治疗乙肝病毒感染持续缓解机制是免疫调控课件

1、治疗乙肝病毒感染: 持续缓解机制是免疫调控Joseph Sung MD , PhD香港中文大学CHB治疗目标持续缓解=维持缓解 = 低病毒血症+ 低病毒血症+ ALT 恢复正常 ALT 恢复正常 免疫控制 不用抗病毒药物需要继续应用抗病毒药物 Ganem, D. et al. N Engl J Med 2004;350:1118-1129为何乙肝病毒难以清除? 1.清除循环的病毒2. 抑制新病毒的产生3. 防止传染未受感染的肝细胞4. 防止已感染肝细胞的再感染 5.清除感染细胞的cccDNA6. 清除肝外贮备HBV感染的免疫反应DC成熟NK Cell活化内在反应Type 1 IFN (a-b)

2、产生B 细胞与抗原结合阻滞病毒扩散CTL直接识别被感染的细胞Th1Th2T 辅助细胞免疫应答的扩大YYYY自适应反应Ganem, D. et al. N Engl J Med 2004;350:1118-1129细胞免疫应答对乙肝病毒清除有重要意义HBsAg颗粒和病毒被抗原递呈细胞识别处理过的抗原被CD4+ 和 CD8+ 细胞识别病毒特异CD8+ 细胞（在CD4+细胞帮助下) 识别已感染肝细胞上的 MHC class I直接溶解已感染的肝细胞或IFNg 和TNFa 的relatease HBsAg血清转换：乙肝治疗的最终目标HBsAg血清转换: 认为是治疗的最终目的 与积极性的临床转归相关代表

3、一个与急性感染患者实现有效控制HBV感染的相同的状态HBsAg血清转换使CHB最接近治愈但在较短时间内能实现转换的不常见Ganem, Prince. N Eng J Med 2004 Fattovich G et al. Am J Gastroenterol 1998 HBsAg血清转换 ： 持续缓解的有效标志物对309例患者的回顾性研究，平均随访5.7年生存概率(%)获得HBsAg血清转换未获得HBsAg血清转换存活患者比例月数1008060402048729612014416824P0.001从乙肝到肝硬化肝硬化例数 %/年1. Liaw YF et al. Hepatology 1988

4、; 2. Liaw YF et al. 2005;3. Hsu et al. Hepatology 2002; 4. Chen et al. Gastroenterology 2002HBeAg (+)1 509 3 35 2.4 (+) (+)2 134 6.8 3.5 (+) (-)2 74 6.8 1.5HBeAg 血清转换3 269 8.6 21 0.9HBsAg 血清清除4 189 5.3 0状态例数随访(年)van Zonneveld. Hepatology 2004HBsAg消失患者的比例* 应答的定义标准为治疗的12个月内出现HBeAg消失治疗开始后的时间 (年)4681012

5、1421.00.80.60.40.20HBeAg 应答 * 无HBeAg应答50%HBeAg阳性患者清除HBeAg后HBsAg的应答IFN治疗后的长期转归核苷类似物THTS免疫刺激剂免疫抑制剂NKCTL+-拉米夫定强的松左旋咪唑 胸腺肽慢性HBV治疗选择阿德福韦恩替卡韦LdT干扰素+-pIFNHBV DNA水平随时间的变化和随访结束时的HBeAg血清转换12*all numbers shown are log10 reduction from baseline治疗中随访 HBV DNA均数 (log10 copies/mL)246810061218243036424854606672-4.5-

6、5.8-2.0-7.2*-2.6-2.432%27%19%P=0.023P0.001随访结束时的HBeAg血清转换率派罗欣n=271n=271n=272派罗欣+ LAMLAM观察周数Lau et al. N Engl J Med 2005 治疗期随访期疗程增加HBeAg 血清转化率提高研究周数HBeAg 血清转换 (%)27%24%20%32%27%19%派罗欣+安慰剂拉米夫定派罗欣+拉米夫定P=0.023P5 x ULN派罗欣 +安慰剂派罗欣 +拉米夫定拉米夫定 ALT水平Lau et al. N Engl J Med 2005随访（第72周）末的HBsAg消失和血清转换* 派罗欣+ 安慰剂

7、(n=271派罗欣 +拉米夫定(n=271)拉米夫定(n=272)HBsAg消失， n (%)9 (3%)11 (4%)2 (1%)P=0.012P=0.033HBsAg 血清转换，n (%)8 (3%)8 (3%)0 (0%)* HBsAg消失和抗-HBs出现P=0.004P=0.004Lau et al. AASLD 2004 慢性乙肝治疗后的良好转归 Hoofnagle et al. Ann Intern Med 1981; Fattovich et al. Hepatology 1986; Di Bisceglie et al. Gastroenterology 1987; Niederau et al. NEJM 1996; Chu et al. Gastroenterology 2002; van Zonneveld et al. Hepatology 2004 HBeAg 血清转换HBsAg消失/血清转换预防 HCC 改善生存率HBeAg 消失ALT复常, HBV DNA下降改善临床结局的治疗策略 一线治疗疗程明确，持续应答（长期缓解）机会高如聚乙醇化干扰素 -2a 或 IFN理想的特