病理生理学：凝血与抗凝血平衡紊乱

1、凝血与抗凝血平衡紊乱 (Coagulation and Anti-coagulation Disturbance) 内环境一.血栓形成二.止/凝血功能障碍三. 弥散性血管内凝血 （一） 病因学与影响因素 （二） 发生发展机制 （三） 临床表现 （四）分期与分型 （五） 诊断与防治原则 (3P, DD)一.血栓形成 在活体心血管系统内血液成分形成固体质块的过程称为血栓形成 (thrombosis)。 血栓形成的机制：VEC损伤血液凝固性增高获得性血液高凝状态纤溶活性降低血液流变学改变1. 血管内皮损伤 损伤的因素：感染、免疫因素、机械性损伤、 化学物质和代谢产物的作用 促血栓形成机制： 内皮屏障

2、缺失: 暴露内皮下粘附分子，促血小板聚集内皮促凝作用增强：表达组织因子,激活凝血系统抗凝作用减弱：TFPI、AT-III、TM减少纤溶作用减弱：t-PA和PAI-1比例失调，t-PA减少 血管收缩和痉挛：ET、PAF增多，PGI2和NO减少 血流变慢，有利于血栓形成1. 血管内皮损伤 损伤的因素：感染、免疫因素、机械性损伤、 化学物质和代谢产物的作用 促血栓形成机制： 内皮屏障缺失: 暴露内皮下粘附分子，促血小板聚集内皮促凝作用增强：表达组织因子,激活凝血系统抗凝作用减弱：TFPI、AT-III、TM减少纤溶作用减弱：t-PA和PAI-1比例失调，t-PA减少 血管收缩和痉挛：ET、PAF增多

3、，PGI2和NO减少 血流变慢，有利于血栓形成遗传性血液高凝状态：FV、II基因突变，AT-III、PC、PS缺失获得性血液高凝状态： 2.血液凝固性增高凝血因子增多：应激、妊娠、外科手术抗凝血因子减少：严重肝疾病、消化道疾病、肾病综合征血小板活化：VEC损伤、凝血酶活化。3.纤溶活性降低 过量或不适当使用抗纤溶药物(如氨基己酸)4.血液流变学改变 轴流、流层消失、涡流、血流缓慢等1. 血液凝固性降低遗传性血液低凝状态：FVIII、 vWF、Fbg缺乏，Pt减少 获得性血液低凝状态： 二.止/凝血功能降低2. 纤溶功能亢进先天性或遗传性纤溶亢进：tPA增加，a2-抗纤溶酶缺乏，PAI活性降低

4、继发性纤溶亢进：DIC获得性凝血因子减少获得性血小板减少及功能缺陷：如再生障碍性贫血病理性搞凝物质的作用三. 弥散性血管内凝血 (disseminated intravascular coagulation, DIC)概念： 弥散性血管内凝血(DIC)是一种由不同原因引起的以全身性血管内凝血系统激活为特征的获得性综合征，表现为先发生广泛性微血栓形成，继而因大量凝血因子和血小板被消耗（有时伴有纤溶亢进），导致多部位出血、休克、器官功能障碍及微血管病性溶血性贫血。高凝状态低凝状态感染性疾病妇产科疾病 妊娠高血压综合征、胎盘早剥、羊水栓塞、宫内死 胎滞留、感染性流产、刮宫术、子宫癌、子宫内膜 异位症

5、等。妇产科疾病位居DIC第三位原因，DIC 是产科大出血及产妇死亡的最重要原因之一。 细菌、病毒、螺旋体、真菌、某些寄生虫等感染都可以引起DIC发生。感染性疾病是DIC最重要、最常见的病因。 恶性肿瘤 主要见于造血系统恶性肿瘤，呼吸、消化、生殖及 泌尿系统肿瘤。恶性肿瘤位居DIC第二位原因。 DIC的常见病因 感染性疾病恶性肿瘤妇产科疾病 妊娠高血压综合征、胎盘早剥、羊水栓塞、宫内死胎滞留、感染性流产、刮宫术、子宫癌、子宫内膜异位症等。妇产科疾病位居DIC第三位原因，DIC是产科大出血及产妇死亡的最重要原因之一。 细菌、病毒、螺旋体、真菌、某些寄生虫等感染都可以引起DIC发生。感染性疾病是DI

6、C最重要、最常见的病因。 主要见于造血系统恶性肿瘤，呼吸、消化、生殖及泌尿系统肿瘤。恶性肿瘤位居DIC第二位原因。 手术及创伤 富含TF器官的外科大手术、大面积烧伤、严重冻 伤、严重软组织创伤、挤压综合征等。手术及创伤 位居DIC第四位原因。 DIC的常见病因 其它 某些毒蛇或有毒动物咬伤、某些昆虫叮咬等 单核吞噬细胞系统功能障碍 处理及清除活化凝血因子的能力降低。 (Shwartzman reaction )肝功能严重障碍 合成凝血、抗凝血及纤溶物质的平衡发生严重紊乱。 妊 娠 妊娠4个月以后，孕妇血液处于高凝状态，到妊娠末期最为明显。 酸 中 毒 使血液凝固性增加、血小板聚集性增强及内 皮

7、细胞损伤。 微循环障碍 血浆成分外渗、血细胞聚集、血液粘度增加、血 流淤滞，血液甚至可呈淤泥状。酸中毒、内皮细胞损伤、组织损伤。 DIC的常见诱因 应用纤溶抑制剂不当 造成纤溶系统过度抑制，血液粘度增高。 遗传性血液高凝状态 各种相关基因突变或染色体异常，使抗凝因子数量减少或活性降低，如APC抵抗 DIC的发生发展机制、DIC的起始： 启动内/外源性凝血途经 图9-1 凝血瀑布反应过程：TF：组织因子；PL：磷脂；Fbg：纤维蛋白原；SFM：可溶性纤维蛋白单体；Fibrin：交联的纤维蛋白；“a”的表示活化因子凝血酶原激活物的形成凝血酶的形成纤维蛋白的形成4万倍凝 血 系 统 DIC的发生发展

8、机制、DIC的起始： 启动内/外源性凝血途经 1） 组织损伤(TF) 2） VEC损伤 大量表达TF（正常不表达），启动外凝途经; +胶原而激活，启动内凝途径； Pt聚集，凝血过程加速； VEC分泌TFPI、AT-、TM减少， 抗凝力量减弱。DIC的发生发展机制、DIC的起始： 启动内/外源性凝血途经 1） 组织损伤(TF) 2） VEC损伤3） 血细胞破坏 RBC的大量破坏 动因：溶血，自身免疫病 作用：ADP pt 激活， PF2、PF3 磷脂(为凝血因子提供表面反应场 所，浓缩局限凝血因子 IIa) WBC的大量破坏 PMN, M: LPS, IL-1, TNF TFDIC的发生发展机制

9、、DIC的起始： 启动内/外源性凝血途经 1） 组织损伤(TF) 2） VEC损伤 3） 血细胞破坏 4） 促凝物质入血: 急性胰腺炎(胰蛋白酶) 羊水栓塞 异常颗粒物质(肿瘤细胞) 外源性毒素（蛇毒、蜂毒）发生机制主要表现实验室检查高凝期凝血系统与Pt激活IIa微血栓形成血液处于高凝状态凝血时间缩短 粘附性血小板、 DIC的发展： 高凝状态DIC的发生发展机制2) 血小板的作用： *为凝血因子提供表面反应场所DIC的发生发展机制高凝期:血小板的激活 1) 血小板激活物：凝血酶, ADP, TXA2 , PAF, 胶 原, FN, vWF 等, 高凝期:血小板的激活 1) 血小板激活物：凝血酶

10、, ADP, TXA2 , PAF, 胶 原, FN, vWF 等, 2) 血小板的作用： *为凝血因子提供表面反应场所*变形、粘附、聚集、收缩*释放ADP, 5-HT, PAF,TXA2DIC的发生发展机制发生机制主要表现实验室检查高凝期凝血系统与Pt激活IIa微血栓形成血液处于高凝状态凝血时间缩短 粘附性血小板、 DIC的发展： 高凝状态DIC的发生发展机制 微血栓发生机制主要表现实验室检查高凝期凝血系统与Pt激活IIa微血栓形成血液处于高凝状态凝血时间缩短 粘附性消耗性低凝期凝血因子和血小板因消耗而减少血液处于低凝状态有出血表现血小板计数凝血酶原时间纤维蛋白原含量出血时间凝血时间血小板、

11、 DIC的发展： 高凝状态 微血栓 DIC的发生发展机制低凝状态发生机制主要表现实验室检查高凝期凝血系统与Pt激活IIa微血栓形成血液处于高凝状态凝血时间缩短 粘附性消耗性低凝期凝血因子和血小板因消耗而减少血液处于低凝状态有出血表现血小板计数凝血酶原时间纤维蛋白原含量出血时间凝血时间继发性纤溶亢进期产生大量纤溶酶；纤维蛋（原）降解产物形成明显出血FDP凝血酶时间3P试验（+）优球蛋白溶解时间血小板纤溶系统激活、 DIC的发展： 高凝状态 微血栓 低凝状态DIC的发生发展机制纤溶酶活化：凝血酶,f,t-PA 纤溶酶原 纤溶酶 形成FDP/FgDP, 破坏凝血因子(,) 抑制凝血酶，抑制pt聚集

12、X,Y碎片(3P)与形成可溶性复合物继发性纤溶亢进期:纤溶系统激活DIC的发生发展机制纤溶酶FDP发生机制主要表现实验室检查高凝期凝血系统与Pt激活IIa微血栓形成血液处于高凝状态凝血时间缩短 粘附性消耗性低凝期凝血因子和血小板因消耗而减少血液处于低凝状态有出血表现血小板计数凝血酶原时间纤维蛋白原含量出血时间凝血时间继发性纤溶亢进期产生大量纤溶酶；纤维蛋（原）降解产物形成明显出血FDP凝血酶时间3P试验（+）优球蛋白溶解时间血小板纤溶系统激活、 DIC的发展： 高凝状态 微血栓 低凝状态DIC的发生发展机制多发性出血图9-3 DIC的发病机制示意图DIC的发生发展机制DIC的临床表现、出血 机

13、制： 1）凝血物质被消耗而减少 2）继发性纤溶亢进 3）FDP 的形成 4）血管壁损伤、休克-循环障碍 DIC与休克互为因果，形成恶性循环。 机制：微血栓，出血，血管扩张， 心泵功能障碍DIC的临床表现、出血3、 器官功能障碍肾：急性肾衰-腰痛，少尿，蛋白尿，血尿肾上腺：皮质出血坏死华佛综合征（Waterhouse-Friderichsen syndrome）肺：肺出血、呼吸困难、呼吸衰竭神经系统：头痛、意识障碍、嗜睡、昏迷等非特异症状垂体：坏死席汉综合征（Sheehan syndrome） 心脏：缺血、梗死、心源性休克肝：黄疸，肝衰消化系统：呕吐、腹泻、消化道出血肾肺脑心肝DIC的临床表现、

14、出血、休克4、 贫血 微血管病性溶血性贫血 (microangiopathic hemolytic anemia, MAHA） 裂体细胞(schistocyte)DIC的临床表现、出血、休克 3、 器官功能障碍DIC的临床表现4、贫血(续)图9-4 DIC时红细胞挂在纤维蛋白丝上（扫描电镜图） DIC的临床表现4、贫血 (续)DIC的临床表现DIC的诊断与防治原则 诊断原则：*原发病*临床表现： 1. 多发性出血倾向 2. 休克的发生难以用原发病来解释 3. 多发性微血管栓塞症状、体征，如皮肤、 皮下、粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、 脑等脏器功能不全 4. 抗凝治疗有效 *实验室检查： .血

15、小板100109/L或进行性下降 2. 血浆纤维蛋白原含量1.5g/L或进行性下降 3. 凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态 变化 4. 3P试验阳性或FDP20mg/L DIC的诊断与防治原则 诊断原则：*原发病*临床表现鱼精蛋白游离单体(FM)多聚体凝块(Fbn)Fbg FM Fbna Xa FDPPLn PLn FMX(可溶性复合物)(A, B, C X,Y)3P试验: 血浆鱼精蛋白副凝试验（plasma protamin paracoagulation test）3P试验:血浆鱼精蛋白副凝试验 目的：检查X片段的存在 原理：鱼精蛋白加入患者血浆后，可与 FDP 中的X片段结合， 使

16、血浆 中原与FDP X片段结合的纤维蛋白单体分离并彼 此聚合而凝固。这种不需酶的作用， 而形成纤维蛋白的现象称为副凝试验。 意义：DIC患者呈阳性反应。 *实验室检查： .血小板100109/L或进行性下降 2. 血浆纤维蛋白原含量1.5g/L或进行性下降 3. 凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态 变化 4. 3P试验阳性或FDP20mg/L 5. 凝血酶时间 6. 裂体细胞2% 7. DD 测定（D二聚体实验）DIC的诊断与防治原则 诊断原则：*原发病*临床表现D-二聚体检查Fbg FM FbnaXaPLn 原发性纤溶A,B,C,X,Y + D-Monomer + E A,B,C,X,Y

17、 + D-Dimer + E 继发性纤溶 PLn*实验室检查DIC的诊断与防治原则D-二聚体检查 D-二聚体是指FDP中D二聚体片段，是纤溶酶分解纤维蛋白的产物之一。原理：纤维蛋白比纤维蛋白原更容易被纤溶酶分解。在凝血酶的作用下纤维蛋白原先被转变为纤维蛋白多聚体，然后再被纤溶酶分解，才能形成D-二聚体。意义：反应继发性纤溶亢进的重要指标。DIC的诊断与防治原则 *实验室检查在原发性纤溶亢进时，血中FDP，但D-二聚体并不增高。如富含纤溶酶原激活物的器官（子宫、肺、前列腺）受损时，会导致纤溶亢进, 这是由于大量 Pln直接使 Fbg FDP,就会形成D-单体而不是D-二聚体。防治原则: 治疗原发

18、病和消除诱因 改善MC 重建凝血与抗凝纤溶平衡 维护重要器官功能DIC的诊断与防治原则谢 谢 ！图9-1 凝血瀑布反应过程：TF：组织因子；PL：磷脂；Fbg：纤维蛋白原；SFM：可溶性纤维蛋白单体；Fibrin：交联的纤维蛋白；“a”的表示活化因子凝血酶原激活物的形成凝血酶的形成纤维蛋白的形成4万倍凝 血 系 统 血管的止血功能血液凝固反应血小板的作用3机体的止、凝血功能凝血酶原激活物 的形成凝血酶的形成纤维蛋白的形成TFPI组织因子途径抑制物（一）病因学凝血酶激活, “”“”转化,“”抗凝血酶III发挥作用的部位凝血酶原纤维蛋白单体纤维蛋白原纤维蛋白多聚体FVIIa-TF抗凝血酶III与凝

19、血酶结合成复合物 使凝血酶灭活;灭活凝血因子Xa、XIa 、 XIIa和 VIIa图 9-2 蛋白C系统的抗凝作用VEC：血管内皮细胞；TM：；EPCR：内皮细胞蛋白C受体；PC：蛋白C；APC：激活的蛋白C；PS：蛋白S；C4bBP：补体4b结合蛋白；PCI：蛋白C抑制物。TM 凝血酶 EPCRAPCPC V E C Va VIIIa PS灭活 激 活C4bBPPCI蛋白质C系统凝血酶原激活物 的形成凝血酶的形成纤维蛋白的形成蛋白C系统的抗凝作用 凝血酶活性降低, 凝血酶 + TM 水解PC 活性蛋白C（APC） 灭活VIIIa,Va ;抑制X,的活化APC+蛋白S 促t-PA, u-PA释放，促纤溶蛋白质C系统 纤溶酶原 纤溶酶 抑制物外激活途经： t-PA,u-PA, 内激活途径： IIa, f, KFbg FDP Fbn (A,B,C,X,Y,D,E)1、 纤溶酶原的激活2、 纤维蛋白的降解纤 溶 系 统图9-3 血管内皮细胞对血液凝固过程的生理性调节“ ” 表示激活或促进作用；“ ”表示灭活或抑制作用；“ ”表示来源或转化途径 凝血与抗凝血平衡的调节Endothelial dysfunction: physiology and consequencesOxidized LDLFree ra