从临床实践解读中国版NCCN胃癌治疗指南-综合治疗与药物治疗-沈琳2009课件

1、从临床实践解读中国版NCCN胃癌治疗指南综合治疗与药物治疗北京大学临床肿瘤学院消化肿瘤内科 沈 琳进展期胃癌治疗的选择临床问题远要复杂的多！（2007-6） MRI05-5-28贲门癌根治术，病理：溃疡型中高分化腺癌，T2N1( 2/11)，脉管癌栓及神经侵犯情况不详,术后ELF 6周期辅助化疗郭某，男，68岁，胃癌术后2年余，发现肝转移1月CEA 7.29 ng/ml CA199 51.17 U/ml2007年1月 56岁女性，胃癌患者接受R0切除术后 (pT3N2M0)气短，刺激性干咳，左下腹隐痛KPS：702007.1.26 少量腹水子宫肌瘤左附件区肿物 2007.1.22 Pelvic

2、 CT化疗为主的综合治疗！如何合理选择治疗药物、手段？如何应用指南指导临床实践？51岁女性主诉：饥饿感及上腹痛胃镜是胃体粘膜粗大僵硬, 接近胃窦处后壁可见一溃疡 低分化腺癌KPS 90, 查体:浅表淋巴结（-）, CEA:2 ng/ml, CA199: 13.23 U/ml, 各脏器功能正常, 胸片正常, 腹部、盆腔B超, 胃窦壁增厚, 子宫肌瘤 2.62.2cm，未见腹盆腔转移胃癌的围手术期化疗以及转移性或局部进展期胃癌的姑息治疗多学科治疗评估日益获得重视刘XX，男，72岁，贲门低分化腺癌局部晚期，吞咽困难8个月,声音嘶哑。2007-4-19 化疗前胃镜2007-4-26治疗前可切除胃癌围手

3、术期化疗-MAGIC trial胃癌（占85%）或低位食管癌（15%）ECF* 3cs-手术-ECF 3cs单一手术N=2505Y 38%N=2535Y 23%ECF:E 50mg/m2C 60mg/m2FU 200mg/m2/d civD.Cuuningham 2005 ASCO abs 4001Cunningham et al, NEJM 2006Patients at riskLogrank p-value = 0.009Hazard Ratio = 0.75 (95% CI 0.60 - 0.93)CSCS250168111795238272531558050311890.00.10.

4、20.30.40.50.60.70.80.91.0Months from randomization0122436486072149250170253EventsTotalCSCSSurvival rate 胃癌手术后辅助治疗以氟尿嘧啶为基础1.5-FU 类包括卡培他滨来代替 2.强调放化疗的结合胃癌术后治疗模式的选择-东西方之间的争议放化疗 vs 化疗Patients：3809 ptsMethods: 12 RCT from Jan. 1998 to Dec. 20074 from Japan, 4 from Italy, 2 from France,1from Spain or Polan

5、dT1 was excluded, only D1 or more was includedSurgery alone group (1913 pts) vs CT+surgery group (1896 pts)British Journal of Surgery, Jan, 2009; 96:26-33Results:The pooled HR for OS was 078 (95 CI 071 to 085) in favour of chemotherapy. Subgroup analysis showed that the advantage of chemotherapy was

6、 not influenced by depth of tumour infiltration status of lymph node metastasistype of lymphadenectomy geographical distribution of patients route of drug administrationMeta- analysis shows survival benefit of adjuvant chemotherapy group. Favours chemotherapy+surgeryFavours surgery aloneRANDOMISE入选标

7、准: ResectedStage IB- VI M0Gastric or gastroesophageal adenocarcinoma5FU/LVOBSERVATION5FU/LVRADIATION5FU/LV4,500 cGy/28d5FU/LV x 2Macdonald JS et al, ASCO GI Cancers Symposium 2004, Abstract 6.术后辅助放化疗 INT-0116研究设计281例275例大部分肿瘤位于胃远端20%为贲门癌69%为T34 期85%有淋巴结转移D0/D1: 90%D2: 10%INT0116与ACTS-GC试验结果对比 试验随机分组

8、病例数3年OS%3年RFS%局部复发率%远处转移率 %INT0116放化疗组2815048713手术组27141311912ACTS-GC化疗组53980.172.21.310.2手术组 53070.159.62.811.3大陆患者胃癌根治术后复发转移模式-北京肿瘤医院消化内科单中心分析回顾性分析:1995.6-2007.6, 我科收治的R0术后、组织学证实为胃腺癌的胃癌患者845例排除术后镜下有病灶残留（R1）或肉眼有病灶残留者(R2)，排除术后病理相关资料及复发转移随访资料不全者肿瘤分期依据美国肿瘤联合会（AJCC）胃癌的TNM分期法所有的复发患者通过影像学或（和）胃镜或组织学证实。结 果

9、5年生存率分别为: Ia 89%、Ib 92%、 II 61%、IIIa 38%、IIIb37%、IV 18%。426例(53.1%)复发 局部复发151例（35.4%） 远处转移187例（43.9%） 腹膜转移91例 （21.4%）802例胃癌患者入选，中位年龄59岁，中位随访时间70.7个月 胃癌根治术后复发转移情况对比Site of relapseSchwarz et alMarrelli et alTakashi et alChina Single centerLocal40%42-48%25.9%35.4%Peritoneal54%21-52%50.4%21.4%Distant40%

10、25-46%19.1%43.9%Kimmie Ng et al, The Cancer journal, June 2007韩国 III期试验 (ARTIST): 可切除胃癌术后辅助XP与XP + 放疗的III 期试验Lee, et al. ASCO GI 2009XP:卡培他滨 2000 mg/m2/day d1-14顺铂 60 mg/m2 d1 q3w最多 6 疗程D2 根治胃癌主要终点: 3年无病生存率次要终点: 总生存, 毒性, 生物标记分析458 例患者随机化随 机化XP:2 疗程卡培他滨 1625 mg/m2/day + 放疗 45 Gy5周XP:2 疗程胃癌术后复发转移模式决定术

11、后治疗模式的选择!化疗?放化疗?胃癌术后治疗?Based on the evidence2008.v.12009.v.2Postoperative chemo-therapyECF category 1ECF modification category 1（only when preoperative ECF has been administered）ECF category 1ECF modification category 1（only when preoperative ECF has been administered）Adjuvant chemothearpy category

12、3?(When preoperative chemothreapy regimens such as (m)ECF has not been administrated)Which regimen for adjuvant chemotherapy?S1 monotherapy ?stage II/III gastric cancer patients (pts) after curative D2 gastrectomySurvival benefit of S1+surgery group over surgery aloneCLASSIC study (ongoing) ?Stage I

13、I/III, after curative D2 gastrectomyCapecitabine+oxaliplatin Well tolerated, and survival data is under follow upARTIST study (ongoing) ?stage Ib (T2bN0) - IV (M1 excluded), after curative D2 gastrectomyCompare XP vs XP + radiotherapy (RT)Well tolerated, and survival data is under follow upECF or mo

14、dified ECF after curative resection?Clinical trial？如何进行辅助化疗？51岁女性主诉：饥饿感及上腹痛胃镜是胃体粘膜粗大僵硬, 接近胃窦处后壁可见一溃疡 低分化腺癌KPS 90, 查体:浅表淋巴结（-）, CEA:2 ng/ml, CA199: 13.23 U/ml, 各脏器功能正常, 胸片正常, 腹部、盆腔B超, 胃窦壁增厚, 子宫肌瘤 2.62.2cm，未见腹盆腔转移远端胃大部切除术, D2 淋巴结清扫 (2002.2.6)未见腹水及腹盆腔种植转移 病理：低分化腺癌侵至浆膜，切缘阴性淋巴结转移: 小弯侧 10/16，大弯侧1/2，肝门旁0/1

15、（共11/19）脉管癌栓（+）T3 M0 N2 女患者的实际治疗下一步？近端胃大部切除术,未见腹水及腹盆腔种植转移 病理：低分化腺癌侵至浆膜，下切缘阴性，上切缘阳性淋巴结转移: 小弯侧 1/10，大弯侧0/7，脉管癌栓（-）T3 M0 N1另一患者？男，65岁下一步？转移性/复发性胃癌的治疗2008.v.12009.v.2Metastatic or locally advanced cancerDCF 1ECF 1ECF modification 1Irinotecan+cisplatin 2BOxaliplatin+fluoropyrimidine (5-FU or capecitabine

16、) 2BIrinotecan+fluoropyrimidine(5-FU or capecitabine) 2BDCF modification 2B（PF/DF/wDCF/DC/DX/PX）DCF 1ECF 1ECF modification 1Irinotecan+cisplatin 2BOxaliplatin+fluoropyrimidine (5-FU or capecitabine) 2BIrinotecan+fluoropyrimidine(5-FU or capecitabine) 2BDCF modification 2BPaclitaxel-based regimen 2BD

17、DP+fluoropyrimidine 2B(5-FU/capecitabine/tegafur uracil) Oral fluoropyrimidines 2B(to aged or poor performance status)DDP+fluoropyrimidine DDP+ capecitabine 2A DDP+ 5FU 2B Oral fluoropyrimidines 2B(to aged or poor performance status)Update of 2009.v.2 NCCN guideline Chinese versionRandomized Phase I

18、II Study In First Line For AGC StudyRegimenNRR (%)p-valueMSTp-valueV3252006DCFCF10310538.723.2.01210.2m 8.5m .0064Kang Y2006XPFP16015641290.0310.5m 9.3 m0.27S. Al-Batran2006FLOFP9810234270.0125.7(TTP)3.80.081Wasaburo2008S-1+PDDS-11451505431.00213.0m11.0 m.04Cunningham 2008 ECFECXEOFEOX249241235239 4

19、0.746.442.447.9NS9.9 m9.9 m9.3m11.2 m NS Meta-analysis of REAL2 and ML17032 trials in advanced oesophago-gastric cancerEvidence: Meta-analysis of REAL2 and ML17032 Trails comparing Capectabine with 5-Fluorouracil(5-FU) in Advanced Oesophage-gastric cancerAFC Okines, et al. 513# PD,ESMO September 200

20、8Capecitabine group5FU groupHRPmOS (95%CI)(d)322(300-343)285(265-305)0.87(0.77-0.98)0.027mPFS (95%C I)(d)199(180-217)182(167-197)0.91(0.81-1.02)0.0925ORR(95%C I)(%)45.638.4OR: 1.38(1.10-1.73)0.006CONCLUSIONCapecitabine based combination therapy shows longer OS and better ORR than 5-FU based regimens

21、 in AGC. REAL-2试验和ML17032试验的荟萃分析 Okines，et al. Ann Oncol,2009 如何将有限的循证医学证据引用于临床实践?群个体 个个体临床实践问题2007年1月 56岁女性，胃癌患者接受R0切除术后 (pT3N2M0)气短，刺激性干咳，左下腹隐痛KPS：702007.1.26 问 题58岁女性胃癌患者 原发灶及卵巢转移灶切除转移至双胸腔、双肺、纵隔及腹腔淋巴结KPS 70您推荐哪种方案治疗?A: 姑息化疗B: 胸腔内化疗C: 临床试验D: 最佳支持治疗 2007.1.23 引流胸水，胸腔内化疗：DDP 40mg IL-2 200万IU2007.2.6

22、 左卵巢切除术2007.1.25 2007.1.26 中低分化腺癌，8.5*7*5cm，未见脉管癌栓，符合库肯勃氏瘤问题56岁女性胃癌患者原发灶已切除，左卵巢转移切除，胸水消失一般情况尚可，但化疗耐受性不佳对该IV期患者推荐何全身化疗方案?A: DCF 或改良方案 B: ECF或改良方案C: DDP/OXA+5FU/卡培他滨D: 紫杉醇/DOC+5FU/卡培他滨E：伊立替康+5FUF：单药氟尿嘧啶类2007.2.152007.7.25 耐受性良好Capecitabine monotherapy for 3 cycles, till Sep. 2007重复6周期术后化疗2007.11Ca199

23、逐渐上升，从216u/ml 到 333.8U/ml (2008.2 )2008. 2.14 CA199 valuesCA 199 altered with tumor burden 手术1转移1手术2PTX/5FU 化疗2008.2.21耐受性良好OXA 150mg 重复2周期二线化疗5FU 650mg bolusDay 1Day 2终止治疗 CA 199 下降 手术1手术2CA 199 altered with tumor burden 转移1PTX/5FU化疗mFOLFOX62009. 3.9 问 题56岁胃癌患者 原发灶及卵巢转移灶已切除肿标进行性升高少量胸水对于此种病例，您推荐下述哪种

24、治疗方案？A: 后续再化疗B: 随访C: 重复原方案（2007-6） MRI05-5-28贲门癌根治术，病理：溃疡型中高分化腺癌，T2N1( 2/11)，脉管癌栓及神经侵犯情况不详,术后ELF 6周期辅助化疗郭某，男，68岁，胃癌术后2年余，发现肝转移1月CEA 7.29 ng/ml CA199 51.17 U/ml实际治疗方案PTX+Xeloda ： Xeloda 1000mg/m2， 1500mg，bid，d1-14 PTX 80mg/m2，150mg，d1、8 周重复32周期评效PR，4周期确认PR消化道反应II度，骨髓抑制II度，肝损害0度肿瘤标志物下降： CEA 2.97 ng/ml

25、 （7.29 ng/ml） CA199 33.62U/ml （51.17 U/ml）2007-62007-82007-10下一步治疗方案？1、化疗2、手术3、射频4、介入一般状况较好化疗有效病灶局限多学科讨论手术情况(2007-10-27)术中所见：腹腔粘连，未见腹水，无腹腔转移结节 肝S5表面单发质硬肿物，直径3cm，肝S4表面不规则结节，直径1cm，术中超声探查未见其他转移病灶 行肝S4、5结节切除及周围1cm正常组织中低分化腺癌，符合胃癌 肝转移，可见肿瘤细胞坏死，未见脉管癌栓术后肿瘤标志物进一步下降（2007-12）CEA 1.83 ng/ml CA199 30.87U/ml1、辅助化

26、疗？ Yes or No ？ 如果进行，方案？多长时间？2、定期复查？3、其他治疗？后续治疗方案后续治疗方案原方案有效，耐受性好，新辅助化疗4周期辅助治疗持续时间？再行原方案化疗 2周期口服单药希罗达 2周期，末次化疗：2008-1-22整个化疗持续时间（包括手术前后）半年定期复查2008-12复查，无不适肿瘤标志物：CEA 2.87 ng/ml CA199 26.36U/ml2009-4随访： CEA升高（当地治疗） 无病存活（DFS-2 18m）展 望靶向药物的联合治疗将在未来的两年内推向进展期胃癌ToGA 试验设计HER2-positiveadvanced GC (n=584)5-FU or capecitabinea + cisplatin(n=290)RaChosen at investigators discretion GEJ, gastroe