华北理工生物药剂学与药物动力学课件14新药的药物动力学研究

1、第十四章新药的药物动力学研究 2022/9/8heuu-lxn2第一节 新药药物动力学研究的内容临床前药物动力学动物药物动力学临床药物动力学人体药物动力学2022/9/8heuu-lxn31 新药的动物药代 药品注册管理办法2007化学药,生物药: (资料27)1类全新：单次(3个剂量),多次,口服者加食物影响；CT曲线, 药代参数；组织分布,血浆蛋白结合；消除(尿,粪,胆),结构转化,药酶影响。4类改基根：单次为主。2类新途径、3类国内新、5类改剂型：速,缓,控释者, 做单次多次中药,天然药: (资料28)1类:新单体有效成分：同化学药3类:新中药材代用品：代用品为单一成份2022/9/8h

2、euu-lxn41 受试对象成年、健康动物，犬、大鼠，每个剂量5个动物。2 给药途径和给药剂量给药途径与临床用药一致，至少三个剂量组3 取样时间点9-13点(2-3，3，4-6(，持续3-5个t1/2(Cmax的1/10-20)。4 数据处理参数： t1/2、V、AUC、CL、Cmax 、tmax 、ka等。用3P87/97，DAS，WinNonlin，NONMEN等软件5 研究内容ADMEDAS：Drug And Statistics(药物与统计)，最新版本为2.0.1版。DAS的开发是在NDST（New Drug Statistics Treatment ，新药开发的统计软件）的基础上发展

3、起来的，基于Microsoft Windows运行的专业统计软件包。WinNonlin：美国Pharsight公司的产品，是国外应用最广的药动学软件，被认为可用于几乎所有的药代、药效及非房室模型的分析。NONMEN：美国旧金山加州大学的NONMEN课题组依据非线性混合效应模型理论，用FORTRAN语言编写成的计算机应用软件，主要用于估算群体药动学参数。2022/9/8heuu-lxn52 新药的人体药代化学药,生物药1类 全新：全做,单次,多次,3个剂量 + 临床2类 新途径: 同上+ 临床3类 国内新: 单次,多次(临床剂量) + 临床4类 改基根: 同上 + 临床5类 改剂型: 缓控释做单

4、次多次药代对比+临床中药,天然药1类中有效成分单体：全做,同化学药2022/9/8heuu-lxn61 受试对象健康志愿者，男女兼有，18-45岁，相差10岁。体重在标准体重10%，体重指数在19-24。2 给药剂量在临床有效量及耐受量范围，高、中、低三个，每组 8-12人。3 取样时间点参考临床前。4 数据处理参数：单次， t1/2、V、AUC、CL、Cmax 、tmax 、ka；多次， Cssmin、 Cssmax、2022/9/8heuu-lxn7新药药动中生物样本测定方法专一性强，灵敏度高，误差小。注意标准品及内标的来源和纯度方法学评价：标准曲线和定量范围，灵敏度，特异性，精密度，准确

5、度，回收率，稳定性等2022/9/8heuu-lxn8第二节 生物利用度和生物等效性生物利用度（bioavailability，BA）是剂型中的药物吸收进入体循环的速度和程度。生物等效性（bioequivalancy，BE）指一种药物的不同制剂，在相同试验条件下，给以相同剂量，反映其吸收程度和速度的药动学参数无统计学差异。两者试验方法基本一致，均为评价制剂质量的重要参数。kaAUC2022/9/8heuu-lxn9一、生物利用度有绝对生物利用度（Fabs）和相对生物利用度（Frel）。研究方法：血药浓度法、尿药浓度法试验设计随机交叉设计受试制剂和参比制剂受试例数：18-24洗净期：7t1/2剂

6、量：临床单次用药剂量受试对象、采样点参见新药药动结果：非房室模型，AUC， Cmax 、tmax 为实测值2022/9/8heuu-lxn10二、生物等效性评价方法：AUC，Cmax、tmax统计学分析统计学分析：供试制剂与参比制剂等效标准AUC和Cmax的双单侧 t 检验（(1-2)%置信区间）P0.05；Tmax经非参数检验无差异。2022/9/8heuu-lxn11第三节 缓释与控释制剂的药动学2022/9/8heuu-lxn12缓释与控释制剂的C-t方程XgikaXsXk缓释2022/9/8heuu-lxn13控释吸收过程控释+速释2022/9/8heuu-lxn14控释缓、控释制剂的剂量设计2022/9/8heuu-lxn15缓释2022/9/8heuu-lxn16缓、控释制剂的生物利用度与生物等效性项目：单次给药、多次给药、食物影响BA评价参数：MRT、DFBE检验标准参比制剂为缓、控释制剂，同常规制剂参比制剂为普通制剂，DF和Cssmax显著降低，tmax显著延长2022/9/8heuu-lxn17缓、控释制剂的质量评价释放度稳态时血药浓度波动情况评价体内外相关性评价室模型依赖法、逆卷积分法、MDT法2022/9/8heuu-lxn182022/9/