

20、区域，等待按照相关程序进入一下步的处理。需退货的，由仓管员办理退货手续，做好退货记录。如不能退货的，要及时办理销毁手续，经受权人或转授权人批准同意进行销毁的，在规定的时间内，由质量管理人员现场监督销毁，并做好销毁记录。 不合格品处理的批准(2) 不合格包装材料的处理包装材料来货时由供应部门仓库质检员进行初验。 供应部门根据检验报告书中质量管理部的审批意见，对不合格的包装材料进行处理。 个别检验项目不合格但属轻微缺陷、使用后不会影响产品质量的包装材料（如外包装材料的颜色、规格稍有偏差，外包装材质稍异等），供应部门根据受权人或转授权人的处理意见执行 车间在包装生产过程中发现有不符合质量要求并且影响

21、生产及产品质量的包装材料，需要进行退换货时，提出书面意见，受权人或转授权人进行审批。 对于不能使用的包装材料以及发现有问题的纸类包装材料统一实施销毁。销毁时要有质量管理人员现场监督销毁，并做好销毁记录。 不合格品处理的批准(3) 不合格中间产品的处理 可进行返工处理的不合格中间产品 不合格中间产品如属水分、装量差异、外观等项目通过再处理后可以合格的，由受权人或转授权人批准后，按经同意的返工处理办法进行返工，返工后的中间产品要重新检验，经检验合格，该批中间产品才能流入下工序。 受权人或转授权人不同意进行返工处理的，要及时办理报废销毁手续。经批准同意进行销毁的，在规定时间内，有质量管理人员现场监督

22、销毁，并做好销毁记录。不合格品处理的批准(4) 不合格成品的处理 不合格成品经质量管理部进行风险评估后，判定不合格的项目可以通过再处理达到合格水平，不影响产品内在质量，如包装材料用错版号、打印模糊等，可以经受权人批准进行返工，返工后的产品沿用原批号、生产日期及有效期，并重新取样，检验合格后凭受权人签名的“成品放行条”才能出厂销售。质量管理部判定不能使用的成品，经受权人批准后实施销毁，销毁时要有质量管理人员现场监督，并做好销毁记录。超有效期的成品，要及时办理报废销毁手续。经受权人批准后进行销毁，销毁要有质量管理人员现场监督，并做好销毁记录。不得将未经受权人批准处理的不合格成品放行或销售。第五节

23、产品召回的批准 产品召回的批准(1)药品召回（Recall）是指由药品生产厂家或经销商从市场上收回一批或几批仍在政府管理当局销售许可有效期内的产品。还有另一种情形，即产品撤回(Withdrawal)，是指由生产厂家或经销商从市场上收回由药政管理当局暂停或永久取消的产品，即通常所说的被动召回。一般来说，统一用召回(Recall)这个术语。无论哪种情况，召回都是应在药监部门的监督下进行的。 潜在可能发生的产品召回，就整个公司而言，是非常严重的事件，需要采取紧急措施及所有相关人员的界入。一旦情况发生，所有其它业务，哪怕是事先安排要优先进行的任何工作都要停下来，所有相关人员应随叫随到 SFDA 200

24、7.12.10公布实施29号令两类:主动召回/责令召回;三级: 24小时/48小时/72小时;进口药品的境外制药厂商与境内药品生产企业一样是药品召回的责任主体,履行相同的义务.工作流程实例了解潜在召回的形势决定召回执行召回 结案工作流程实例: (一)了解潜在召回的形势收到存在潜在召回可能的信息 通告管理层 初步分析 沟通/结案（没有必要召回时适用） 工作流程实例: (二)决定召回信息汇总 风险评估 做出决定 工作流程实例: (三)执行召回（1）召回特别行动小组:组成及工作策略召回等级 召回的深度和广度 召回通告发放范围 召回有效性检查 召回产品的返回 召回的准备和通告 所有影响的产品；所发现的

25、问题或潜在的问题，发现的时间及目前的境况；这些问题或潜在问题可能导致的后果；产品发货的总数及产品效期；召回通告的复印件；召回联系人联络方式。工作流程实例: (三)执行召回（2）呈交给客户、分销商、批发商的召回通告应简明扼要，指出用户、分销商及批发商必须采取的行动。产品信息内容可以包括：产品名；批量；效价；规格；批号；产品代码及其它针对产品的信息；召回理由简述；特别需要注意的地方，例如：产品的处理，信贷问题及其他需要补充的地方。负责风险管理及保险的人员应考虑是否采取保险理赔。如果确实需要公之于众，则由召回特别行动小组起草新闻稿，经过风险评估并由董事会批准后，在媒体上发表。必要时，新闻稿应经药监管

26、理部门审核后才能公开发表落实召回行动 工作流程实例: (三)执行召回（3）启动召回 召回的书面通知及新闻稿等一旦经药监部门批复，马上组织开始召回行动，特别行动小组肩负着以下使命：协同支持所有相关人员执行召回任务；分发召回通知及产品的退回表格；负责处理退回产品的入库及处置；彻底调查引起产品召回的根本原因；及时更新及汇报召回行动的执行情况 工作流程实例: (三)执行召回（4）落实召回行动 引起产品召回的根本原因的调查报告及召回行动的执行报告应定期审核，跟进工作的主要方面应该包括：所有召回要通知到的单位和/或个人的数量、发送日期及发送方法；被通知的单位和/或个人的信息反馈情况，包括收到通知时还在手上

27、的产品数量；被通知的单位和/或个人没有反馈的数量；从被通知的单位和/或个人召回的产品数量；任何有效的检查信息，包括数量和结果等；实际点数的产品量和估计在市场上流通的产品量之间的数量平衡；完成召回的时间表。这份随时更新的跟进报告经定期审核，并撰写成总结表按需要上报到药监部门。行动小组的成员应随时相互沟通，直到召回工作的结束。 工作流程实例(四)结案决定终止召回 :经药监部门同意之后,才能做出决定 总结报告 导致产品召回的根本原因及内部调查结果；有计划的纠正措施和预防措施，应该包括执行措施的时间表和负责人员；在召回流程或质量管理体系中应该变更的建议；其它需要补充的有关与外部沟通召回信息；列出所召回

28、产品的数量和最终没能实现召回的数量。与召回相关的准备和计划 紧急情况发生时联系人员名单质量部人员和注册部人员及其它关键人员；名单上人员应提供额外的联系方式；名单上人员应接受相应培训；信息应当保密，但也应让所有相关人员知道 非上班时间电话联系表 模拟召回:每三年应进行一次 其它应该考虑的问题:内外合同审核，涵盖召回内容第六节 工艺验证和关键工艺参数的批准 目录工艺验证的重要性和受权人职责工艺生命周期各阶段的验证 工艺确认 - 前验证/同步验证持续工艺确认 - 再验证/回顾验证变更控制验证主计划验证报告验证方案工艺规程和主批生产记录工艺质量风险分析(QRA)文件中常见错误总结什么是工艺验证?验证：

29、证明任何操作规程（或方法），生产工艺或系统能达到预期结果的有关文件证明的一系列活动。工艺验证：一个工艺(体系,方法)持续按照要求运行的文件化的证据。建立文件化的证据,为一特定的工艺持续地生产出符合预定规格标准和质量属性的产品提供高度的保证。工艺验证的重要性和受权人职责药品监督管理部门有权力和责任来检查和评估生产厂家所实施的工艺验证。要求：企业应采用经过验证的生产工艺生产，并保持持续的验证状态。应建立工艺验证的文件和记录并能以文件和记录证明达到以下预定的目的：工艺验证应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途，符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。基于对下列三点

30、的理解 ，在整个工艺生命周期中有效的验证对确保产品质量至关重要。 工艺设计是药品的质量、安全性和有效性的基础。 仅仅对工艺过程和成品进行监控或检测，质量是不能得到充分的保证。 对每一步的生产工艺进行控制，以确保成品符合所有设计特性与质量属性，包括质量标准。工艺验证和关键工艺参数的批准是药品质量受权人的质量管理决定权之一。质量管理部门负责贯彻GMP的要求以确保生产工艺被验证且维护在验证状态。生产管理部门负责完成工艺验证并且维护生产工艺在验证状态。工艺生命周期各阶段的验证（1） 始于临床前的研发，结束于产品退出市场 （一）第一阶段为工艺设计。 在该阶段，基于从开发和放大试验活动中得到的知识确定工业

31、化生产工艺。该阶段首先要筛选合理的处方和工艺，然后进行工艺验证，最后通过稳定性试验获得必要的技术数据，以确认工艺处方的可靠性和重现性。工艺生命周期各阶段的验证（2） （二）第二阶段为工艺确认。在这一阶段，对已经设计并注册批准的工艺在投入某一生产线生产前进行工艺验证，证明其能够进行重复性的商业化生产。基于验证的结果确定关键工艺参数。前验证：适用于新工艺（包括从其他工厂转移的批准工艺）及需要验证的工艺更改。在商业批分销前完成。同步验证：适用于在特殊情况下经适当证明代替前验证。适用于已建立的未按当前标准验证的工艺。工艺生命周期各阶段的验证（3）（三）第三阶段为持续工艺确认。该阶段的目标是持续保证工艺

32、能保持在商业化生产中的受控状态(即验证的状态)。再验证：任何影响产品质量的变化，如原辅料生产企业的变更、设备型号变更以及工艺条件的变更都应进行再验证以及之后参数的重新确定。确保工艺的受控状态在日常生产中得到持续的保证。回顾验证：是根据已生产和放行的批中产生的关键参数和质量特性数据完成的。用于回顾验证的数据来源须包括批文件、工艺控制图表和药品放行数据。工艺生命周期各阶段的验证 工艺设计验证状态再验证前验证持续工艺确认变更回顾验证工艺确认开发/ 放大同步验证在整个工艺生命周期的一系列活动中，受权人理所应当的须介入所有过程中，协调各个环节，听取并综合各方面信息反馈，做出最后决定。受权人同时必须参与审

33、核及最终批准(如验证主计划,验证方案及验证报告等)，并对其做出的决定负责。工艺设计的关键要素1. 原料: 识别工艺对原料纯度的敏感性, 确认原料供应商2. 关键的产品参数3. 关键的工艺参数: 识别关键的工艺变量, 失败边缘建立 PAR, 确定工艺变量间的相互作用4.工艺的耐用性：在物料和工艺发生适度地预期的、固有的变化时，生产出同一结果(产品)的能力。 开发 建立可接受的工艺限度 放大 确认可接受的工艺限度 前验证 证明达到工艺目标持续可靠的结果开发工艺的目的了解工艺定义工艺优化工艺确定关键工艺参数建立工艺控制确定工艺能力进行失败模式及效果分析(FMEA)建立工艺耐用性转移工艺到生产部门转移

34、知识到生产部门产品开发-工艺开发定义产品设计工艺开发工艺优化工艺放大商业化开发新工艺验证时段图设计安装准备启动操作工艺和系统的定义工艺开发工艺验证关键工艺工艺限度最差条件过程控制规格标准工艺开发报告前验证/同步验证(1)要求： 采取新的生产处方或生产工艺前，应验证其对常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，能始终生产出符合预定的用途，符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。验证的前提：任何验证活动开始前需完成基本的前期步骤。验证研究使用的主批文件须被批准，须和其它文件一致并且确定在日常操作使用。用于评估物料和产品的分析实验和方法需被验证。工艺使用的设施，设备和仪器须被适

35、当确认，仪表须被校验。前验证/同步验证(2)高频率的取样：大多数情况下，工艺验证将会有一个更高标准的取样，额外的测试以及对工艺过程更严格检查。监控和检测的水平应足以确认在加工批号产品的质量均一性。如果可能的话，随着较高水平的取样而进行的更严格的审查应该贯穿于工艺验证的全过程。连续三批验证批：工艺验证通常需要连续三批验证批。因该根据最终的批量，使用在认可的工艺参数范围内的目标值，在商业批使用的设备上生产。研发报告设施确认设备确认原料确认 供应商 测试 成品 开始前审核并考虑：测试方法验证 原料 过程控制 成品人员资格及培训 内部人员 合同人员 前验证/同步验证验证工艺运行次数 验证工艺运行次数取

36、决于工艺的复杂性或工艺变更的大小。 对于前验证和同步验证，指南要求连续三批验证均获成功，但在某些情形下，需增加验证次数以证明工艺的一致性。（行业公认，工艺运行可达到一定的保证水平，有限的重现性，可以在合理的时间内生产，强调早期工艺开发） 对于回顾性验证，通常需要考虑1030个连续生产批的数据以评估工艺的一致性，但是，在可证明的情形下，可以考察较少的批次前验证/同步验证工艺验证需求检查可用的现行主批记录和分析规程检查设备的确认和校验准备验证方案批准验证方案在选定的批中执行工艺验证评估关键参数，分析数据和偏差报告准备、批准验证报告验证成功更新产品表工艺被验证验证方案验证报告修改验证方案否否是是验证

37、的一般步骤：验证过的工艺设备工艺人员原料人员原料关键系统计算机化系统实验室测试设备程序再验证(1)要求：关键的生产工艺应定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。 工艺验证不应视为一次性的行为，首次验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。再验证当发生下列情况时须进行再验证： 变更控制：工艺，仪器/设备或原料的变更需根据变更控制程序确定的再验证范围进行再验证。 产品质量回顾：年度产品回顾中发现的任何产品特性不符合产品放行的趋势。再验证(2) 风险评估：再验证的程度取决于对变更或年度产品回顾中的问题进行风险分析的结果。例如发生表3-2-1（教材）中可能影响药品质量的变更。 特定的生产工艺验证范围

38、， 再验证可以不覆盖原始的验证范围。再验证可以只限定在工艺参数或受影响的步骤。 周期性再验证：灭菌工艺（设备灭菌，无菌工艺等）必须进行周期性再验证/再确认。其它工艺验证依据年度产品回顾中的趋势确定。回顾验证(1)回顾验证必须满足下列条件： 工艺的回顾验证基于对历史数据的回顾。 验证的数据来源须包括但不限于批生产和包装记录。工艺控制图表，维修日志，人员变更记录，工艺能力研究，成品数据，包括趋势和储存稳定性结果。 质量特性和关键工艺步骤须被确定（如在生产文件，研发报告等）。 工艺被很好的建立并且长期使用，除了因为操作者错误或无关于设备适用性的设备故障导致的失败，没有重大的工艺/产品失败。回顾验证(

39、2) 生产期间的药品处方，设备，操作规程没有重大变更。 至少10到30 连续生产批的药品和相关中间体（关键工艺步骤）的数据可用于评估。 回顾验证应选用回顾期间有代表性的批次，包括任何不符合质量标准的批次及充足的数量显示工艺的连续性。工艺的回顾验证需要数据的数量和种类可从对留样额外的检验获得。 适当工艺过程控制（IPC）和药品质量标准被建立且检验现实批批连续。 使用的原料药（API）杂质分布图须确立。 变更控制（1）要求： 当影响产品质量的主要因素如生产工艺发生变更时，应进行验证，必要时，还应经过药品监督管理部门的批准。一个正式的变更控制规程须建立规定如何评估管理变更。变更控制系统提供评估任何提

40、议的变更（设施，设备，物料，质量标准和规程及仪器的变更）是否影响质量特性和验证状态。 并提供任何所需行动的文件。变更种类包括： 计划的工艺变更，其须确定是否进行工艺再验证及验证范围。更改如何质量特性相关则工艺须被验证。 当偏差如被彻底调查并确定是工艺原因时。须回顾和优化受影响的工艺步骤，并基于风险评估对优化的工艺进行验证。变更控制（2）影响药品质量的变更例子： 生产：变更生产规程，质量标准，分析规程。 原料：变更合成途径，物理属性，质量标准，供应商 辅料：变更供应商，更改质量标准 设备：变更型号或大小，更改维修和/或校验，更改清洁规程。 批量：变更超过药品批准的限度范围 环境：空气更换次数，湿

41、度，温度 生产区供应系统：如变更工艺用水处理方法 积累一定数量的单独不需要再验证的较小变更, 非计划的变更 偏差改变产品搁置技术评估产品评估产品 OK？产品放行不合合品计划的变更变更提议QA评估影响验证提交？完成批准技术评估提交再验证YESNONOYES验证所需文件验证要求建立：验证主计划（VMP）；验证方案；验证报告；质量风险分析（QRA） 。验证主计划要求： 企业应在验证主计划或其它相关文件中承诺工艺验证保持持续地验证状态。为了证明其特定操作的关键部分是受控的，企业须确定需要进行的验证工作，且验证工作的关键信息应在验证总计划中以文件形式清晰说明。验证主计划（VMP）是公司关于工艺验证的观念

42、，验证的目的和方法的文件。验证主计划表明公司承诺对生产的产品包括原料进行适当的验证。所有公司的验证活动都包括在验证主计划中。其提供了关于验证现状的各方面的最新信息。验证主计划全面概括所有的验证操作和验证状态。一个验证主计划可覆盖工厂的全部验证活动或只覆盖某车间或某类验证活动（如工艺验证）。公司验证主计划的所有部分（如仪器确认，设施/设备确认，清洁验证，工艺验证，分析方法验证，计算机验证）须协调一致。验证主计划计划编制的工具提供对验证工作的评估支持预算过程 时间 资源明确职责优化工作识别管理支持负责部门验证主计划要点封页范围目的职责参考文件工艺概述工艺验证表格附件由所有部门审核和批准合同 工艺验

43、证方案（1）要求：应根据验证对象制定验证方案，并经过审核，批准。验证方案应明确实施验证的职责。一个规定了生产条件、控制、检测及预期结果的书面方案对于工艺验证是必不可少的，须在验证前批准的该验证方案应其至少包括下列内容： 充分详细描述工艺验证如何进行，使用什么设备和物料，谁负责执行，回顾，批准和记录。 根据研发报告或注册资料确定药品每片和每批的处方量，各成份的功能，物料及其编码。参考的原料，辅料和包装材料质量标准和检验规程。 参考的生产规程包括其版本号。全部工艺包括过程控制的总流程图。工艺使用的仪器，设备，控制仪器和辅助器具（如过滤器，管等）及其编号的列表。 验证所需药品连续批的批号及其批量。如

44、可能验证批使用不同批次的原料。包括模拟的工艺中断。 工艺验证方案（2） 为了提供充足的验证数据显示工艺的连续性。在质量风险分析中确定的影响产品质量的关键工艺参数的目标值和操作范围及其各自的过程控制检验，特定的验证检验和放行检验须一一列出。 取样：充分的数据点（样品）证明工艺是自始至终包括潜在的中断是在完全控制下。取样频率一般要比正常生产高。取样规程应科学合理可参考相关SOP和质量风险分析报告。所有样品须有明确的编码。 参考的产品/工艺特定的分析方法和相关中间品检验。项目参考的特定方法及记录和评估检验结果及其统计分析的SOP。 验证时间表及适用的验证主计划。如果没有在相关SOP和工作描述中规定，

45、则须确定执行验证活动如回顾和批准结果的责任人。 设备和药品及其源于质量风险分析的特定接受标准，一般生产标准和项目特定要求。 任何需要的辅助研究如中间体存放时间，容器盖完整验证，运输验证等，或注明参考的文件。批准流程：由知识渊博的人员起草由相关部门进行技术审核 R&D 生产 QC 工程有QA部门批准，是否与策略、程序和规章一致 封页确认的目的设备或工艺描述定义参考文件需要的物料和设备安全/风险 需要的文件程序数据分析接收标准表格附件 工艺验证方案（3）主要内容： 统计学考虑：测量能力可信度水平能力指数取样计划可靠性统计工艺控制回归分析实验设计绘图分析 数据：提供表格定义对数据的处理 笔记本 打印

46、输出 计算机 标签 存档 工艺验证方案（4）模板：使用模板模板是一种格式文件控制来自计算机的模板电子记录必须确认电子数据表 工艺验证报告（1）要求：验证应按照预先确定和批准的方案实施，验证工作完成后，应写出验证报告，并经审核，批准。验证结果和结论（包括评价和建议）应有记录并存档。工艺验证报告记录了完成的验证活动。包括所有的发现和结论特别是验证的状态的确定。至少包括下列内容： 验证的目的和参考的验证方案。 完成的活动包括其结论和验证状态。 所有偏差（方案偏差，工艺偏差和超限结果OOS）的简单描述，评估，纠正/预防措施和结论。任何偏差及分析中超限结果OOS都需要有文字的调查，包括其对工艺和产品质量

47、影响的探讨及结论。实验室中的偏差（和实验室错误相关的超限结果OOS）须根据相关SOP调查。 工艺验证报告（2） 使用的原辅料及其批号。 使用的，或验证方案涉及的仪器，设备和控制仪表。 验证方案要求的所有中间控制，最终检验和附加检验的原始数据结果详细汇总。结果须和确定的接收标准或验证方案规定的标准比较。 任何在验证方案中描述的附加研究结果。 验证研究的接受或不接受决定及其原因。 如果超过接受限度所采取的行动。任何需要的纠正或跟踪行动。 基于验证批的经验，提出正常生产的监测及过程控制的范围和频率及其限度的建议事实无评价所有数据可追溯 草案 批 用品 设备 测试当转录数据时，核实 解释偏差： 超限O

48、OS 意外结果 程序方面的偏差 草案偏差批准流程：由知识渊博的人员起草由相关部门进行技术审核 R&D 生产 QC 工程由QA部门批准 工艺验证报告（3）主要内容工艺质量风险分析(QRA) （1）(1) 关键工艺参数：质量风险分析(QRA)的目的是确定，评估并文字化影响工艺或产品质量的关键工艺参数，并基于源于实验室，小批和整批的实际数据描述产生合格产品的操作参数范围（设计空间）。工艺在特定的确定的工艺参数操作范围内根据正常生产使用的目标点设置进行验证。(2) 上市产品/ 技术转移：新产品（上市产品）的质量风险分析由研发部作为研发报告的一部分完成。接收方须评估从转移方或研发部接收的质量风险分析。技

49、术转移的质量风险分析须被接收方基于转移方提供的信息更新。如需要可做进一步的小试。工艺质量风险分析(QRA)（2）(3) 现有工艺：如果已被验证产品未作质量风险分析，则须根据下列情况准备：计划转移产品到其它工厂。严重的质量或工艺缺陷。计划的工艺验证或再验证。现有产品的质量风险分析基于历史数据，生产经验，偏差，小试调查和年度回顾。(4) 质量风险评估的更新：一旦新的关键参数或现有的参数通过新的生产经验或实验室调查确定的操作范围被确定，质量风险评估必须及时更新。已经完成的质量风险评估须在生产过程中修正并在年度产品质量回顾中回顾。 第七节 工艺规程及主批生产记录的批准 工艺规程，主批生产记录的批准是受

50、权人的质量管理决定权之一。确保药品的生产符合已验证的工艺并且是可追溯的。工艺规程：描述生产一定量的某一药品所需原料、辅料、包装材料、中间产品和成品的质量标准以及每批生产处方、生产流程、操作方法、中间控制方法和注意事项的一个或一套文件。包括生产工艺规程和包装工艺规程。主批生产记录：即原版空白批记录，用于记述每批药品生产，质量检验，销售的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史和信息。包括批生产记录，批包装记录。工艺规程的制定须依据工艺验证的结果并应符合批准的注册资料。而主批生产记录则是依据批准的工艺规程制定的详细的指导操作和记录的文件。每批产品的生产都须依据批准的空白主批生产记录的复印件进

51、行操作和记录，以确保所有与药品质量有关的历史和信息可以被追溯。任何对工艺规程和主批生产记录的更改都须依据已制定的更改规程并经过书面批准并确定是否需要进行再验证及药品监督管理部门备案或批准。工艺规程和主批生产记录也需要定期进行回顾，以确保其始终与最新的验证结果和注册资料及实际操作一致。工艺规程（1）工艺规程具有唯一性，每种产品（或规格）应各有一套工艺规程，应与批准的注册资料和国家相关的要求一致同时与工艺验证结果一致。工艺规程的模式不是固定的，可根据企业各自的情况制定，但至少符合下列要求：工艺规程(2)1.每种药品均有相应的经正式批准的生产处方和工艺操作要求，每种药品的每种规格和包装类型均应有各自

52、的包装操作要求。2.工艺规程不得任意更改，如需更改，应按制定的书面规程修订、审核和批准。3.制剂的工艺规程的内容应包括：生产处方。产品名称和代码；剂型、规格和批量；所用原辅料清单（包括中间品），阐明每一物料的指定名称，唯一代码和用量，如原辅料的用量需要折算时，还应说明计算方法；工艺规程(3)4.生产操作要求：对生产场所和所用主要设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）。关键设备的准备所采用的方法（如清洁、组装、校准、灭菌等）或相应操作规程编号。详细的生产步骤说明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）。所有中间控制方法及评定标准。预期

53、的最终产量限度，必要时还应说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度。待包装产品的储存要求，包括容器、标签及特殊储存条件。需要说明的特别注意事项。工艺规程(4)5.包装操作要求：以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装规格。所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、规格、类型、以及与质量标准有关的每一包装材料的代码。印刷包装材料的实样或复制品，以及表明产品批号，有效期打印位置的样张。需要说明的特别注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场以完成等等。包装操作步骤的说明包括，重要的辅助性操作条件和所用设备的注意事项，包装材料使用前

54、的核对。中间控制的详细操作，包括取样方法及合格标准。待包装产品，印刷包装材料的物料平衡计算方法及限度。批生产记录（1）批生产记录则是依据批准的工艺规程制定的详细的指导操作和记录的文件。每批产品的生产都须依据批准的空白主批生产记录的复印件进行操作和记录。批生产记录的模式不是固定的，企业可根据各自的情况制定相应的模式但至少符合下列要求：1.每批药品均应有相应的批生产记录，可追溯该批药品的生产历史以及与质量有关的情况。2。批生产记录应依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应避免操录差错。批记录的每一页应注药品名称，规格和生产批号。3.原版空白的批生产记录应经过生产管理和质量管理负责人的审核

55、和批准，并签注姓名和日期。批生产记录的复制和发放均应按照批准的书面程序进行控制并记录，每批药品的生产只能发放一份空白批生产记录和复制件。4.生产开始前应进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品，文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于清洁及待用状态。检查情况应有记录。5.在生产过程中，每项操作进行时应及时记录，操作结束后，应由生产操作负责人确认并签名和日期。6.批生产记录的内容应包括：批生产记录（2）产品名称、规格、生产批号。生产以及重要中间工序开始、结束的日期和时间。每一生产工序的负责人签字。中药生产工序操作人员的签名，必要时，还应有操作（如称量）复核人员的签名。每一原辅料的批号和（或

56、）检验控制号以及实际称量的数量（包括投入的，收回或返工处理产品的批号及数量）所有相关生产操作活动，以及所用主要生产设备的编号。中间控制和所得的结果的记录以及操作人员的签名。不同生产工序的产量及必要的物料平衡计算特殊问题的记录，包括对偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。批包装记录（1）每一批产品应有相应的批包装记录，批包装记录的模式不是固定的，根据企业各自情况制定相应的模式，但至少符合下列要求：1.每批产品都应有相应的包装,都应有相应的批包装记录,可追溯该批药品的包装操作以及与质量有关的情况。2.批包装记录应依据现行批准的工艺规程及与包装相关的内容制定。记录的设计应避免

57、抄录差错。批包装记录的每页应注药品名称，规格包装形式和生产批号。3.批包装记录应有待包装产品的生产批号和计划数量。.原版空白的批包装记录应经过生产管理和质量管理负责人的审核和批准，并签注姓名和日期。批包装记录的复制和发放均应按照批准的书面程序进行控制并记录，每批药品的包装只能发放一份空白批生产记录和复制件。4.包装开始前应进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品，文件或与本批产品包装无关的物料，设备处于清洁及待用状态。检查情况应有记录。5.在包装过程中，每项操作进行时应及时记录，操作结束后，应由包装操作负责人确认并签名和日期。6.批包装记录的内容应包括：批包装记录（2）产品名称、规格、生

58、产批号。包装的日期和时间。包装操作负责人签字。重要包装工序的操作人员的签名。每一包装材料的名称、批号和实际使用数量。根据生产工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果。包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的编号。所用印刷包装材料的样张，包括印有批号、有效期及其他打印内容的印刷包装材料的样张。对特殊问题及异常事件的注释，包括对偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。10.所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量，实得产量以及物料平衡检查。文件中常见错误(1) （一）与注册资料或工艺验证不符1工艺规程与批准的注册资料不符。2工艺规程与

59、工艺验证不符3没有相应的更改规程，工艺，设备，方法等更改后未及时更新相关文件。4相关文件未进行定期回顾，导致相互内容不符。（二）不符合批准分发程序1没有相关的文件批准分发规程。2相关文件没有事先充分征求管理人员和使用者意见或未经相关人员审核并最终由受权人批准。未定期进行文件的复审。3批生产记录和批包装记录的分发流程无明确规定，没有相应分发记录。4空白记录管理混乱，导致随意更改记录甚至伪造记录的行为不能根本杜绝。5相关文件生效前未对人员进行培训。文件中常见错误(2) （三）相关文件内容不符1批生产记录和批包装记录内容(如批量，步骤等)与工艺规程或实际操作不符。2批生产记录和批包装记录主要内容缺失

60、（如清场记录，物料平衡, 异常情况处理流程等）。3批生产记录和批包装记录内容不具体，不明确，缺乏可操作性。4批生产记录和批包装记录内容繁琐，易引起操作失误和抄录差错。5批生产记录和批包装记录控制点无限度要求或规定不明确。6批生产记录和批包装记录中未明确相关职责，导致出现问题时相互推诿。7批生产记录和批包装记录无相关安全操作内容。8相关文件缺乏关联，可追溯性差。第八节 变更的批准概述1变更的分类2变更的控制范围3变更程序的建立4变更流程5案例6变更的批准一、概述 GMP的目的：确保持续、稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准的基本要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染