黄永麟 ACEI、ARB的临床应用课件

1、ACEI、ARB的临床应用黄永麟RAAS作用机制 血管紧张素原血管紧张素 I血管紧张素 II替代途径,非ACE(紧张肽、胃促胰酶等)AT1受体AT2受体肾素ACE血管紧张素 (AT)受体拮抗剂缓激肽无活性片断xxx: 肾素抑制剂：ACEI：AIIA血管紧张素 II 的形成血管紧张素原血管紧张素 I血管紧张素 II血管紧张素 II 受体肾素ACE羧基组织蛋白酶 G糜蛋白酶组织型纤维蛋白溶酶原活化剂羧基组织蛋白酶 G5-羟色胺旁路途径*The clinical significance of alternate pathways is unknownDzau et al. J Hypertens

2、1993;11:S1318异常的血管收缩 激活SNS 醛固酮 血管加压素肌细胞增生血管平滑肌增生 胶原重构 PAI-1/血栓形成血小板聚集超氧化产物 内皮素Ang II血管紧张素 II的有害作用Adapted from Burnier M, Brunner HR. Lancet. 2000;355:637645.Brown NJ, Vaughan DE. Adv Intern Med. 2000;45:419429.氧化应激内皮功能紊乱与平滑肌激活内皮素儿茶酚胺 NO 组织介质 组织ACE Ang 生长因子细胞因子、基质蛋白质水解 炎症VCAM/ICAM细胞因子PAI-1, 血小板聚集, 组织

3、因子血管收缩血栓形成炎症斑块破裂血管损伤与重塑临床事件Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052.LDL、BP、糖尿病、吸烟血管紧张素II在血管疾病中的作用危险因子Willenheimer R et al. Eur Heart J. 1999;20:9971008; Dahlf B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S37S44; Daugherty A et al. J Clin Invest. 2000;105:16051612; Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9

4、(suppl 5): S19S24; Booz GW et al. Heart Fail Rev. 1998;3:125130; Beers MH et al. eds The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories. 1999: 16821704; Anderson S.Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):3440; Fogo AB. Am J Kidney Dis. 2000;35:179188.死亡肾小球滤过

5、率蛋白尿醛固酮分泌肾小球硬化Ang 动脉粥样硬化血管收缩血管过度增生内皮功能障碍左室肥厚纤维化重构细胞凋亡中风高血压MI心力衰竭肾功能衰竭血管紧张素导致靶器官损害 ACEI 制剂的分类 依那普利、培哚普利、 雷米普利、喹那普利、贝那普利、赖诺普利等。卡托普利、苯那普利、佐芬普利等。福辛普利等。ACEI对心衰的有利作用中，缓激肽作用的加强可能和AII作用 的抑制同样重要实验性心衰模型ACEI对心肌重塑和存活率的有利作用未能在应用AII受体拮抗剂时见到。同时给予激肽拮抗剂，此种ACE拮抗剂的有利作用即被对消。临床应用ACEI长期治疗，虽不能使AII持续降低，但仍能产生长期效益。传统认识的RAS系统

6、及阻断途径 ACEI抑制ARB阻断血管紧张素原ACE肾素Ang IAng II旁路AT1受体AT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖醛固酮分泌氧化应激血管舒张抗增殖凋亡血管完整性 PAI-1？Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang (1-5)Ang-(1-7)AT(1-7) 受体RAS系统全貌ACEACE血管紧张素原肾素Ang IAng IIAT1 受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管扩张抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受体AT3受体AT4受体Pepine CJ. Vascular Bi

7、ology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7)对组织、器官的保护作用 增加一氧化氮的释放 增加前列腺素 PGE2 和PGI2的释放 通过抑制ACE，升高缓激肽水平Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7)小结是血管紧张素家族重要成员之一来源于Ang I, 被ACE降解失活，反过来又可抑制ACE活性ACEI通过两条途径使Ang-(1-7) 升高有降压、血管保护、调节水钠平衡作用与缓激肽（BK）在血管保护方面有协同作用ACEI 的作用在长期给药期间，血浆中的ACE的抑制作用显得并不十分重要，而ACE

8、在不同组织中的（如血管、心脏、肾脏）抑制作用十分重要。即使连续使用长达数年，ACEI依然持续、平稳降低血压所有ACEI作用机制相同，它们的作用可归为类效应。然而各个ACEI与组织的亲和力不同，药代动力学特性不同，从而决定不同的组织浓度和不同的临床效果。但这些差异的临床相关性尚待证实。现有ACEI制剂在降低血压方面是同等有效的。ACEI在血浆和组织中的亲和力排序 血浆 贝那普利拉、洛汀新雷米普利拉培哚普利拉赖诺普利依那普利拉福辛普利拉卡托普利 组织洛汀新 、贝那普利拉雷米普利拉培哚普利拉赖诺普利依那普利拉福辛普利拉卡托普利高低Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;8

9、8(suppl):1L-20L醛固酮拮抗剂强适应证利尿剂阻滞剂ACEIARBCCB心力衰竭心肌梗死后冠心病高危因素糖尿病慢性肾病预防中风复发Chobanian AV, et al. JNC 7 report. JAMA.2003;289:2560-72. JNC7 唯有ACEI拥有全部6个强制性适应证心梗后ACEI显著降低总死亡率n=2231n=2006n=1749SAVEAIRETRACE0204060死亡率 (%)P=0.01919%安慰剂ACEIP=0.00227%p=0.00124%心梗后316天开始治疗Lancet 1993; 342:821-828.N Engl J Med 199

10、2; 327:669-677. N Engl J Med 1995; 333:1670-1676. ACEI使冠心病危险下降20Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration, Lancet 2000; 355: 1955-64 相对危险度0.51.02.0nACEI更好安慰剂更好RR (95% CI) 0.81 (0.72-0.91) HOPE 459 4645 570 4652 0.69 (0.42-1.13) PART II 24 308 35 309 0.88 (0.61-1.29) QUIET 48 878 54 8

11、72 0.62 (0.26-1.47) SCAT 8 229 13 231 0.80 (0.72-0.89) 平均 (p homog=0.81)n ACEI 组事件 安慰剂 组事件ACEI 对心力衰竭的治疗 舒张血管、降低血压和全身外周血管阻力,减少水钠潴留及血容量,减轻心脏的前后负荷 抑制心肌纤维化和细胞增生、抑制心肌细胞凋亡、抑制心肌细胞钙离子内流,从而抑制并逆转心肌肥厚和扩大性形态重构 诱导心钠素(ANP) 的表达以及逆转心肌肌球蛋白蛋白表型的改变 维持血钾水平 调节纤溶酶原激活剂抑制剂21 ,改善内皮功能和延缓左室重构,从而改善心功能（某些种类的ACEI）P = 0.019LVES容积

12、mL4 个月基线12 个月40 4 812 128P = 0.025LVED 容积mL40 4 812 128SOLVD 试验Greenberg B et al. Circulation. 1995;91:257381.安慰剂依那普利安慰剂依那普利l ACEI 对心室重构的作用4 个月基线12 个月适应症所有左心室收缩功能不全(左室EF3mg/dL) ；高钾血症(5.5mmol/L)；血压较低(收缩压90mmHg)；心源性休克边缘的低血压病人需经其他处理，待血流动力学稳定后再决定是否应用ACEI。ACEI应用方法初始治疗应从小剂量开始。每隔3-7天剂量倍增一次，剂量调整的快慢取决于每个患者的临

13、床状况(在无症状左心室功能异常、轻度心力衰竭、高血压及住院患者中，剂量增加可更快些；有低血压史、低钠血症、糖尿病、氮质血症者递增速度宜慢)。滴定剂量的过程需个体化。起始治疗前需注意利尿剂已维持在最合适剂量。因为液体潴留可减弱ACEI的疗效，而容量不足又可加剧ACEI的不良反应。总之， ACEI应用的基本原则：从小剂量开始，逐渐递增， 直至达到目标剂量，终生服用。 ACEI应用方法迄今为止39个应用ACEI治疗心衰的临床试验： 8308例心衰，1361例死亡，不包括心肌梗死后患者。 所有入选患者均为慢性收缩性心力衰竭，EF35-45%，在利尿剂基础上加用ACEI；合用或不用地高辛。 结果：都能改

14、善临床情况 对轻、中、重度心衰均有效，使死亡的危险性下降24%（95%可信限13-33%）。 亚组分析进一步表明ACEI能延缓心室重塑，防止心室扩大的发展，包括无症状性心衰患者。39个试验结果总结降压药的联合使用ESH-ESC Guidelines 2003ESH-ESC Guidelines 2007ACEI受体阻滞剂利尿剂CCB受体阻滞剂ARBACEI受体阻滞剂受体阻滞剂利尿剂CCBARBJournal of Hypertension 2003; 21:1011-1053.European Heart Journal (2007) 28, 14621536.研究目的研究在常规治疗的基础上，

15、长期加用ACE 抑制剂培哚普利，能否在低危的诊断明确的冠心病患者中降低心血管事件。本试验在推荐有冠心病患者血压应严格目标值中起重要作用。i一级终点心血管死亡, MI 或心脏骤停（%）安慰剂年事件发生率: 2.4%培哚普利 安慰剂p = 0.0003RRR: 20%年 02468101214012345事件发生率（%）一级终点RRR: 20% 95% CI : 9 - 29心血管死亡, MI 或心脏骤停0100200300400500600700事件数培哚普利(6 110)8.0%488安慰剂(6 108)9.9%603结果总结EUROPA试验是应用培哚普利8 mg/天治疗稳定低危冠心病患者规模

16、最大、时间最长的试验，其研究结果表明培哚普利可明显降低:心血管死亡率+ 非致死性MI + 心脏骤停: 20%心血管死亡率和非致死性MI: 19%致死性和非致死性MI: 24%心衰: 39%雅施达：谷峰比最高，24小时降压效果好0255075100雅施达群多普利赖诺普利雷米普利喹钠普利苯钠普利依那普利卡托普利38%50%70%75%-100%FDA 认证90%60%50%50%福新普利80%T/P 比值Physicians desk reference. 2001. 2. Elliott W. Am J Hpertens . 2001;14;291S-295S安搏维（厄贝沙坦） 150mg/日，

17、年老者减量降压不显著可用300mg或加其他药冠心病心梗在伴高血压高危人群中应用房颤病人在复律后应用，预防复发有效糖尿病肾病减轻蛋白尿不易发生新的糖尿病安搏诺（加12.5mg氢氯噻嗪）主要用于伴高血压的冠心病，注意钾钠水平代文（颉沙坦）80mg/日，降压不显著可用160mg/日或加其他药物冠心病，急梗可减少心衰的发生对男性性功能可能有益伴高血压的冠心病尤其作PCI支架植入，可减少再狭窄发生率复代文（加12.5mg氢氯噻嗪）同安搏诺。科素亚（氯沙坦）50-100mg/日根据观察对尿酸增高者有效伴高血压的冠心病患者及高危人群海捷亚（50mg+12.5mg氢氯噻嗪）美卡索（替米沙坦） 40-80mg/

18、日适用于肥胖、血脂紊乱腹围增大的高血压病人伴有高血压及其他危险因素的冠心病PPARKr促使胰岛素功能增加，减少胰岛素拮抗，对糖脂代谢紊乱及冠心病更适合不从肾脏排泄，对肾功障碍者影响小，也不从肝内代谢，但肝功能异常，应慎用或不用。 ARB化学结构比较NNCOOHCOHCH3H3CNNNNHONNNNNNHNOCO2HNNNNHNNOCH2CH3NNNNHCOOH坎地沙坦(活性成分)氯沙坦 (活性成分)缬沙坦 厄贝沙坦奥美沙坦(活性成分)替米沙坦NNNNCH3CH3CH3OOHNNCO2HCINNNNH替米沙坦, 具有一种新型双苯并咪唑结构，两个苯并咪唑环组成的大芳香替代物,亲脂性更强。独特的化学

19、结构保证了美卡素的高度受体亲合力及优越的药代动力学特性。与AT1 受体结合能力Kakuta et al. Int J Clin Pharmacol Res 2005;25:4146美卡素是受体解离半衰期最长的ARB 活性代谢物EXP3174050100150200250美卡素奥美沙坦坎地沙坦氯沙坦缬沙坦受体解离半衰期 (分钟)在这项人类血管紧张素II一类受体（AT1）膜上受体的体外试验中，结合亲合力的大小顺序美卡素临床特点(二)在长效降压药物中，给药后控制最后4-6h血压升高的作用最强，因此能有效控制血压晨峰。血压晨峰（EMBPS)的意义血压晨峰现象与心血管并发症的高发时间一致（包括猝死、急性

20、心肌梗死、缺血及出血性脑卒中等）血压晨峰现象易引起靶器官的损害清晨是RAAS系统活跃的时刻控制晨峰血压是预防心血管事件的治疗目标之一Early morning blood pressure surge6:000:0012:0018:00Muller et al. N Engl J Med 1985;313:13151322，Marler et al. Stroke 1989;20:473476Time of day 痛风胆囊炎胆结石发作溃疡病发作心力衰竭哮喘发作猝死心绞痛、心肌梗死女性更年期潮红Midnight6 p.m.6 a.m.NoonSLEEP各种疾病或事件发生的高峰时段脑卒中骨关节炎

21、疼痛ARBs-FDC研究 PROBE研究前瞻性、随机、开放标记、盲法终点、多中心、平行组、6周治疗ER（n = 318）安慰剂导入替米沙坦40 mg + HCTZ 12.5 mg替米沙坦80 mg + HCTZ 12.5 mg氯沙坦50 mg + HCTZ 12.5 mgABPMABPM24周6周（n = 167）（n = 320）研究设计Neutel et al. Am J Hypertens 2004;17(5 pt 2):118A.替米沙坦与吡格列酮对 PPAR 受体激活效应的比较 (Schupp et al., Circulation, 109:2054-2057, 2004)Luci

22、ferase activityx-fold induction over vehicle treated cells吡格列酮替米沙坦mol/Liter选择性PPAR 调节剂 两类 PPAR 受体激动剂脂肪细胞肥大完全性PPAR 受体激动剂罗格列酮,吡格列酮 部分性 PPAR 受体激动剂替米沙坦,nTZDpa是否是否液体潴留+ 体重增加 是否改善糖脂代谢是是增加心血管危险如：心衰回顾性分析：依那普利与氢氯噻嗪固定复方制剂（单片）比处方联合治疗（双片）依从性20选择处方联合还是固定复方制剂？对ACE2的新认识Shlomo Keidar, et al. Cardiovascular Research

23、 .2006 ,In press血管紧张素 ACE 血管紧张素 ACE2 血管紧张素 (1-9) ACE 血管紧张素 (1-7) AT2RAT1RBiological ActivitiesBiological ActivitiesBiological ActivitiesMASACEI ARB ACE2 +ARB ACEI避免CCB引起水肿CCB作用机制单一CCBARB ACEI避免CCB引起水肿ARB ACEI与 CCB合用-双重机制CCB同时扩张动脉和静脉降低过高的毛细血管 压力负荷避免CCB引起的水肿对于缬沙坦单药治疗4周未达标者，换用海捷亚后血压控制率（SiDBP 90 mmHg）高达72！ 缬沙坦80mg （n=231） 海捷亚 氯沙坦50mg氢氯噻嗪12