产ESBLs肠杆菌科细菌感染治疗策略演示文稿

1、产ESBLs肠杆菌科细菌感染治疗策略演示文稿第一页，共五十一页。优选产ESBLs肠杆菌科细菌感染治疗策略第二页，共五十一页。主要内容产ESBLs肠杆菌科细菌感染的流行与危害抗感染治疗选择第三页，共五十一页。革兰阴性菌分离率稳中有升CHINET 2005-2011第四页，共五十一页。肠杆菌科埃希氏菌属：临床最常见的是大肠埃希菌。大肠埃希菌、蟑螂埃希菌、弗格森埃希菌、赫尔曼埃希菌和伤口埃希菌克雷伯氏菌属：肺炎克雷伯氏杆菌、臭鼻克雷伯氏杆菌和鼻硬结克雷伯氏杆菌沙雷氏菌属：粘质沙雷氏菌、液化沙雷氏菌、深红沙雷氏菌变形杆菌属：条件致病菌沙门氏菌属：伤寒与副伤寒志贺氏菌属：通称痢疾杆菌耶尔森氏菌属：鼠疫杆

2、菌、假结核杆菌和肠结肠炎杆菌第五页，共五十一页。6医院革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌50%-60%94.97 95.96 97.43CHINET 2010-2012第六页，共五十一页。超广谱-内酰胺酶（extended spectrum -lactamases，ESBLs）是由质粒介导的能水解青霉素类、氧亚氨基头孢菌素（包括第三、四代头孢菌素）及单环酰胺类氨曲南，且能被-内酰胺酶抑制剂所抑制的一类-内酰胺酶。NS+NH3CNOCH3CNHONSCOO-R头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟等第七页，共五十一页。外膜通透性降低抗生素的渗透障碍 12%外排泵机制 8%细菌产生b-内酰胺酶 80%细菌有能量依赖

3、性的主动外排泵抗菌药物为底物（多重耐药）肠杆菌科革兰氏阴性菌的主要耐药机理第八页，共五十一页。肠杆菌科细菌-临床关注的主要-内酰胺酶超广谱-内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶(AmpC酶)极少数菌株产碳青霉烯酶 (碳青霉烯酶KPC)MDRXDR or PDR第九页，共五十一页。主要产ESBLs菌株:肺炎克雷伯菌大肠埃希菌奇异变形杆菌阴沟肠杆菌非伤寒沙门氏菌First described in Germany (1983) and France (1985) among Klebsiella spp铜绿假单胞菌不动杆菌PER-type and OXA-type enzymes are more

4、 common in Pseudomonas eruginosa and Acinetobacter spp.ESBLs are also in:第十页，共五十一页。11产ESBLs比例（Chinet监测2005-2012）第十一页，共五十一页。 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs发生率SMART, 2002-2012, IAI, ChinaData not published北京协和医院杨启文教授提供第十二页，共五十一页。21世纪：产CTX-M-15大肠埃希菌在全球广泛流行灰色表示产CTX-M-15大肠埃希菌流行的区域产CTX-M-15大肠埃希菌在欧洲、亚洲、非洲、北美、南美和澳大利亚广泛

5、流行中国Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333第十三页，共五十一页。产ESBL肠杆菌感染降低治疗成功率产ESBL肠杆菌感染患者的治疗成功率远低于非产ESBL肠杆菌感染患者治疗成功率数据来自Lee SY等2006年发表的一项配对研究，结果为采用非碳青霉烯类-内酰胺类和喹诺酮类药物作为起始经验性抗菌治疗的亚群分析N=42Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333第十四页，共五十一页。产ESBL肠杆菌感染延长住院时间产ESBL肠杆菌感染患者的住院时间比非产ESBL肠杆菌感染患者延长6-10天住院时间(天)Lee SY研究9.

6、7基线：非产ESBL肠杆菌感染患者住院时间Schwaber MJ研究(n=42)(n=99)6.0产ESBL肠杆菌感染患者住院延长时间左边数据来自Lee SY等2006年发表的一项配对研究，右边数据来自Schwaber MJ等2006年发表的一项病例对照研究Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333第十五页，共五十一页。主要内容产ESBLs肠杆菌科细菌感染的流行与危害抗感染治疗选择第十六页，共五十一页。病原药物患者疾病治疗三因素一般状况基础疾病脏器功能感染部位可能病原种类敏感性耐药性混合感染状态抗菌活性、抗菌谱、药物浓度、半衰期、对人体器官影响、是否联合等第

7、十七页，共五十一页。起始充分治疗显著降低患者病死率病死率Luna CM et al. Eur Respir J 2006; 27: 158-164.起始充分治疗n= 24不适当治疗n= 16治疗延误n= 36不适当治疗治疗延误n= 521999年-2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究 *#*P0.01 vs 起始充分治疗#P14天34 (37.4)9 (9.9)5.43 (2.4212.20) 0.001入住ICU13 (14.3)1 (1.1)1.92 (1.92117.27)0.001胃造口术/经鼻胃管29 (31.9)10 (11.0)3.79 (

8、1.728.36) 0.001尿路插管32 (35.2)6 (6.6)7.68 (3.0219.53) 0.001中心静脉内插管45 (49.5)14 (15.4)5.38 (2.6710.86) 0.001机械通气15 (16.5)1 (1.1)17.76 (2.29137.59) 0.001既往抗菌治疗58 (63.7)16 (17.6)385)低体温(核心温度90次min或超过正常年龄相关值的2个标准差心动过速意识障碍明显的水肿或液体正平衡(20 mlkg，24 h后)无糖尿病情况下的高血糖(140 mgdl或77 mmol/L)炎症情况白细胞增多(12109L)白细胞减少(4109L)

9、自细胞计数正常，有超过10的幼稚白细胞血浆c反应蛋白水平超过正常值的2个标准差血浆前降钙素水平超过正常值的2个标准差血流动力学情况低血压(成人收缩压90 mm Hg，平均动脉压40 mm Hg，或低于正常年龄相关值的2个标准差)脏器功能障碍情况低氧血症(Pa02Fi02300 mm Hg)急性少尿尽管已进行液体复苏，但尿量0.5 mgdl或44.2umol/L凝血功能异常(国际标准化比值INR1.5或APTT60 s)肠梗阻(肠鸣音消失)血小板减少(4 mgdl 或70umol/L)组织灌注高乳酸血症(1 mmol/L)毛细血管再充盈时间延长或花斑第二十五页，共五十一页。严重脓毒症严重脓毒症的

10、定义：脓毒症诱导的低灌注或脏器功能障碍脓毒症诱导的低血压乳酸高于正常值上限尿量0.5 ml(kgh)，持续至少2 h，尽管已进行液体复苏急性肺损伤Pa02Fi02250 mm Hg，肺部炎症不是感染源急性肺损伤Pa02Fi022.0mgdl或176.8umol/L胆红素2mgdl或342umol/L血小板计数1.5)第二十六页，共五十一页。 儿童严重脓毒症相关定义-2012版儿童严重脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南脓毒症：存在（可疑或证实）的感染，并伴有感染的全身系统表现。严重脓毒症：脓毒症并脏器功能不全和组织低灌注。脓毒症诱导的组织低灌注：感染引起的低血压、乳酸升高、少尿。脓毒性休克：脓毒症诱

11、导的持续低血压，对液体复苏无效。第二十七页，共五十一页。产ESBL肠杆菌感染？碳青霉烯类头孢菌素类-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂氨基糖苷类氟喹诺酮类磷霉素替加环素等可选药物首选药物哪类药物可作为产ESBL肠杆菌感染患者起始经验性治疗的首选治疗产ESBL肠杆菌感染的抗生素选择第二十八页，共五十一页。碳氢霉烯类抗生素对产ESBLs菌株具有高度抗菌活性。目前治疗产ESBLs肠杆菌科细菌所致各种感染的最为有效和可靠的抗菌药物。对ESBLs菌株引起的重症脓毒症和脓毒性休克，首选碳氢霉烯类抗生素。厄他培南、亚胺培南、美罗培南、 帕尼平南、比阿培南。第二十九页，共五十一页。碳青霉烯类药物有效治疗产ESBL肠

12、杆菌感染碳青霉烯类治疗产ESBL肠杆菌感染的临床有效率达80-100%临床有效率(n=42)左边数据来自Lee SY等2006年发表的一项配对研究，右边数据来自Endimiani A等2004年发表的一项研究(n=35)Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333第三十页，共五十一页。产ESBL肠杆菌对-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂中介或耐药率高接种物效应即在高接种菌量时药物对细菌的MIC值比标准接种菌量时明显升高的现象产ESBL肠杆菌对-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂的中介或耐药率高即使产ESBL肠杆菌对-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制敏感，由于存在接种物效应，其

13、临床疗效也可能不佳虽然部分小样本研究显示， -内酰胺类/ -内酰胺酶抑制能用于产ESBL肠杆菌感染的治疗，但研究者认为其临床疗效还待大型研究进一步证实Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333第三十一页，共五十一页。产ESBLs菌株感染-不同抗菌药物经验性治疗疗效比较内酰胺酶抑制剂合剂需要高的剂量和次数（PK/PD参数的要求）存在酶抑制剂不能灭活的染色体介导的AmpC酶 （3-5%）不作为产ESBLs菌株严重感染病人治疗的首选！ （近10%病人疗效不佳） Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459469第三十二页，

14、共五十一页。内酰胺类/内酰胺酶抑制剂复合制剂不同复合制剂对产ESBLs菌株敏感性不一。头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦敏感率80%第三十三页，共五十一页。34酶抑制剂复合制剂的地位轻中度感染：可选择头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦需加大剂量使用：头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/他唑巴坦敏感菌所致下尿路感染：阿莫西林/克拉维酸其他-内酰胺/-内酰胺酶复合制剂不推荐使用第三十四页，共五十一页。35头霉素类对ESBL稳定，不被水解临床疗效不够理想外膜孔蛋白表达下降诱导或高产AmpC酶 -不建议作为产ESBL菌株感染一线治疗-可用于产ESBL细菌感染所致的轻中度感染患者的治疗-可用于产ESBL细菌感染

15、的降阶梯治疗 头孢美唑、头孢西丁、头孢米诺第三十五页，共五十一页。氟喹诺酮类氟喹诺酮类部分临床研究证实环丙沙星治疗产ESBLs菌株感染的有效性但产ESBLs合并对氟喹诺酮类耐药菌株迅速增加！中国台湾，20% 的产ESBL肺炎克雷伯菌对环丙沙星耐药亚洲其他地区的产ESBLs菌株环丙沙星耐药率很高美国，产ESBLs合并环丙沙星耐药菌株的爆发流行，如1999年15家医院中的34肺克产ESBLs，其中仅42对环丙沙星敏感尤其是中国大陆（产ESBLs菌株70%以上耐药）Bell JM, et al. Prevalence of extended spectrum b-lactamase (ESBL)-p

16、roducing clinical isolates in the Asia-Pacific region and South Africa: regional results from SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (199899). Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 42:1938. Yu WL, et al. Molecular epidemiology of extendedspectrum b-lactamase-producing, fluoroquinolone-resistant isolat

17、es of Klebsiella pneumoniae in Taiwan. J Clin Microbiol 2002; 40:46669.Quale JM, et al. Molecular epidemiology of a citywide outbreak of extended-spectrum b-lactamaseproducing Klebsiella pneumoniae infection. Clin Infect Dis 2002; 35:83441.第三十六页，共五十一页。替加环素治疗产ESBL肠杆菌感染的临床数据有限Pitout JDD. Drugs 2010; 7

18、0 (3): 313-333 敏感性高耐碳氢霉烯类菌株第三十七页，共五十一页。甘氨酰环素类（替加环素） 适应症 不适用 腹腔感染 尿路感染 皮肤软组织感染 血流感染 CAP 第三十八页，共五十一页。采用氨基糖苷类治疗，产ESBL肠杆菌感染 患者临床有效率低82%Kim YK等发表的一项研究显示：15例采用氨基糖苷类治疗的产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌菌血症患者，仅7例患者出现临床应答，临床有效率50%(8/15)无效有效(7/15)53.3%氨基糖苷类治疗产ESBL肠杆菌感染患者的临床有效率1 mg/ml.一项随机单盲多中心试验显示，亚胺培南/西司他丁 (0.5 g q6h i.v.) 明显由于头孢吡肟 (2 g q8h i.v. ) 用于治疗ICU患者的院内肺炎加大剂量（46 g administered as a continuous infusion or 2 g q6-8h with prolonged infusion）或联合阿米卡星可改善