细胞信号转导障碍与疾病（北京大学医学部病理生理学课件）

1、 细胞信号转导障碍与疾病(Dysfunction of Cellular signal transduction in disease)Clinical exampleA 37-year-old woman worked as a nursing assistant in the hospital.In recent years she was noticed that her low jaw protruded（突出） and her teeth separated.These changes were most apparent when compared with her high sc

2、hool picture.Her hat, glove, and shoe size also had increased.Her fingers were so enlarged that it was hard for her to fasten the little snaps and tie the ties on the shirts.Clinical exampleClinical examplePhysical examination revealed a large woman with coarse（粗糙） facial features, a prominent jaw,

3、and large, broad hands and feet. Clinical exampleQuestion What had happened on the patient? What kind of examination should she take for diagnosis? Cellular signal transduction膜受体介导的跨膜信号转导核受体介导的信号转导细胞信号转导 信息分子通过作用于受体及其信号转导分子而影响细胞生物学功能的过程。Transmembrane signal transduction 跨膜信号转导 胞外信息分子与膜受体结合，将信息传递至胞浆

4、或核内，调节靶细胞功能的过程。核受体介导的信号转导 信息分子与核受体结合启动靶基因转录的过程。Nuclear receptor-mediated signal transduction 核受体（Nuclear receptor） 位于胞浆或核内的受体，激活后作为转录因子，在核内调节靶基因的转录。G protein coupled receptor(GPCR)can activate MAPK (The primary pathways of cellular signal transduction) 第一节 细胞信号转导的主要通路 (G pretein-mediated signal tran

5、sduction) 一、G蛋白介导的信号转导(Adenylyl cyclase signal transduction pathway) (一) 腺苷酸环化酶信号转导通路cAMPPKA 靶蛋白 磷酸化靶基因 转录腺苷酸环化酶受体2受体 M受体GsGiAdenylyl cyclase signal transduction pathway(二) 磷脂酶C信号转导途径 (Phospholipase C signal transduction pathway) 靶蛋白 磷酸化靶基因 转录1受体 AngII受体PIP2PKCCa2GqIP3DAGPLCPhospholipase C signal tr

6、ansduction pathway(Tyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway)二、受体酪氨酸蛋白激酶 介导的信号转导途径 (Receptor tyrosine protein kinase pathway)(一) 受体酪氨酸蛋白激酶通路生长因子受体TPK激活Ras Raf MEK ERK 丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activited protein kinase，MAPK) 靶蛋白 磷酸化受体TPKPGDPGTPMEKERKRaf靶基因 转录(extracellular signal regulated

7、 kinase，ERK)生长因子Grb2 SosRasTyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway (Non-receptor tyrosine protein kinase pathway)(二)非受体酪氨酸蛋白 激酶信号转导通路GHGrowth hormone receptor signaling through the JAK/STAT pathwayGH receptorJAKJAKPSTATPSTATTarget geneSTATSTAT(Nuclear receptor-mediated signal tr

8、ansduction pathway) 三、核受体介导的信号转导通路类固醇激素受体家族甲状腺素受体家族 Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway Gene CortisolHSP R RHSPRRRHSPHSPR(Dysfunction of cellular signal transduction in diseases)第二节 细胞信号转导障碍与疾病一、受体异常与疾病（Receptor-based diseases） 受体病(receptor disease) ： 因受体的数量、结构或调节功能变化，使受体不能正常介导配体在靶

9、细胞中应有的效应所引起的疾病。 (Genetic disorders of receptor) (一) 遗传性受体病 因编码受体的基因突变，使受体数量或功能异常而引起的遗传性疾病。 1家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolaemia, FH) 因编码LDL受体的基因突变，使细胞表面LDL受体减少或缺失，引起脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化。核粗面内质网高尔基体囊泡溶酶体核内体(1) LDL受体的代谢(metabolism of LDL receptor)受体合成装配与LDL结合内陷再循环(内质网) (高尔基体) (膜) (胞浆)ReceptorReceptorClus

10、teringInternalizationRecyclingSynthesis Processing (ER) (Golgi) (membrane) (cytoplasma)(2) LDL受体突变的类型及分子机制(classes of functional LDL-receptor defects)LDLEndoplasmic reticulumGolgiMutation Synthesis Transport Binding Clustering RecyclingclassI XII XIII XIV XV XEndosomeIIIIIIVVClassification of LDL re

11、ceptor mutationI(3)表现(manifestations) 常染色体显性遗传 LDL受体减少血浆LDL水平升高早发动脉粥样硬化功能丧失性改变(loss-of-function alterations)受体下调 (down regulation)： 受体数量减少受体减敏(desensitization）：靶细胞对配体刺激的反应性减弱功能增强性改变(gain-of-function alterations) 受体上调 (up regulation)： 受体数量增加受体增敏(hypersensitivity)： 在缺乏配体时自发激活或对正常配体反应性增强2家族性肾性尿崩症(famil

12、ial nephrogenic diabetes insipidus) 中枢性尿崩症： ADH分泌减少肾性尿崩症： 肾小管对ADH反应性降低 因遗传性ADH 受体(V2型)及受体后信号转导异常引起的多尿。Familial nephrogenic diabetes insipidus(1) ADH 的信号转导 (signal transduction of ADH)ADHV2受体激活GsAC活性 cAMP PKA激活 水通道蛋白移向胞膜水重吸收H2OH2OH2OGsACcAMPATPPKAV2RADH编码V2受体的基因突变使合成的ADH受体异常(2)发病机制 (mechanism)(3)表现 (

13、manifestations) 性连锁隐性遗传男性儿童发病多尿，烦渴，多饮血浆ADH水平无降低激素抵抗综合征(hormone resistance syndrome) 激素合成与分泌正常，因靶细胞对激素反应性减低或丧失而引起的疾病(二) 自体免疫性受体病(Autoimmune receptor disease) 因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。1. 重症肌无力(myasthenia gravis) 因存在抗n-Ach受体的抗体而引起的自身免疫性疾病。(1) 机制 (mechanism)Ach运动神经末梢 Ach受体抗 n-Ach受体抗体Na+内流肌纤维收缩 受累横纹肌稍行活动后即疲乏无

14、力，休息后恢复。(2)表现(manifestations) 2.自身免疫性甲状腺病(autoimmune thyroid diseases) 因抗TSH (thyroid-stimulating hormone)受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。TSHTSH受体ACPLCcAMPDAG和IP3甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖GsGq(1) 信号转导(signal transduction)(2) 机制 (mechanism)抗TSH抗体刺激性抗体阻断性抗体Effect site of anti-TSH antibody on TSH receptor(3)表现 (manifestations)

15、弥漫性甲状腺肿 (Gravesdisease)刺激性抗体模拟TSH 的作用促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长女性男性甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼桥本病 (Hashimotos thyroditis)阻断性抗体与TSH受体结合减弱或消除了TSH的作用抑制甲状腺素分泌甲状腺功能减退、黏液性水肿黏液性水肿二、G蛋白异常与疾病(G protein-based disease) G蛋白 (G protein) 可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族。分类 (Classification) 、和亚单位 组成的异三聚体GGDP小分子G蛋白GGDP G蛋白激活：GTP与G相结合 G蛋白失活：GTP酶水解GTP受

16、体GGDPGGTP效应蛋白GGTP效应蛋白GGDPG蛋白活性的调节肠 腔GsCT(一) 霍乱 (Cholera)ACcAMP Cl-H2ONa+1. 机制 (mechanism)剧烈腹泻，脱水，休克2.表现 (manifestations) (Acromegaly and gigantism) (二) 肢端肥大症和巨人症1. 生长激素（GH分泌的调节GH释放激素(腺垂体GH细胞膜)受体Gs(+)cAMPGH分泌(-)生长抑素Gi(regulation of growth hormone secretion)编码Gs 的基因(GNAS1)突变1. 机制 (mechanism)3040垂体腺瘤 G

17、TP酶抑制，Gs 持续激活AC活性， cAMPGH分泌肢端肥大身材高大2.表现 (manifestations) （Disorders of multiple signal molecules during diseases） 三、多个环节细胞信 号转导障碍与疾病(Non-Insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM) (一) 非胰岛素依赖型糖尿病 糖尿病是由于胰岛素缺乏以及胰岛素抵抗，引起的糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的综合征。I型糖尿病由于胰岛B细胞破坏，胰岛素绝对不足。 II型糖尿病由于胰岛素受体和受体后异常造成靶细胞对胰岛素反应性降低。IIIRSPI

18、3K1. 信号转导(signal transduction)PPRasGrb2 (1)胰岛素受体异常 受体数量减少 受体与胰岛素的亲和力降 受体TPK活性降低2. 机制 (mechanism)(insulin receptor disorder) (disorders of postreceptor signal transduction) IRS-1/2下调 编码PI3K的基因突变(2)受体后信号转导异常(Hypertension) (二) 高血压病 血管活性物质和生长因子增加 受体增敏 细胞内多个信号分子激活 肥大基因表达增加 血管壁增厚管腔狭窄高血压性心脏病 表达生长因子样物质 表达生长因子受体类 表达蛋白激酶类 表