发育生物学性别鉴定

1、发育生物学性别鉴定第1页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二性别表现型的决定公元前335年，Aristotle指出性别决定于热(heat)，当母亲子宫的冷超过 父亲的精热时子代发育为female，female是发育不健全的men。1600s/1700s，已认识到female可以产生能够传递亲本性状的卵子。19世纪末之前，人们认为温度、营养、年龄等环境因素决定了性别。有 利于能量和营养储存的因子将使一个人生产女婴，而有利于能量和营 养利用的因子则使人有男婴。20世纪初，Mendel定律重新发现(1900)、McClung发现性染色体(1902)、 Stevens和Wilson

2、在昆虫上发现了性染色体组成与性别的关系 (male=XY or XO, female=XX)(1905)，从而认识到遗传物质在性别 决定中起重要作用。20世纪50年代，确立了哺乳动物性别决定的两条规律：性腺的分化决定 了性别的分化；Y染色体决定雄性。第2页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二1. Primary sex determination:指生殖腺发育为睾丸或卵巢的选择。胚胎生殖腺(gonad)的发育命运决定于其染色体组成，Y染色体的存在使生殖腺的体细胞发育为testis而非ovary。 e.g., 基因型为XXY的Klinefelter综合症患者的表型为male，

3、但不具生殖力；基因型为XO的Turner综合症患者为不能产卵的female。2. secondary sex determination:指睾丸或卵巢形成后，由它们 分泌的激素来影响性器官的发育。 在出现睾丸的胚胎中，中肾旁管(Mullerian duct)退化，而中肾管(Wolffian duct)分化为输精管、附睾、精囊。 在出现卵巢的胚胎中，中肾管退化，中肾旁管分化为输卵管、子宫等。第3页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二一、性别决定的复杂性 我们知道，人类的性别决定是XY型，即正常女性的性染色体是XX，正常男性是 XY， 这种表现在染色体上的性别决定对于大多数正常

4、人来说是非常明确的。男性与女性从外观上就能区别，简单得连幼儿园小朋友一般根据他们自己的判断，基本上也能准确无误地区别称呼“叔叔”和“阿姨”，这似乎是泾渭分明之事。然而，事实上并不那么简单。人类的性别决定是一个十分复杂的问题，特别是对于其发生的机制问题至今仍未彻底弄清楚。下面我们就从几个方面来探讨一下性别决定的复杂现象。第4页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二1. 性别决定的分化发育过程 通常所讲的XX、 XY的性别决定，严格来讲只是在染色体水平上的遗传性别决定，这是在受精阶段所确定的性别决定基础，所以有的人类遗传学书上干脆称XX者为“染色体女人”，XY 者为“染色体男人”

5、。按照老的学术观点认为，在这个遗传性别决定中，卵子是呈中性的，而精子中究竟是带X 染色体，还是带Y 染色体，则是起关键主导作用的；同时还认为，在性染色体之间，X染色体的功能是中性的，而Y染色体是起关键作用的。即凡是有1个Y染色体存在的就可形成睾丸，而无Y染色体存在的则形成卵巢。这种学术观点是以若干种出现性染色体数目异常的性染色体病例为依据的。第5页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二 例如：单体型45，X表现为女性；三体型47，XXX表现为女性；47, XXY表现为男性；而多体型48，XXXX表现为女性；48，XXXY则表现为男 性。 遗传性别决定在受精阶段形成之后，还需要

6、经过相当长一段时期的性别 分化发育。首先在胚胎发育阶段要通过初级性别分化。无论是 XX 还是 XY, 受精卵在起初的 6-7 周之前的早期胚胎阶段，从形态和生理上都是中性的， 其原始性腺是由两部分组成的：即一个具有原始卵巢特征的外层组织和一个 具有原始睾丸特征的内部质块，此外还有两对与性器官发育有关的原始导管 一对是将在女性中才可能发育的缪勒氏管，另一对是将在男性中才可能发育 的乌夫氏管。此阶段的胚胎仍然有可能向任何一种性别方向分化发育。而到 6-7周以后，才是正式通过初级性别分化，即正常XX胚胎中，原始性腺的皮 质部分开始发育逐渐形成胚胎性卵巢，缪勒氏管逐渐发育成输卵管、子宫等 女性生殖器官

7、，与其同时，髓质部分和乌夫氏管则逐渐退化消失；而在正常 的 XY 胚胎中，则发育情况正好相反，原始性腺的髓质部分逐渐分化发育为 胚胎性睾丸，午非氏管逐渐发育为男性生殖器官，其皮质部分和缪勒氏管则 逐渐消失。这是性别决定的初级分化阶段，是形成第一性征的重要时期。第6页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二生殖嵴原基有两种发育方向：TestisOvary第7页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二 图 8-1 人类胚胎性器官外观发育 第8页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二哺乳动物性腺及其生殖管道发育的概况第9页，共72页，2022年，5月

8、20日，18点40分，星期二第10页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二第11页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二 在这个初级性别分化中有一条规律值得注意，那就是说女性第一性征的形成 看来并不是以胚胎性卵巢的发育为主导条件的，而似乎是由于胚胎性睾丸未 能形成而引起的。换句话说，就是初级性别决定的分化是以胚胎性睾丸能否 形成作为分水岭的。关于这一规律是通过对兔和小鼠胚胎的外科手术实验得 到证实的。如果人为损伤实验动物早期胚胎的原始性腺，其结果是这个胚胎 最终只能出现雌性的第一性征分化。人类胚胎病例中也反映出类似现象。 再到青春期，则性别决定的分化发育进入

9、次级性别分化阶段，这也就是 形成第二性征的重要时期。第二性征除表现在外部形态和性生理之外，还包 括骨骼、肌肉和血液等内部构造特征以及新陈代谢速率等方面的性别差异。 从原始的遗传性别决定到初级性别分化，再到次级性别分化，这是性别决定 的分化发育全过程，无论在其中哪个阶段出现任何遗传上或发育上的误差， 都可能引起性别分化的异常。例如在初级性别分化上的发育误差，会造成出 生后的第一性征模糊，形成似是而非、模糊不清的内部生殖系统和外部生殖 器官。再则，如果在次级性别分化中出现发育误差，也会造成青春期的第二 性征的模糊不清。当然对于这些现象我们不能笼统称之“性别异常”，这是因 为按照生理学研究资料表明，

10、人类第二性征发育是由一系列激素所调控的。第12页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二 实际上，无论男性或女性体内是既分泌有雌性的又分泌有雄性的若干类型的 激素，其体内是哪种性激素占优势则决定了第二性征分化的方向和强度。按 照人类遗传学的观点，激素仅仅是控制第二性征的工具，而真正起主导决定 因素的依然是遗传基础。在人类群体中，从典型的女性到典型的男性之间实 际上存在着各种不同表现程度的中间类型。譬如说，有的女性个体的第二性 征不明显，声调低哑，甚至长有小胡须，有些像男性；而另有的男性个体却 喉节不明显，不长胡须，声调尖细，举止形态有些像女性，这种第二性征的 模糊，有时真是达到

11、了扑朔迷离、雌雄难辨的程度。其实，上述的这些中间 类型的男、女绝大多数还是纯正的“染色体女人”和“染色体男人”，只不过是 由于发育过程中出现了激素分泌不平衡的缘故，还不能称之为性别异常，只 有极少数人才是属于真正的性别异常。2. 性别异常 性别异常是指性腺发育不全和两性畸形，它既包括由于性染色体畸变所 引起的性染色体病， 例如：Turner 综合症 45，X 女性； Klinefelter 综合症 47 ，XXY 男性。通常把这两种性腺发育不全的性染色体病称为性别异常。 其次，还有各种类型的两性畸形。第13页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二 两性畸形的共同症状是：患者体

12、内性腺结构和外部第二性征在不同程度上均 具有两性的特征，故又被称之为“间性者”，其皆无正常生育能力。两性畸形 又可分为假两性畸形和真两性畸形两种类别，其区别在于前者的遗传性别是 正常的XX或XY，但第一和第二性征与遗传性别恰巧相反，而后者则往往是 不同遗传性别细胞系的嵌合体，所以第一和第二性征是呈混合状态。下面举 例说明： （1）男性假两性畸形 核型为46，XY；X染色质检查为阴性，Y染色质检查为阳性，但呈女性 表型。 XY性腺退化症 46，XY；社会性别为女性，在胚胎早期具有胚胎 性卵巢，但其卵母细胞和滤泡细胞过早退化，以致从出生到青春期始终表现 类似Turner综合征的症状，体内只有退化的

13、条索状雌性性腺。这种病是散发 性发生，有些系谱表明它是属于X连锁隐性遗传。 睾丸女性化综合征 46，XY；社会性别为女性，也是X连锁的隐性 遗传，其外表建至二性征呈现典型的女性特征，像发育健全的女性，但其内 部缺乏女性生殖系统，无子宫，无卵巢和无输卵管，只具有盲袋状的阴道，第14页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二 但是具有睾丸，并能分泌一定量的雄性激素，然而其性靶组织（前列腺、精 囊、包皮腺等）却无雄性激素的受体，因此其雄性激素根本不能行使正常生 理功能。这种体内有睾丸，外表则女性化的假两性畸形患者往往是与男性结 婚，但由于其表现为原发性闭经，根本不可能受孕生育，所以“

14、她”通常是因 不能生育去求医才被发觉是男性假两性畸形的。 （2）女性假两性畸形 核型为46，XX；X染色质检查是阳性，Y染色质检查为阴性，但接近男 性的表型。 肾上腺皮质过度发育综合症 46，XX；社会性别男性，它是由涉及 类固醇代谢的某种酶缺陷所引起的，这种缺陷是由常染色体隐性基因纯合造 成的，具有输卵管和子宫，但外生殖器和外部第二性征却接近男性化。 较罕见的45，X男性 也是属于女性假两性畸形。 （3）真两性畸形 雌雄嵌合体（chimaera） 如 46，XX/46，XY；46，XX/47， XXY；46，XY/45，X。X、Y染色质检查都是阳性，其第一和第二性征都是 两性的混合型，但在不

15、同个体的身体表型则视那种细胞系占优势，而外表倾第15页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二 倾向于男性或倾向于女性。其内部生殖腺则往往是一侧是睾丸，另一侧是卵 巢，或者是以卵睾与卵巢（或睾丸）所并存。这种雌雄嵌合往往是由于两个 合子同时受精后又并合成一体的结果。 XX真两性畸形 46，XX；X染色质检查是阳性，Y染色质检查为阴 性，体内既有睾丸又有卵巢，外表特征也是男女表型的混合状态。这种真两 性畸形比较罕见。对于真两性畸形患者的治疗一般采用手术摘除一种性腺， 而注射另一种性激素，促进强化某一种性征的发育，对于外部畸形的生殖器 官可通过手术改造，这样的治疗可以使患者的表型接

16、近正常人，以使其能像 正常人一样生活。 有关各种性别异常发生机制的讨论，将在后面介绍。第16页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二3. 性比值 在人类大群体之中，男女人数的比例总的来说基本上接近 1:1 的，但在 不同年龄区段范围内，男女之间的性比值则常有不同的差异，一般可大致分 为如下三种类型： （1）受精时的性比值（第一性比值） 对于人类受精时的性比值目前无法直接测量，但可以根据不同性别的胚 胎死亡率结合第二性比值来反向推算，一般估计是120:100。这也就是说， 尽管减数分裂中所产生的“X精子”和“Y精子”的数目大致是相等的，但在实 际受精过程中这两种精子的受精机会并

17、不是均等的。Y精子比X精子的受精 概率可能要大一些。推测其原因可能有以下几个方面： Y精子比X精子小而轻，运动速度快，与卵子先接触的机会大些； Y精子比X精子存活力稍强； 卵子表面更容易接受Y精子。 这些推测目前还缺乏确凿的实验证据，但受精阶段男胎多于女胎这是肯 定的事实。第17页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二 （2）出生时的性比值（第二性比值） 新生婴儿中的男女比例并不如常人所想的均等，而是男婴稍多于女婴。 根据大量统计结果，出生时的性比值是103:100105:100（性比值的表达是 以女性定为100来比较的）。 这里存在一个问题，为什么第二性比值会比第一性比值低

18、些呢？这主要 是因为妊娠期间，男胎的死亡率显著大于女胎的缘故。据统计，不论在妊娠 期哪个月份，出现死产的男胎总比女胎高得多。例如有人统计妊娠第二个月 中，死产的男胎与女胎的比例竟高达437:100。 （3）产后的性比值（第三性比值） 通常是指成年人的性比值。从出生后算起每一个年龄组中，男性的死亡 率都比女性偏高，这样到成年后男女之间比例就逐渐趋近基本相等，但这个 第三性比值达到100:100的年龄期限在不同人类群体中可能有所不同。有些 国家中是在2040岁时期，而美国白人群体中大约是在55岁时期。到60岁以 后，性比值持续下降，男性总数显著少于女性总数，在80岁阶段，性比值仅 为62:100，

19、到85岁以后，男性总数约只有女性总数的一半。因此越是高龄的 人类群体中，孤寡老太太的比例就越大。第18页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二4. 莱昂假说 正常女性的每个体细胞中有两条 X染色体，男性只有一条，但是女性的 X 染色体基因表达产物数量并未比男性多一倍。这种在男女之间X连锁基因 表达水平相等的现象，人类遗传学上称为剂量补偿效应。对于这一现象的理 论解释是，女性细胞中有两条 X染色体，但其中有一条在遗传功能上是失活 的，因而实质上女性细胞中与男性的是相同的，也只有一条 X染色体上的所 有基因具表达功能。那条失活的 X染色体在分裂间期的细胞核中呈现固缩状 态，在细胞

20、核内集结成一个染色较深的小团，被称为X染色质或巴氏小体。 这种巴氏小体的数目是该细胞中X染色体数目减 1，所以正常女性细胞中是1 个，正常男性细胞和XO患者细胞中皆无巴氏小体，而XXY患者细胞中也是1 个，XXX 患者细胞中为 2 个，XXXX 患者则是 3 个。也就是说，一个细胞 中无论有几条 X，都只有一条保持表达活性，其余的 X染色体在间期细胞核 里都固缩为巴氏小体，但是到分裂期那些固缩的 X染色体依然可以形成正常 的染色体形态，只不过复制时间比那条有活性的 X染色体稍迟一些。这种 X 染色染色体的失活是随机发生的。也就是说开始出现失活的，被称为莱昂假 说。第19页，共72页，2022年

21、，5月20日，18点40分，星期二无巴氏小体1 巴氏小体2 巴氏小体4 巴氏小体3 巴氏小体图 8-2 巴氏小体与染色体组成的关系第20页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二 莱昂假说虽然以 X染色体失活的剂量补偿效应原理解释了人类及哺乳类 中许多生理现象，得到了学术界的公认，但是随着研究的深入，特别是对性 别异常种种现象的研究，也发现了许多不好解释的问题。例如1967年，美国 著名遗传学家 Ohno 对此提出了45， X 46，XX；47，XXY 46，XY 这 两个不等式是否成立的质疑，我们知道，Turner 综合症（45，X）是卵巢发 育不全的染色体病患者，Kline

22、felter 综合症（47，XXY）则是睾丸发育不全 的染色体病患者，但是如果按照莱昂假说所说，两条 X染色体中必有一条失 活，位于其上的 X染色体基因均失去功能作用，那么45，X 的女性患者岂不 是就应当与正常可育的46，XX女性完全相同，而47，XXY 男性患者也应当 与正常可育的46，XY男性完全相同了吗？但为什么实际上却是 Turner 综合 症和Klinefelter综合症呢？Ohno这个问题对于当时的莱昂假说是一个很难回 答的问题，其实类似的问题还存在于对 X伴性隐性遗传病的解释之中，例如 关于红绿色盲和甲型血友病这两种遗传病，其女患者数量虽然远远少于男患 者，但毕竟是存在有女患者

23、的，如果女性细胞中有一条X 染色体失活了，又 怎么可能出现 X连锁隐性基因的纯合呢？或者说如果两条 X染色体必有一条 失活，那么这种病的男女发病机会岂不是应当完全相等吗？第21页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二 现在根据大量研究资料分析已证明，莱昂假说基本上是正确的，只不过 需要修正，即失活的 X染色体上并非全部基因都呈莱昂化失活。虽然其上有 许多基因 （被称为莱昂化基因） ， 例如 G6PD（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶）和 AHF （抗溶血 VIII因子） 都的确是出现了完全失活，因为已测知它们在纯 合子的女性中的表达水平与在半合子男性中的相同 （XGXG = XGY）。

24、 但是 也发现失活 X 染色体上还有另外一种类型的基因（被称为非莱昂化基因）， 例如 Xg 血型基因，类固醇硫酸酯酶基因和MIC2抗原基因等，它们无论在有 活性的，还是在无活性的 X染色体上都能表达。然而，这些非莱昂化的基因 在纯合子女性和半合子男性的细胞中，其产物活性前者只是后者的 1.3 倍， 并未达到 2倍的剂量（XSYXSXS2XSY）。这说明失活X染色体上有部分 基因是非莱昂化而不失活的，但这种非莱昂化是不完全的。被称之为不完全 的剂量补偿效应。这些修正的观点现在被称为新莱昂假说。 现在我们再根据性别决定的分化发育阶段结合新莱昂假说来分析一下由 Ohno 提出的质疑。正常XX型胎儿的

25、初级分化决定显然是受两条X染色体共 同作用的结果，即在受精后16天之前，是两条都有表达活性的 X染色体在共 同发挥功能作用。而从16天后到67周这个阶段，则是一条有完全活性的和第22页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二 另一条具不完全活性 X染色体在共同作用，从而确定了胚胎性卵巢的正常分 化发育。67周以后一直到青春期，那条失活 X染色体上部分基因的非莱昂 化，对常染色体基因的表达以及对性分化和身体各器官系统的发育都仍然是 有一定控制影响作用的，这种不完全剂量补偿效应在保证女性生殖器官形成 以及第二性征的正常发育上是必不可少的，而Turner综合症患者的45，X 核 型中

26、正因为缺失了这一条具不完全活性的 X染色体，所以该患者的第一性征 发育不全，第二性征不表现，并且体内许多器官系统的发育都出现了不完善 的异常。这充分说明了那条失活的 X染色体对于女性的分化发育是丝毫不可 缺少的，也说明了45，X患者与46，XX 正常女性是有本质区别的。其次， 我们再分析一下Klinefelter综合症，在其47，XXY核型中，尽管在早期胚胎 阶段，Y 染色体对决定睾丸分化方面起到了主导作用，然而与其并存有一条 具完全活性的和另一条具不完全活性的 X染色体，由于过多的 X染色体基因 的干扰制约，就引起了雄性生殖系统的发育不全，导致男患者不育。此外， 过多的非莱昂化基因控制的酶及

27、激素等表达产物数量增多，也可能会以特定 方式影响到神经系统发育，引起了患者的智力发育下降，所以说，47，XXY 患者与46，XY正常男性也同样是有本质区别的。第23页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二 新莱昂假说虽然能用来解释有关 Tumer综合症和 Klinefelter综合症等方 面的问题，但对如何解释假两性畸形等性别异常却是无能为力。特别是对 Y 染色体在性别决定分化中所起的机理作用没有涉及，因此下面将介绍另外几 个有关性别决定机制的理论性探讨。第24页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二二、性别决定的机制1. HY抗原决定假说 （1）HY抗原的

28、发现 1955年，Eichvald等人以高度自交的纯系小鼠B6小鼠做个体之间 的皮肤移植实验，纯系小鼠个体之间的基因型是基本相同的。按理说它们 的细胞表面的抗原物质应该是相同的，那么个体之间的相互皮肤移植不应 出现排斥反应，但是实验结果却出乎预料，凡是雄鼠皮肤移植到雌鼠体上 都发生了排斥反应，而在同性别个体之间皮肤移植以及将雌体皮肤移植到 雄体上，则皆不出现排斥现象（图8-3）。 这个实验结果表明，雄鼠的细胞表面具有一种在雌鼠中没有的抗原， 由于雄鼠性染色体是XY，雌鼠是XX，人们自然联想推测，雄鼠所特有的 这种抗原应当是受 Y染色体上某种基因所决定的，因此称这种抗原为组织 相容性 Y 抗原，

29、简称 HY 抗原。与小鼠的其他的组织相容性抗原相比， HY抗原是属于比较弱的抗原物质。 （2）HY抗原的特性 20 世纪70年代末期HY抗原被分离纯化，证明是一种糖蛋白。它具 有如下的生物学特性：第25页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二+-图 8-3 纯系小鼠雌雄个体间的皮肤移植第26页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二 HY抗原具有高度的进化保守性 以小鼠的HY抗血清能与人、 各种哺乳动物、鸟类、爬行类、两栖类和鱼类，甚至无脊椎动物的异配 性别个体发生免疫交叉反应。 HY抗原总是与性别分化保持一致 在各种动物之中，雄性异配 XY个体都可检测到HY

30、抗原，而同配的XX个体则无HY抗原。 HY抗原的表达不受激素影响 而且是早在受精后卵裂细胞期就 已开始表达，远远早于体内激素的合成分泌，这说明 HY 抗原的功能 作用是在胚胎原始性腺分泌之前。 人的HY抗原基因被定位于Y染色体上的Yp11qter区段。 正由于 HY 抗原有这些特点，所以在20世纪80年代，生物学界曾普 遍认为 HY 抗原基因有可能是人类及哺乳动物性别决定中的关键基因。 并且，有人根据HY抗原假说对某些性别异常的患者，例如对XX男性、 XO 男性、 XY 女性等假两性畸形的发生机制提出了一些推测性的解释， 认为这些假两性畸形的产生，是因为其父亲精母细胞减数分裂过程中，由 于X与

31、Y染色体之间发生相互易位，或者是由于Y染色体与某条常染色体之 间发生相互易位。第27页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二2. TDF决定假说 由于在人和哺乳动物之中，性别决定分化的关键事件是胚胎性睾丸能否 形成，因此有相当长的一段时期，科学家们都致力于在Y 染色体上寻找一个 关键基因睾丸决定因子基因 TDF（testis determining factor）。起初有 人猜测HY抗原基因可能就是TDF，但到 80年代中期以后，这种观点开始 动摇了，这是因为有些研究结果证实了HY抗原可能只与精子发生有关。 而且有人利用分子生物学技术大量检测分析假两性畸形患者的Y染色体上的

32、缺失片段，将 TDF的位置定位于Y染色体短臂的近末端区 Ypll.3，这个定位 结果也提示HY抗原基因与TDF并不是一回事。 1990年，Sinclair 等人又在 Y染色体短臂近末端区分离克隆出一个称为 性别区基因SRY，目前学术界已普遍认为SRY基因是TDF的最佳侯选基因， 这是因为SRY基因有四个特点： 是一个在进化上高度保守的基因； 在人和哺乳动物中，只有雄性才具有； 是一个调控基因，只在初级性别决定的生殖嵴上表达； 通过转SRY基因小鼠实验，出现了性反转小鼠。第28页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二第29页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期

33、二小鼠Sry基因也存在于Y染色体上，在未分化的生殖腺和正在分化为睾丸的生殖腺中表达。转Sry基因的XX小鼠可长出睾丸和雄性特征，但不能产生正常的精子。Sry对睾丸发育的影响的实验证据XY XX第30页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二 但是对 SRY是否就是 TDF 尚有争议，因为经检测发觉大约只有15 的 XY女性患者被证实是 SRY 基因突变所致的，而其他患者的发病原因不明。 所以目前有许多学者认为SRY并不是由一种基因所组成，而可能是以SRY基 因为主导，由一系列基因参与协调表达的调控串模式。这也就是说，导致性 别异常的基因突变既可能是发生在SRY，也有可能发生在S

34、RY的上游基因或 下游基因；而且这种基因突变既可能是发生在性别决定阶段，也有可能是发 生在性别分化阶段。总之，这说明有关人类性别决定机制的阐明尚存不少难 题，特别是最难以TDF决定假说解释的事实是：为什么会出现 XX 真两性畸 形？而且为什么在同一家系中XX男性的假两性畸形个体和XX真两性畸形个 体会同时并存？因此近几年还涌现出另外的一些假说，其中最有影响的当首 German 提出的剂量效应假说。3. 剂量效应假说 剂量效应假说认为在每条正常的 X和 Y染色体上，均具有一个与性腺分 化有关的基因座，称为 GDL（gonad differentiation locus）。当一个染色体 组中存在有

35、两个具遗传活性的 GDL拷贝时，即两个 GDL 都能正常转录，转 录出两份蛋白质产物就能促使未分化的原始性腺发育成为睾丸，但如果仅存第31页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二 在一个有活性的GDL时，其产物就不足以促使睾丸分化，而代之发育成为卵 巢。因此这个假说的核心观点是，GDL产物对性别决定分化的诱导和控制作 用不是定性式的而是定量式的，并且在性别分化之中，GDL的作用还要与其 它的基因作用相配合。 按照剂量效应假说，我们现在来解释， 46，XY 的正常男性 46，XX正常女 男性假两性畸形 女性假两性畸形 XX真两性畸形 剂量效应假说以上述这种定量效应来解释核型与表

36、型相悖的两性畸形， 的确是有其独到之处，尤其是这个假说还能以X染色体上不同部位的GDL失 活情况可能不同，并且失活的甲基化在一定条件下还可能转变为非甲基化而 恢复活性，而非甲基化的在另外条件下也可能重新甲基化造成失活等理由， 可以把众多的、阴差阳错的各类性别异常都能简便地归因于失活状况所引起 的剂量效应，所以此学说得到了广泛的重视。当然，如果说该学说已经揭开第32页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二 了性别决定的奥秘，似乎是过于乐观了，因为现在对GDL的基因座，GDLX 和GDLY的碱基序列，以及GDL的产物是如何调控性腺分化等基本问题都尚 不清楚，所以说现在距离彻底解析

37、人类性别决定之迷还有许多问题尚待深入 研究。正常男性、正常女性及男性假两性畸形的发生机理 图 8-4-1 剂量效应假说第33页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二图 8-4-2 剂量效应假说女性假两性畸形的发生机理 第34页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二图 8-4-3 剂量效应假说真假两性畸形的发生机理 第35页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二 英国一名29岁外形无异的男子，结婚多年生活美满，因未能令其妻子怀 孕，于是向医生求助。经过检查后，医生竟发现该男子原来在“基因”上是个 百分之百的女性，相信这是全球首宗该类的重大发现

38、！ 负责诊治这对夫妇的医生称：“ 当发现该男子的精液中没有精子时，我 们便替他进行基因检验。结果发现其细胞中竟然没有代表男性的Y 染色体。 从基因的角度来说，他完全是一个女人。” 医学界相信，这个科学家也解释不了的现象涉及一种罕见的基因突变。（ ） 四川雅安一姓吴的女子从小到大外表是个女性，夫妻生活也有一年多， 但检测出的染色体性别却是男性。今年24岁的吴某从小至今不来“例假”，到 多家医院检查，均未查出原因。一年前经人介绍，她与周某结婚。成家后， 为了维持夫妻正常关系，悄悄注射雌激素，也未能身怀有孕。 经检查，吴某除子宫小、乳房呈男性特征外，与正常女子并无二异。随 后，华西医学中心的研究人员

39、免费为吴某作了染色体检查。基因检测分析表 明：吴某的性染色体为 X Y Y，属男性染色体，有决定性别基因，且是“超 雄” 类型，即比一般男性多一条Y染色体。（） 第36页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二与睾丸命运决定有关的常染色体基因Sox9：为含HMG DNA结合区的转录因子。含一个额外的SOX9的XX human 将发育为male; 而75%的、只含一个有功能的SOX9的XY humans发育为female或两性人，基因在。小鼠的Sox9只在雄性生殖嵴中表达，表达时间比Sry约晚。Sox9蛋白可与Amh的启动子结合，促进Amh的表达。SF1(steroidogeni

40、c factor 1)：为含HMG DNA结合区的转录因子。Sf1在雌雄小鼠的未分化的性腺中都表达，但分化开始后就局限在XY小鼠的正在发育的睾丸中。SF1在睾丸支持细胞中通过协助Sox9而增强AMH基因的表达(see next slide);而在睾丸的间质细胞中，它可激活睾丸酮合成酶基因。第37页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二Sox和SF对Amh基因表达的作用第38页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二DAX1：它编码细胞核激素受体，是X染色体上的潜在的卵巢决定基因。1980年首次发现于XY姊妹中，1994年克隆出基因，其性别逆转是由于2个拷贝的D

41、AX1可以抑制SRY的作用。小鼠Dax1在生殖嵴细胞中表达，它可能是拮抗Sry的活性而下调sf1的表达。与卵巢命运决定有关的X染色体基因第39页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二WNT4：是常染色体上的潜在的卵巢决定基因。小鼠Wnt 4在分化前的XX和XY生殖嵴中都表达，其后只在XX生殖腺中表达。在Wnt4-/-XX小鼠上，卵巢形成异常，其细胞表达Amh和睾丸酮等睾丸特异性标记。Sry的作用可能是抑制生殖嵴中Wnt4的表达和促进Sf1的表达。第40页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二2. secondary sex determination: 指睾

42、丸或卵巢形成后，由它们分泌的激素来影响性器官的发育。 在出现睾丸的胚胎中，中肾旁管(Mullerian duct)退化，而中肾管(Wolffian duct)分化为输精管、附睾、精囊。 在出现卵巢的胚胎中，中肾管退化，中肾旁管分化为输卵管、子宫等。第41页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二抗中肾旁管激素(anti-Mullerian duct hormone, AMH)：由睾丸支柱细胞分泌的560aa糖蛋白，其作用可能是诱导中肾旁管周围的间质细胞分泌一种促凋亡因子，使中肾旁管退化。cultured in the presence of fetal testis or se

43、rtoli cells.Mullerian ductWolffian ductMullerian ductWolffian duct第42页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二睾丸酮(testosterone) ：由睾丸间质细胞合成，其作用是诱导中肾管分化为输精管、精囊、附睾。该患者携带SRY基因 testes AMH Mullerian duct degeneration uterus、oviduct testosterone No androgen receptor输精管、精囊、附睾。第43页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二二氢睾丸酮(dihyt

44、estosterone) ：由睾丸酮转变而成，其作用是控制外生殖器官的形成。缺少5a-ketosteroid reductase 2的XY个体的外形像female.第44页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二雌激素(estrogen) ：在female胚胎中，雌激素由卵巢合成，它诱导Mullerian duct分化为雌性器官。在male胚胎中，雌激素由肾上腺合成，它使中肾旁管细胞吸收睾丸中的水分，有助于增加精子的寿命和数量。第45页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二第46页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二第47页，共72页，20

45、22年，5月20日，18点40分，星期二第48页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二第49页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二1942年，Klinefelter首先描述1956年，病人的 X 染色质呈阳性1959年，患者核型为47，XXY发病率为 1/850 男性男性精神发育不全中为 1/100男性不育中为1/10性染色体异常导致的性发育异常病先天性睾丸发育不全综合征(Klinefelter syndrome)第50页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二第51页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二1961年，Sandburg首先描述核型为 47，XYY发病率为 0.11 男性男性精神病患者中占为 3/100180 cm：1/200190 cm：1/30200 cm：1/10XYY综合征第52页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二第53页，共72页，2022年，5月20日，18点40分，星期二嵌合型X等臂染色体X染色体其他结构畸变X单体型：45，X性腺发育不全(Turner syndrom