泊马度胺临床用药中国专家共识（2022年版）

1、泊马度胺临床用药中国专家共识（2022年版）多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，是血液系统常见的恶性肿瘤之一，多发于中老年人，目前无法治愈。泊马度胺是第3代免疫调节剂（IMiD），2013年美国食品药品管理局（FDA）批准泊马度胺用于治疗复发难治MM，并于2020年5月又批准其用于治疗艾滋病相关卡波西肉瘤（KS）。泊马度胺于2020年11月在我国获批上市。1泊马度胺作用机制和药理机制1.1化学结构和作用机制泊马度胺是第3代IMiD，结构与沙利度胺和来那度胺相似，但具有更强的抗MM活性和相似的安全性。其化学结构为3-氨基-N-（2，6-二氧代-3-哌啶基）邻苯二甲酰亚胺。泊

2、马度胺具有直接的细胞毒性和免疫调节作用，能抑制血液肿瘤细胞增殖，诱导其凋亡，还能抑制对来那度胺耐药的MM细胞增殖；泊马度胺与地塞米松联用可协同诱导对来那度胺敏感或耐药的肿瘤细胞凋亡。另外，在重度联合免疫缺陷淋巴瘤小鼠模型中，泊马度胺联合利妥昔单抗较来那度胺显示出更强的协同抗肿瘤作用。在中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）大鼠模型中，泊马度胺的脑脊液穿透率达39%，并且其能够减少M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）数量，增加M1型TAM数量，抑制肿瘤生长。1.2药代动力学（PK）泊马度胺单药口服吸收率超过70%，最大血浆浓度（Cmax）发生在服药后23h。泊马度胺曲线下面积（AUC）随药物剂量增加而增加

3、，呈近似线性关系。泊马度胺与高脂、高热量食物同时服用会降低其吸收率，其在MM患者中半衰期为6.58.0 h，大部分在48 h内被清除。泊马度胺由细胞色素P450（CYP1A2和CYP3A4）介导的羟基化及随后的葡糖醛酸化和戊二酰亚胺环水解，主要通过肾脏排泄（73%），只有2%的药物以原型通过肾脏和粪便排泄。2关于泊马度胺的关键临床研究2.1MM泊马度胺在MM中的关键临床研究见表1。表1泊马度胺治疗MM的关键临床研究结果研究项目试验分期研究方案研究对象样本量缓解情况中位PFS时间中位OS时间常见34级不良反应PRIME研究期PVd方案适合及不适合移植的初治MM患者，试验进行中已入组26例sCR率

4、26%，VGPR率74%未达到未达到贫血（65.4%）、血小板减少（50%）、中性粒细胞减少（19.2%）、腹泻（19.2%）、发热（15.4%）、皮疹（15.4%）MM-003研究a期P+Lo-Dex方案或Hi-Dex方案硼替佐米和来那度胺治疗耐药的复发难治MM患者P+Lo-Dex方案302例，Hi-Dex方案153例PR率32%比11%4.0个月比1.9个月13.1个月比8.1个月中性粒细胞减少（48%比16%）、贫血（33%比37%）和血小板减少（22%比26%），肺炎（13%比8%）、骨痛（7%比5%）、疲乏（5%比6%）安跃生物等效性研究期P+Lo-Dex方案既往接受过二线治疗的复发

5、难治MM患者74例ORR 37.8%，CR率4.1%，VGPR率6.8%，PR率27.0%5.7个月24.3个月中性粒细胞减少（63.5%）、白细胞减少（37.8%）、血小板减少（28.3%）、贫血（31%.0）、淋巴细胞减少（19.2%）、高血糖（5.3%）、肺部感染（27.0%）AMN001研究期P+Lo - Dex方案3个周期后缓解低于微小缓解（MR）+环磷酰胺来那度胺和硼替佐米治疗耐药的复发难治MM亚洲患者总体136例（Pd方案97例，PCd方案39例）总体ORR 51.8%（ORR 56.3%比43.6%， CR率5.6%比2.6%，VGPR率14.1%比7.7%，PR率36.6%比

6、33.3%）总体9个月（9个月比10.8个月）总体16.3个月（15.2个月比16.3个月）贫血（18.4%）、中性粒细胞减少（49.3%）、血小板减少（19.1%）IFM 2013-01研究期PCd方案治疗9个周期后Pd方案维持治疗首次复发的复发难治MM患者75例接受Pd方案维持治疗维持治疗期间33.4%缓解加深33个月未达到中性粒细胞减少（50.7%）、淋巴细胞减少（34.7%）OPTIMISMM研究期PVd方案比Vd方案既往接受过来那度胺治疗的复发难治MM患者281例比278例ORR 82.2%比50.0%（首次复发来那度胺耐药者ORR 85.9%比50.8%；首次复发来那度胺未耐药者O

7、RR 95.7%比60.0%）11.2个月比7.1个月（首次复发：来那度胺耐药17.8个月比9.5个月；来那度胺未耐药22个月比12个月）未达到中性粒细胞减少（42%比9%）、感染（31%比18%）、血小板减少（27%比29%）Krishnan等期Ixa-Pd方案来那度胺难治的复发难治MM患者32例PR率48%，VGPR率20%8.6个月1年OS率82%贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、感染Bringhen等期KPd方案来那度胺耐药的复发难治MM患者47例ORR 62%（来那度胺耐药者ORR 54%，来那度胺和硼替佐米双耐药者ORR 71%）10.3个月1年OS率67%中性粒细胞减少（64%）

8、、血小板减少（13%）和贫血（11%）；34级非血液学不良反应：感染（11%）、血管事件（9%）、心脏事件和疲乏（各4%）EMN011/HOVON114研究期KPd方案后Pd方案维持治疗首次复发的复发难治MM患者112例ORR 92%18个月67个月血液学不良反应（41%）、心血管事件（6%）、呼吸系统事件（3%）、感染（17%）、神经病变（2%）APOLLO研究期Dara - Pd方案比Pd方案既往至少接受过一线来那度胺和PI治疗的复发难治MM患者151例比153例ORR 69%比46%，VGPR率51%比20%12.4个月比6.9个月未达到中性粒细胞减少（68%比51%）、贫血（17%比2

9、1%）、血小板减少（17%比18%）ICARIA-MM研究期Isa - Pd方案比Pd方案既往接受过二线治疗（包括来那度胺和PI类药物）的复发难治MM患者154例比153例ORR 60%比35%，VGPR率32%比9%PFS：11.5个月比6.5个月；PFS2：17.5个月比12.9个月24.6个月比17.7个月中性粒细胞减少（85%比71%），血小板减少（34%比25%）注：MM为多发性骨髓瘤；PVd为泊马度胺+硼替佐米+地塞米松；P为泊马度胺；Lo-Dex为地塞米松40 mg/d，第1、8、15、22天；Hi-Dex为地塞米松40 mg/d，第1天至第4天、第9天至第12天、第17天至第2

10、0天；PCd为泊马度胺+环磷酰胺+地塞米松；Pd为泊马度胺+地塞米松；Vd为硼替佐米+地塞米松；Ixa-Pd为伊沙佐米+泊马度胺+地塞米松；KPd为卡非佐米+泊马度胺+地塞米松；Dara-Pd为达雷妥尤单抗+泊马度胺+地塞米松；Isa-Pd为伊沙妥昔单抗+泊马度胺+地塞米松；PI为蛋白酶体抑制剂；sCR为严格的完全缓解；VGPR为非常好的部分缓解；PR为部分缓解；ORR为客观缓解率；CR为完全缓解；PFS为无进展生存；OS为总生存；a美国食品药品管理局批准泊马度胺用于MM的适应证研究泊马度胺还可与其他药物组合，如埃罗妥珠单抗+泊马度胺+地塞米松（Elo-Pd方案）、苯达莫司汀+泊马度胺+地塞米

11、松（BPd方案）、克拉霉素+泊马度胺+地塞米松（ClaPd方案）、维奈克拉+泊马度胺+地塞米松（VenPd方案）等，应用这些组合方案时需要充分关注血液学不良反应及感染等不良反应。泊马度胺在伴肾损伤MM中的关键临床研究见表2。表2泊马度胺治疗伴有肾损伤MM的关键临床研究结果研究项目试验分期研究方案研究对象样本量缓解情况中位PFS时间中位OS时间不良反应MM-013研究期Pd方案A组：中度肾损伤eGFR 3045 ml min-1（1.73 m2）-1；B组：重度肾损伤eGFR30 ml min-1（1.73 m2）-1；C组：重度肾损伤需透析的复发难治MM患者A组：33例，B组：34例，C组：1

12、4例ORR：A组39.4%，B组32.4%，C组14.3%；肾脏缓解：A组18.2%，B组35.3%，C组7.1%A组：6.5个月；B组：4.2个月；C组：2.4个月A组：16.4个月；B组：11.8个月；C组：5.2个月中性粒细胞减少（53.1%）、贫血（35.8%）、血小板减少（27.2%）、感染（32.1%，主要是肺炎）OPTIMISMM研究期PVd方案比Vd方案一线治疗后首次复发患者肾损伤亚组（CrCl60 ml/min）35例比28例ORR 91.4%比53.6%，VGPR率54.3%比21.4%15.1个月比9.5个月未达到中性粒细胞减少（22.9%比10.7%）、血小板减少（11

13、.4%比21.4%）、贫血（14.3%比7.1%）、感染（28.6%比17.9%）ICARIA-MM研究期Isa-Pd方案比Pd方案既往接受过二线治疗的复发难治MM患者肾损伤亚组eGFR60 mlmin-1（1.73 m2）-155例比49例ORR 56.4%比24.5%，VGPR率32.7%比4.1%，完全肾脏缓解率71.9%比38.1%9.5个月比3.7个月eGFR45 mlmin-1（1.73 m2）-1：10.7个月比6.6个月Isa-Pd组中，伴或不伴肾损伤患者的3级不良反应发生率相似（90.7%比86.0%）；伴肾损伤患者中，Isa-Pd组3级肌肉骨骼疾病和感染发生率高（16.7%

14、）；3级感染患者中，肺炎发生率为25.9%注：MM为多发性骨髓瘤；Pd为泊马度胺+地塞米松；PVd为泊马度胺+硼替佐米+地塞米松；Vd为硼替佐米+地塞米松；Isa-Pd为伊沙妥昔单抗+泊马度胺+地塞米松；eGFR为肾小球滤过率；CrCl为肌酐清除率；ORR为客观缓解率；VGPR为非常好的部分缓解；PFS为无进展生存；OS为总生存对于伴有髓外病变的MM，梅奥医学中心的一项期临床试验纳入174例复发难治MM患者，其中7.5%（13/174）存在髓外病变，给予泊马度胺+低剂量地塞米松治疗，每天口服泊马度胺24 mg。13例患者中2例达完全缓解（CR），2例达部分缓解（PR），总缓解率为31%，表明含

15、泊马度胺的联合方案可用于治疗髓外病变。对于具有细胞遗传学高危因素的MM，MM-003研究显示，与高剂量地塞米松相比，泊马度胺+低剂量地塞米松改善了不同亚组MM患者的无进展生存（PFS），其中伴del（17p）患者的中位PFS时间为4.6个月比1.1个月（HR=0.34，P0.001），伴t（4；14）患者的中位PFS时间为2.8个月比1.9个月（HR=0.49，P=0.028），标危患者的中位PFS时间为4.2个月比2.3个月（HR=0.55，P0.001）；泊马度胺+低剂量地塞米松组和高剂量地塞米松组伴del（17p）患者的中位总生存（OS）时间分别为12.6个月和7.7个月（HR=0.45

16、，P=0.008），伴t（4；14）患者的中位OS时间分别为7.5个月和4.9个月（HR=1.12，P=0.761），标危患者的中位OS时间分别为14.0个月和9.0个月（HR=0.85，P=0.380）。客观缓解率（ORR）在接受泊马度胺+低剂量地塞米松的标危患者（35.2%比9.7%）和伴del（17p）患者（31.8%比4.3%）中有显著提高，而在伴t（4；14）患者中相似（15.9%比13.3%）。因此，泊马度胺+低剂量地塞米松可有效改善伴del（17p）和（或）t（4；14）复发难治MM患者的疗效。2.2KS一项期临床试验在症状性KS患者中评价了泊马度胺的疗效和安全性。22例患者接受

17、治疗，初始剂量为5 mg，1次/d，持续21 d，每28 d为1个周期。如果不耐受，则剂量递减为3 mg，阿司匹林81 mg，未发生剂量限制性不良反应。在156个周期中，与治疗相关的34级不良反应为中性粒细胞减少、感染和水肿。16例（73%）患者有效，包括9例人类免疫缺陷病毒（HIV）感染患者（ORR 60%，9/15）和7例HIV未感染患者（ORR 100%）。中位缓解时间为4周（436周）。健康相关生命质量（HRQL）评价显示治疗期间无损害，治疗结束时外观满意度改善（P=0.03），在HIV感染和未感染的患者中观察到CD4阳性和CD8阳性细胞显著增加，且第4周时KS相关疱疹病毒的病毒载量一

18、过性增加（P=0.05）。基于此项研究结果，泊马度胺在KS中的适应证获得了美国FDA的加速批准、突破性药物资格（BTD）及孤儿药资格（ODD）。2.3复发难治轻链型淀粉样变性一项期临床研究评估了泊马度胺联合地塞米松治疗复发难治轻链型淀粉样变性患者的安全性、耐受性、最大耐受剂量（MTD）、推荐的期剂量及血液学和临床缓解情况。经过剂量爬坡和剂量扩展期MTD确定为4 mg。最常见的3级药物相关不良反应包括骨髓抑制和疲乏。24例可评价疗效患者的血液学缓解（HR）率为50%。至最佳HR的中位时间为3个周期，中位HR持续时间为15个月。中位随访17.1个月，中位无事件生存（EFS）时间为17.8个月。泊马

19、度胺也因此被推荐用于复发难治轻链型淀粉样变性。2.4复发难治原发PCNSL或玻璃体视网膜淋巴瘤（PVRL）一项期临床研究评估了在复发难治PCNSL或PVRL患者中应用泊马度胺联合地塞米松的安全性和疗效。最终确定泊马度胺MTD为5 mg。在25例可评估疗效的患者中，ORR为48%；16例MTD组患者ORR为50%。总体中位无进展生存（mPFS）时间为5.3个月，出现缓解的患者mPFS时间为9个月。34级血液学不良反应主要包括中性粒细胞减少（21%）、贫血（8%）、血小板减少（8%）。泊马度胺也因此被美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐用于复发难治PCNSL患者。2.5骨髓增殖性肿瘤（MPN）

20、相关性骨髓纤维化（MF）一项期试验MPNSG 01-09研究评估了泊马度胺单药或联合泼尼松治疗MPN相关性MF伴贫血和（或）血小板减少症和（或）中性粒细胞减少患者的疗效。队列1（泊马度胺2 mg/d，3个月无应答加用泼尼松，38例）的缓解率为39%，中位缓解持续时间15个月。队列2（泊马度胺0.5 mg/d，3个月或6个月无应答加用泼尼松，58例）的缓解率为24%，中位缓解持续时间10个月。多元logistic回归分析提示泊马度胺2 mg/d较0.5 mg/d具有更高的反应率、更好的反应质量和更长的反应持续时间（OR=2.62，95%CI1.006.87，P=0.05）。接受或不接受泼尼松的受

21、试者反应率和持续时间差异均无统计学意义。泊马度胺也因此被NCCN指南推荐用于治疗MF相关性贫血。2.6急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）在一项期临床研究中，43例新诊断的AML和高危MDS（HR-MDS）患者入组并接受AcDVP16方案诱导治疗，在早期淋巴细胞恢复（ELR）时开始接受泊马度胺的剂量递增治疗。泊马度胺连续21 d给药的MTD为4 mg/d，总体完全缓解CR+血细胞计数未完全恢复的完全缓解（CRi）率、中位OS时间和中位无病生存（DFS）时间分别为75%、27.1个月和20.6个月。亚组分析显示，接受AcDVP16方案联合泊马度胺治疗的AML患者CR/CRi率为

22、86%，优于AcDVP16方案诱导化疗的历史数据（52%）。此外，由于来那度胺在MDS和AML领域的临床循证医学证据充足，新一代免疫调节剂泊马度胺也有潜力用于中低危MDS（伴或不伴5q-）、难治性低危非del（5q）MDS、复发难治AML、移植后复发AML/MDS的治疗。2.7其他一项随机期临床研究显示，泊马度胺用于激素耐药的进展型慢性移植物抗宿主病（cGVHD）可获得67%的总反应率，且耐受性良好。此外，基于来那度胺在DLBCL及原发性渗出性淋巴瘤（PEL）中已有的临床应用、泊马度胺与来那度胺相似的作用机制、泊马度胺比来那度胺更强的免疫调节作用以及泊马度胺在这些疾病领域已进行的机制研究，泊马

23、度胺在DLBCL、PEL等疾病治疗中的作用也值得进行临床探索。3泊马度胺的推荐剂量和疗程含泊马度胺的方案目前被多个指南推荐使用，在治疗MM方面，2021版中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南对于复发难治MM治疗推荐PVd（硼替佐米+泊马度胺+地塞米松）、Dara-Pd（达雷妥尤单抗+泊马度胺+地塞米松）方案（级推荐）及KPd（卡非佐米+泊马度胺+地塞米松）、Pd（泊马度胺+地塞米松）、SPd（塞利尼索+泊马度胺+地塞米松）方案（级推荐）；2021版国际骨髓瘤工作组（IMWG）指南对于首次复发的复发难治MM治疗推荐PVd方案（1A级推荐）及KPd、Dara-Pd、Ixa-Pd（伊沙佐米

24、+泊马度胺+地塞米松）方案（1C级推荐），对于二次及多次复发的复发难治MM治疗推荐Dara-Pd（1A级推荐）、KPd（1B级推荐）、PCd（泊马度胺+环磷酰胺+地塞米松）、Pd方案；2022版NCCN指南对早期复发的复发难治MM治疗推荐Ixa-Pd、PVd、Isa-Pd（伊沙妥昔单抗+泊马度胺+地塞米松）、Dara-Pd方案（首选方案）及KPd、PCd、Elo-Pd方案（其他推荐方案）和Pd、SPd方案（某些情况下）；2020版Mayo指南对于首次复发的复发难治MM治疗推荐Dara-Pd、Isa-Pd、KPd、Elo-Pd方案；2021版欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南对于首次复发的复发难治

25、MM治疗推荐PVd方案（A级推荐），对于二次及多次复发的复发难治MM治疗推荐Isa-Pd方案（A级推荐）及Dara-Pd、Elo-Pd、PCd方案（B级推荐）。在治疗KS方面，2021版NCCN指南对于复发难治患者推荐泊马度胺（首选方案）。在治疗系统性轻链型淀粉样变性方面，2021年修订的系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南、2022版NCCN指南对于复发难治患者均推荐Pd方案。在治疗中枢神经系统淋巴瘤方面，2021版NCCN指南对于复发难治患者推荐泊马度胺（其他推荐方案）。在治疗MPN方面，2021版NCCN指南对于MF相关性贫血推荐泊马度胺。泊马度胺在我国获批的适应证为复发难治MM，推荐起

26、始剂量为4 mg/d，第1天至第21天，每28 d为1个疗程，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。泊马度胺还被美国FDA批准用于艾滋病相关KS及HIV阴性的KS。推荐起始剂量为5 mg/d，第1天至第21天，每28 d为1个疗程，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。治疗复发难治PCNSL或PVRL患者时，文献32中泊马度胺推荐的起始剂量为5 mg/d，第1天至第21天口服给药；联合地塞米松40 mg，每周口服1次，每28 d为1个疗程。4不良反应和处理策略国内多中心期临床试验显示，接受泊马度胺治疗的复发难治MM患者常见不良反应为白细胞减少（86%）、中性粒细胞减少（86%）、血小板减少（7

27、8%）、贫血（68%）、淋巴细胞减少（50%）、高血糖症（46%）、肺炎（28%）等；常见的34级不良反应为中性粒细胞减少（64%）、白细胞减少（38%）、贫血（31%）、血小板减少（28%）、肺炎（27%）。4.1骨髓抑制泊马度胺有一定的骨髓抑制作用，尤其是与其他有骨髓抑制作用的药物联用时，因此治疗期间应密切监测患者白细胞、中性粒细胞、血小板、血红蛋白水平。中性粒细胞绝对值500/l，或血小板计数50 000/l时，泊马度胺可以减量至3 mg 1次/d继续治疗，之后再次中性粒细胞绝对值、血小板计数下降恢复后继续治疗时，每次的日剂量均较前减少1 mg，若剂量调整至1 mg 1次/d时患者仍然不

28、能耐受，则应永久停止服用泊马度胺。4.2感染血液肿瘤本身易导致患者免疫力低下、发生反复感染。泊马度胺治疗后可能会导致各系统的感染，包括肺炎、泌尿系统感染、败血症、感染性休克等，更常见于发生骨髓抑制的患者。如果出现感染的症状或体征，建议及早诊治，并根据临床指南给予抗感染药物治疗。4.3皮疹在临床研究中，皮疹多为轻度至中度，3级罕见（发生率约1.0%），伴或不伴有瘙痒，较少患者因皮疹导致中止泊马度胺用药或调整剂量。发生皮疹时，可局部使用皮质类固醇和口服抗组胺药物，当皮疹达到23级时需暂停泊马度胺用药，待症状消失后，下调剂量重新开始治疗。对于4级皮疹、剥脱性或大疱性皮疹或其他严重的皮肤反应，应永久停止