内科学2膜性肾病指南解读及研究进展课件

1、内科学2膜性肾病指南解读及研究进展内科学2膜性肾病指南解读及研究进展膜性肾病病理表现及临床特点膜性肾病(membranous nephropathy,MN)：病理特点是肾小球基底膜上皮细胞下弥漫的免疫复合物沉积伴基底膜弥漫增厚。光镜：基底膜增厚，钉突形成，无系膜细胞增生免疫荧光：IgG和C3沉积电镜：上皮下电子致密物沉积膜性肾病可为原发性，亦可继发于多种疾病，常见于感染(乙、丙型肝炎病毒)、系统性疾病(如红斑狼疮)、药物治疗(如金、青霉胺等)以及恶性肿瘤。膜性肾病病理表现及临床特点膜性肾病(membranous n膜性肾病病理分期期：又称早期上皮细胞下沉积期。光镜下无明显病理学改变，部分病例基

2、底膜可稍增厚。电镜下观察可见上皮下有少量免疫复合物沉积，在沉积区域，可见足突融合。 期：又称钉突形成期。光镜下可见毛细血管襻增厚，GBM反应性增生，呈梳齿状改变钉突形成。免疫荧光检查上皮下可见大量免疫复合物沉积。 期：又称基底膜内沉积期。光镜下肾小球开始出现硬化，毛细血管腔阻塞，钉突逐渐连成一片，包裹沉积物，形成双轨。电镜下沉积物界限不清。 期：又称硬化期。GBM严重不规则增厚，毛细血管襻扭曲，肾小球萎陷并出现纤维化，钉突消失；肾间质可见细胞浸润及纤维化并伴肾小管萎缩。电镜下电子致密物溶解吸收，呈虫蚀状改变。V期：肾小球形态恢复正常。膜性肾病病理分期期：又称早期上皮细胞下沉积期。光镜下无明显G

3、lassock RJ. N Engl J Med 2009病理特点-上皮下免疫复合物沉积A 循环免疫复合物沉积B 原位免疫复合物形成（循环抗体和足细胞自身抗原结合）C外源性抗原抗体复合物结合至毛细血管壁Glassock RJ. N Engl J Med 200足细胞受损机制上皮下免疫复合物的形成补体激活C5b-9膜攻击复合物形成足细胞受损及病理改变B细胞的增殖及活化特发性膜性肾病发病机制足细胞受损机制上皮下免疫复合物的形成B细胞的增殖及活化特发性临床表现特点肾综： 70%-80%高血压： 13%-55%肾静脉血栓形成：4%-52%，腰痛、 血尿、肾功能异常肾功能突然恶化：低血容量， 肾静脉血栓

4、形成 80%表现为肾病综合征， 约1/3自发缓解 1/3肾功能稳定，1/3发生肾功能不全临床表现特点肾综： 70%-8CR，PR，NR的十年肾生存率比较90%50%100%Troyanov, Cattran et al KI 2004控制蛋白尿是改善预后，减少ESRD发生的重要措施治疗目标：改善肾病综合征、减少蛋白尿、保护肾功能、预防并发症，提高患者的生活质量CR，PR，NR的十年肾生存率比较90%50%100%TroIMN患者危险分级及治疗原则低度危险患者：肾功能正常，6个月内蛋白尿4g/24h 治疗：ACEI, ARB 随访：肾功能、血压、蛋白尿、评估危险度中度危险患者：肾功能正常，6个月

5、内蛋白尿4g/24h但8g/24h 治疗：激素+ 细胞毒药物或CsA高度危险患者：肾功能不全（SCr265.2 umol/L）或肾萎缩，蛋白尿8g/24h 治疗：一般不应用免疫抑制剂治疗，非透析疗法IMN患者危险分级及治疗原则低度危险患者：肾功能正常，6个月一 般 治 疗1. 饮食 肾功能正常时，蛋白质摄入 0.8-1.0g/kg/d 蛋白质的摄入限制,能否提高缓解率还未得到证实2. 降压ACEI和ARB类药物 降低蛋白尿 保护肾功能血压控制目标 12575 mmHg一 般 治 疗1. 饮食一 般 治 疗 3.水肿治疗限制钠盐、卧床扩容利尿 4.抗凝 一 般 治 疗 3.水肿治疗KDIGO肾小

6、球肾炎指南推荐之特发性膜性肾病（IMN）篇Eknoyan G,et al. Kidney International Supplements .2012;2:139-274KDIGO肾小球肾炎指南推荐之Eknoyan G,et alKDIGO 肾小球肾炎指南推荐膜性肾病（MN）的评估Eknoyan G,et al. Kidney International Supplements .2012;2:139-274KDIGO 肾小球肾炎指南推荐膜性肾病（MN）的评估EknKDIGO肾小球肾炎指南推荐成人IMN免疫抑制剂的治疗时机Eknoyan G, et al. Kidney inter., Su

7、ppl. 2012;2:139-274.KDIGO肾小球肾炎指南推荐成人IMN免疫抑制剂的治疗时机KDIGO肾小球肾炎指南推荐IMN的初始治疗Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.KDIGO肾小球肾炎指南推荐IMN的初始治疗EknoyanKDIGO肾小球肾炎指南推荐IMN初始治疗的替代方案：CNI治疗Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.KDIGO肾小球肾炎指南推荐IMN初始治疗的替代方案：CNKDIGO肾小球肾炎指南推荐不推荐或建议的初始治疗方案Ek

8、noyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.KDIGO肾小球肾炎指南推荐不推荐或建议的初始治疗方案EkKDIGO肾小球肾炎指南推荐其他治疗推荐Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.KDIGO肾小球肾炎指南推荐其他治疗推荐Eknoyan GIMN治疗流程图Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.特发性MN（符合免疫抑制剂治疗标准）意大利方案：糖皮质激素/烷化剂（1B）初始治疗（1C）复发符合初始

9、治疗标准，但不愿接受糖皮质激素/烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的患者（2C）CNI联合泼尼松：环孢素A：3.5-5mg/kg/d, bid，他克莫司：0.05-0.075mg/kg/d, bid，在4-8周内将CNI剂量减至初始剂量的50%，继续治疗至少12个月（2C）停用CNI未缓解缓解起始治疗替代治疗（1C）重复肾活检（未分级）至少6M（1C）无严重蛋白尿但出现肾功能快速恶化治疗无效（2C）缓解，且无CNI肾毒性复发复发后仅重复意大利方案1次（2B）MN至少6个月继发性MN：自身免疫性疾病、感染性疾病、恶性疾病、药物或毒性和其他(如糖尿病等)IMN治疗流程图Eknoyan G, et al.

10、 KidnCsA作用于足细胞使synaptopodin磷酸化，稳定足细胞actin细胞骨架，降低尿蛋白Faul C A, Nat Med 2008;14:931-8.CsA作用于足细胞使synaptopodin磷酸化，稳定足细环孢素A治疗IMN的疗效评价病例对照研究77名IMN患者CsA+MP vs 环磷酰胺+MP随访48个月与环磷酰胺+MP比较，CsA+MP有助提高IMN患者的总体缓解率，但复发率较高。Goumenos DS, et al. Am J Nephrol 2007;27:226231.缓解率(%)n=31n=46完全缓解部分缓解未缓解“早期非对照研究显示环孢素A治疗IMN可获初期

11、益处，但复发率高” KDIGO指南环孢素A治疗IMN的疗效评价病例对照研究与环磷酰胺+MP比较MMF单药对膜性肾病缓解率低，联合激素疗效与氮芥相当MMF单药治疗似乎是无效的小样本研究提示与MMF+激素联合用药其疗效与氮芥+激素相当“MMF治疗IMN的高复发率明显降低了临床将其用于IMN治疗的热情。”KDIGO指南Eknoyan G,et al. Kidney International Supplements .2012;2:139-274MMF单药对膜性肾病缓解率低，联合激素疗效与氮芥相当MMF单FK506治疗肾病的可能机制TRPC6与Synaptopodin途径瞬时受体电位阳离子通道蛋白6

12、（TRPC6）在细胞膜上构成非选择性阳离子通道，介导钙离子内流TRPC6蛋白活性增加是足细胞损伤的主要病因之一，抑制其活性可有效治疗足细胞病。体外研究证实FK-506可以抑制TRPC6蛋白活性Winn MP. J Am Soc Nephrol 2008; 19(6):1071-5.FK506治疗肾病的可能机制TRPC6与Synaptopo他克莫司治疗肾病的可能机制Nijenhuis T, Sloan AJ, Hoenderop JG, et al. Am J Pathol. 2011 Oct;179(4):1719-32.FK506显著抑制膜性肾病患者足细胞钙调磷酸酶的表达，并增加足细胞骨架蛋

13、白synaptopodin的表达。(ZH Liu, et al. 2010 ASN) 他克莫司治疗肾病的可能机制Nijenhuis T, Sloa多中心、前瞻性对照研究，48例活检证实膜性肾病伴肾病综合征患者，分组治疗，随访30月：他克莫司组（n=25）：起始剂量：0.05mg/kg/d，前6个月目标谷浓度5-10ng/ml, 后调整至2-5ng/ml对照组（n=23）：保持原有ACEI/ARB等治疗他克莫司单药治疗膜性肾病的随机对照研究Praga M, et al. Kidney Int. 2007;71(9):924-30.获得缓解的概率(%)月他克莫司组对照组他克莫司单药治疗膜性肾病缓解

14、率高达94%他克莫司单药治疗显著缩短缓解时间多中心、前瞻性对照研究，48例活检证实膜性肾病伴肾病综合征患多中心、随机、对照研究。73例活检证实的IMN，随机分组他克莫司+Pred(n=39) ：起始剂量0.1 mg/kg/d；目标谷峰浓度5 -10 ng/mL 环磷酰胺+Pred(n=34)观察12个月Chen M, et al.Am J Med Sci.2010;339(3):233-8. 环磷酰胺他克莫司他克莫司联合激素较环磷酰胺更快速诱导缓解，显著降低蛋白尿水平多中心、随机、对照研究。73例活检证实的IMN，随机分组ChTreatment of idiopathic membranous

15、 nephropathy with combination of low-dose tacrolimus and corticosteroids.He L，et al.J Nephrol. 2013 May-Jun;26(3):564-71.随机、对照研究。56例活检证实的IMN，随机分组：他克莫司+Pred(n=28)：目标谷峰浓度2-4ng/mL； 环磷酰胺+Pred(n=28): 静滴750 mg/m2体表面积，每4周一次，共24周；观察12个月64.3%28.6%25%35.7%p0.05p0.05膜性肾病缓解率Treatment of idiopathic membra14例膜性肾病

16、患者，经CTx/CsA/MMF联合激素治疗无效。给予他克莫司联合激素治疗12个月。他克莫司起始剂量0.05mg/kg/d,目标谷浓度5-10ng/ml, 治疗6个月后，减量之4-6ng/ml，继续治疗6个月Chen W,et al. Am J Med Sci. 2013 Feb;345(2):81-7.他克莫司联合激素治疗难治性MN患者的疗效14例膜性肾病患者，经CTx/CsA/MMF联合激素治疗无效2815.2%，P = 0.0142%，p=0.0224H尿蛋白改善他克莫司联合激素治疗难治性MN患者血清白蛋白改善()g/L治疗1个月，他克莫司联合激素快速降低蛋白尿，改善血清白蛋白前瞻性、多中

17、心研究，纳入14例成人难治性IMN患者，给以强的松联合他克莫司治疗：他克莫司起始剂量为0.05 mg/kg/d，6M时他克莫司平均剂量为5.4mg/d, 谷浓度5.5ng/ml，12M时他克莫司平均剂量为4.6mg/d他克莫司治疗的缓解率(%)他克莫司联合激素治疗难治性MN缓解率高Chen W,et al. Am J Med Sci. 2013 Feb;345(2):81-7.3015.2%，P = 0.0142%，p=0.0224H尿他克莫司与环孢霉素A同属钙调免疫抑制剂，但是可同时作用于T细胞、B细胞及足细胞，免疫抑制作用比环孢素强约100倍；肾毒性相对较小，能抑制多种细胞因子（ IL-1

18、0 、IL-8、VPF）。临床证据：他克莫司单药治疗IMN缓解率高，快速降低蛋白尿水平，减少肾脏恶化风险，并可避免激素治疗相关不良反应。他克莫司+激素用于IMN缓解率高，显著降低蛋白尿水平。他克莫司与环孢霉素A同属钙调免疫抑制剂，但是可同时作用于T细雷公藤治疗特发性膜性肾病刘志红等，肾脏病与透析肾移植杂志，第18卷 第4期 2009年8月前瞻性研究。84例活检证实的IMN，随机分组：TW组（43）:TW 120mg/d口服,至3个月完全缓解者,减量为维持剂量(60mg/d)。 3个月时部分缓解或无效者,TW120mg/d可延长至6个月,再减量为60mg/d。TW+P组（41）:TW用药同上,同

19、时服用泼尼松30mg/d,8周后逐渐减量(每2周隔日减5mg),10mg/隔日维持至12个月。雷公藤治疗特发性膜性肾病刘志红等，肾脏病与透析肾移植杂志，第抗CD20单克隆抗体Ritumximab是针对B细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体CD20抗原是信号传导通道复合物的一部分，参与调节B淋巴细胞的生长和分化Ritumximab可以抑制细胞增殖，诱导B淋巴细胞凋亡抗CD20单克隆抗体Ritumximab是针对B细胞表面抗原Pierre-Antoine Michel，et al,Nephron Extra 2011;1:251261 At 6 months, 2 patients achi

20、eved complete remission (CR) and 12 partial remission (PR; overall renal response, 50%). At 12 months (n = 23), CR was achieved in 6 patients and PR in 13 patients (overall renal response, 82.6%). 利妥昔单抗治疗IMN研究表明利妥昔单抗能显著降低IMN患者蛋白尿，可能有助于提高总体缓解率，能否提高远期肾脏存活率有待证实。Pierre-Antoine Michel，et al,Ne合成促肾上腺皮质激素(

21、 sACTH)黑色素皮质激素受体，广泛分布于B细胞、 T细胞、 抗原呈递细胞和足细胞。 2004年Berg等首先发现sACTH( 1mg, 每周2次, 肌肉注射共1年)能使IMN肾病综合征患者完全缓解，其确切作用机制和远期疗效需进一步研究。 促肾上腺皮质激素（ACTH）Hofstra, J.M. Nat. Rev. Nephrol. 2 July 2013合成促肾上腺皮质激素( sACTH)黑色素皮质激素受体，广泛21例患者，其中11例IMN,10例非膜性肾病，ACTH治疗6个月，随访至少6个月。在11位IMN患者中，3 (27%) 获得完全缓解 and 6 (55%) 获得部分缓解 。促肾上

22、腺皮质激素（ACTH）Drug Design, Development and Therapy 2011:5 Bomback AS, et al. Discov Med12:9196,201111例IMN治疗后蛋白尿变化21例患者，其中11例IMN,10例非膜性肾病，ACTH治疗PLA2R与膜性肾病PLA2R与膜性肾病PLA2R仅在IMN中表达，其阳性率为70%。PLA2R在疾病活动性控制后其表达明显下降，甚至消失。PLA2R仅在IMN中表达，其阳性率为70%。PLA2R在疾PLA2R抗体血清与肾脏活检大部分研究中IMN患者血清中抗PLA2R抗体以及肾脏PLA2R抗体沉积同时存在. 少数IMN

23、患者血清中抗PLA2R抗体（-），肾脏PLA2R抗体沉积（+）少数IMN患者血清中抗PLA2R抗体（+），肾脏PLA2R抗体沉积（-）Hanna Debiec, and Pierre Ronco. N ENGL J med 364;7 february 17, 2011PLA2R抗体血清与肾脏活检大部分研究中IMN患者血清中抗P足细胞M-型磷脂酶A2受体(PLA2R) 82%IMN患者血清可检测到抗-PLA2R抗体 继发性MN患者阳性率低，其特异性达89%治疗缓解后血清中表达明显下降。Weisong Qin,et al. J Am Soc Nephrol 22: 11371143, 2011足细胞M