多发性骨髓瘤骨病

1、多发性骨髓瘤骨病（MBD）诊疗第1页主要内容多发性骨髓瘤骨病的临床表现多发性骨髓瘤骨病的发病机制多发性骨髓瘤骨病的治疗第2页骨病是多发性骨髓瘤最常见并发症之一1、MM 当前是全球继非霍奇金淋巴瘤之后第二位高发病率血液系统肿瘤2、MM 临床表现:骨骼破坏、高钙血症、贫血、肾功效损害、重复感染、高黏综合征等。3、骨骼破坏是 MM 十分常见症状之一，超出 70%80% MM 患者起病时即存在骨骼破坏。临床调查显示大约 2/3 MM 患者因骨痛就诊。4、发生 MM 时骨基质和骨小梁能够大量破坏，形成溶骨性病灶，称多发性骨髓瘤骨病（MBD），其病变主要累及颅骨、肋骨、脊柱骨及盆骨等扁骨部位，骨质破坏主要

2、发生在癌巢和骨连接处。Blood Cancer J, , 8(1): 7.第3页MBD影像学表现第4页MBD影像学表现Frontiers in endocrinology,9.第5页正常骨重建是破骨细胞和成骨细胞平衡骨衬细胞骨细胞破骨细胞前体成熟破骨细胞MSC/骨祖细胞成骨细胞破骨细胞-驱动因子嵌骨因子类骨质正常骨第6页MBD骨髓瘤细胞刺激抑制骨吸收增加骨形成降低MM：失衡破骨细胞成骨细胞正常：平衡第7页 破骨细胞功效活化 恶性浆细胞与骨髓间充质干细胞（BMSC）相互作用促进了破骨细胞活化及分化，巨噬细胞集落刺激因子与肿瘤坏死因子受体作为破骨细胞活化因子。绝大多数是经过核因子B 受体活化因子（

3、RANK）、RANK 配体及其抑制剂骨保护素通路发挥作用。中华临床医师杂志 ( 电子版 ), , 11(6): 1024-1028.第8页破骨细胞功效活化RANK-RANKL-OPG 系统：当 RANK 与 RANKL 相结合，不但能够增加破骨细胞数量，增强其功效，还能够促进破骨细胞前体细胞分化成熟。OPG（骨保护素）由成骨细胞分泌，是一个可溶性诱饵受体，与RANKL 相结合，竞争性阻断 RANK 和 RANKL 结合位点，从而抑制破骨活动，维持骨质平衡，MM 细胞内过多表示 RANKL 而 OPG 表示水平减，MM 患者血清 RANKL/OPG 比值显著升高，不但能增加破骨细胞活性，还与骨损

4、害发生及其程度相关巨噬细胞炎症蛋白 1：MIP-1是一个促炎细胞因子，主要经过参加细胞间黏附和移动，激活破骨细胞， 促进破骨细胞增殖和分化。MM 患者骨髓血清中可发觉高水平 MIP-1，而且与溶骨性病变形成存在相关性。MIP-1对于MBD 存在着双向作用，在激活破骨细胞同时又抑制了成骨细胞活性。第9页破骨细胞功效活化基质金属蛋白酶 -13：MMP-13 在 MM 细胞中高表示，而且可经过触发树突状细胞特异性跨膜蛋白表示上调，直接增强破骨细胞多核化及增强骨吸收，表明 MMP-13 对溶骨性病变发展至关主要，未来可能成为治疗溶骨性病变新型靶点IL-6 是 MM 细胞和破骨细胞主要生长因子，能够促进

5、破骨细胞生成及分化，延长 MM 细胞生存寿命, 抑制 MM 细胞凋亡已知参加 MBD 溶骨性病变细胞因子还包含SDF-1、血管内皮生长因子、CXCR4、LIGHT、IL-3、SDF-1、生长分化因子 -15 等，这些因子均在体外试验或动物模型中被证实能够促进破骨细胞分化成熟，最终造成 MBD 进展第10页成骨细胞成熟受抑制Wnt 及 BMP 这两个信号路径是诱导成骨细胞分化最为主要信号通路。1、DKK1与 Wnt 路径：一是 MM 细胞分泌 DKK1 与 Wnt 受体复合物中 LRP5 结合，阻断 Wnt 路径，从而抑制成骨活动；二是 MM 细胞分泌 sFRPs 直接结合 Wnt 配体，抑制W

6、nt 信号通路并减弱成骨细胞功效2、丝氨酸 / 苏氨酸激酶（ Pim-2） 可诱导 MM 中BMSC，而且经过与破骨细胞和 BMSC 相互作用，使有缺点成骨细胞分化上调，对造骨新生起负向调整作用。Pim-2 抑制剂有利于 MM 患者骨修复重建，从而降低肿瘤负荷。Pim-2 有望在未来成为 MBD 治疗靶点之一。3、独立生长因子：可能对MM 诱导连续成骨细胞抑制有主要作用，从而为 MBD 治疗提供一个新治疗靶点Leukemia, , 29(1): 207-217第11页第12页MBD新临床治疗策略双膦酸盐（BPs）靶向药物抗MM药物其他第13页双磷酸盐是当前MBD标准治疗多发性骨髓瘤骨病相关事件

7、（SRE）与双膦酸盐（BPs）第14页双磷酸盐是当前MBD标准治疗第15页IMWG新推荐：全部MM患者都应进行BPs治疗不论是否存在溶骨性病变，需要抗骨髓瘤治疗新确诊MM 患者都应静脉应用双膦酸盐类药品。 初始治疗时双膦酸盐类药品应每个月应用一次，病情未缓解患者应继续应用双磷酸盐。 治疗2 年后，取得完全或大部分缓解者应停用双膦酸盐类药品，仅小部分缓解及未缓解者应继续应用。 应用双膦酸盐类药品时，应每个月监测患者肌酐去除率。 在双膦酸盐类药品中，唑来膦酸是一线治疗，帕米膦酸二钠是二线治疗。并无证据表明，应用唑来膦酸能提升MM 患者生存率第16页双磷酸盐副作用BPs主要不良反应肾衰：30% BP

8、s能在肾微血管和足细胞线粒体损伤中与金属离子形成不溶性聚合物； 使肾小管细胞变性，造成刷状缘损失和肾小管Na+, K+ -ATP酶表示紊乱颌骨坏死（ONJ）：8%；发病机制依然不确定第17页新靶向药品第18页新靶向治疗？地诺单抗AMC-162： RANKL 有亲和力和特异性，能够阻断 RANKL 与 RANK 结合，从而抑制破骨细胞活化，有效降低骨吸收，增加骨密度（美国上市）BHQ-880是一个新抗DKK1单克隆抗体，当前正处于/期研究（40 mg/kg 静注，每28天使用）阶段，该药似能促进骨骼成形。Sotatercept是一个激活素A拮抗剂，在、期研究中，该药在促进骨母细胞功效方面表现出主

9、动作用。新抗MM药品与双膦酸盐类联合（如硼替佐米联合抗DKK1单抗）可促进成骨，是未来新发展方向第19页抗MM药品蛋白酶体抑制剂：硼替佐米作为蛋白酶体抑制剂代表，是一个人工合成可逆性蛋白酶体抑制剂，其参加骨代谢调控主要方式是经过抑制核因子 -B 信号通路， 降低血液中 RANKL 水平，降低 RANKL 介导破骨细胞分化，从而抑制破骨细胞活动。抑制蛋白酶体可预防骨吸收，逆转 MM 患者骨形成异常。第20页抗MM药品免疫调整剂：当前国内应用于 MM 免疫调整剂主要代表为沙利度胺和来那度胺经过刺激 T 淋巴细胞来激活 T 细胞介导细胞免疫调整功效。其次，这些药品能直接作用于 MM 细胞和骨髓基质细

10、胞，抑制VEGF 分泌，从而降低骨髓内环境中肿瘤血管生成， 破坏MM 生存环第21页硼替佐米对多个骨代谢标识物显著改进参数基线Bor治疗4疗程Bor治疗8疗程P成骨细胞抑制剂DKK-1, ng/mL76.653.625.8 .001破骨细胞调整剂sRANKL, pmol/LOPG, pmol/LsRANKL/OPG0.473.540.120.253.310.050.092.290.03 .001 .151 .01骨吸收标志物CTX, ng/mLTRACP-5b, U/L0.72.590.331.860.252.04 .001 .003骨形成标志物bALP, U/LOC, ng/mL17.37.

11、4623.712.52619 .01 .01bALP, 骨碱性磷酸酶；CTX, I 型胶原交联C 末端；DKK1, dickkopf-1；sRANKL, 可溶性核因子B受体活化因子配基；TRACP-5b，抗酒石酸酸性磷酸酶5b 第22页硼替佐米对MBD临床终点有改进试验干预临床终点Delforge et al.(analysis of VISTAstudy)VMP: n = 344;MP: n = 338因为骨病恶化而疾病进展: VMP = 3%; MP = 11% Zangari et al.Bortezomib: n = 166/7名患者（P0.02）观察到相比基线骨量/总量（经过定量CT

12、评定）显著增加Berno et al.Bortezomib: n = 16相比基线改变，腰椎骨密度T值0.36（基线0.76），股骨颈骨T值0.25（基线1.31）Terpos et al.Bortezomib + dexamethasone+zoledronic acid: n = 27治疗8周后，腰椎骨密度显著增加（平均SD T值：2.591.32）（P0.001）Ozaki et al.Bortezomib + dexamethasone:n = 14两名患者溶骨性病变“显著改进”（经过多层螺旋CT扫描评定）第23页VTD巩固方案：显著降低骨吸收前瞻性研究，42名进行了ASCTMM患者，

13、使用硼替佐米-沙利度胺-地塞米松（VTD）巩固治疗4+4疗程，其间没有使用双磷酸盐。Leukemia. ;28(4):928-34.第24页VMP组ALP浓度显著增加：成骨细胞活化碱性磷酸酶(ALP)：成骨细胞活化标识物最大ALP增加百分率中位值（%）治疗期间治疗组最大ALP增加百分率第25页ALP浓度增加与缓解深度亲密相关碱性磷酸酶(ALP)：成骨细胞活化标识物最大ALP增加百分率中位值（%）*P0.01 CR vs PR*P2级用RD 既往神经病变2级用VRD硼替佐米 1 mg/m2 iv来那度胺 15 mg/p.o/day地塞米松 40 mg/p.o99RD治疗6个月，缓解和未缓解患者Dkk-1 (p = 0.01) 边缘增加，CTX (p,0.01)显著降低 VRD治疗3和6个疗程，不论是否缓解， sRANKL/OPG, DKK-1和CTX 显著降低RD治疗骨形成标识物没有改变；VRD治疗3和6个疗程，不论是否缓解， bALP和骨钙素显著增加第29页手术治疗外科手术治疗根本目标是缓解患者症状，改进生活质量局灶性和弥漫性椎体溶解可造成疼痛进行性压缩性椎体骨折（国际骨髓瘤工作组(IMWG)公布了多发性骨髓瘤椎体压缩骨折经皮椎体成形术和球囊后