病例对照研究讲课

1、第六章 病 例 对 照 研 究Case-control study第1页流行病学任务 病因研究步骤验证病因假设方法病例对照研究原理引 言第2页 流行病学研究方法观察法试验法 数 理逻辑法描述流行病学试验 流行病学分析流行病学临床试验横断面研究监测生态学研究病例对照研究队列研究数理流行病学 流行病学数学模型现场试验第3页第一节 概 述概念、目、特点、用途、种类第4页一、概念（一）定义： 病例对照研究（Case-control studies）是选择患病和未患病两组人群，调查这两组人群过去暴露于某个或一些暴露原因情况及程度，然后比较这两组人群之间暴露差异，以判断该原因与疾病之间联络及联络强度一个观

2、察研究方法。第5页人群病例组对照组某原因暴露情况某原因暴露情况回顾调查 c/dOR患有某病回顾调查未患某病a/b 第6页调查方向：搜集回顾性资料 比较 人数 暴露 疾病病例组对照组+acbd第一节 概述第7页1843年Guy向统计学会汇报-最早病例对照研究 分析职业暴露与肺结核发生关系1844年Louis著作 最早出现病例对照研究概念 1926年Lane Claypon 汇报 生殖原因与乳腺癌关系研究（二）研究简史第8页1947年Schreck和Lenowitz 包皮环切和性卫生与阴茎癌关系1947年Hartwell 输血与肝炎关系研究1950年Doll和Hill 吸烟与肺癌研究第9页20世纪

3、60年代以来孕妇服用反应停（thalidomide）与婴儿短肢畸形母亲吸烟与先天性畸形早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症经期使用月经棉与中毒性休克综合征小剂量电离辐射与白血病母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间关系第10页（三）其它相关概念1、病例组： 患所研究疾病人群。2、对照组： 未患有所研究疾病人群（即健康 人，或是患有其它疾病人）。第11页（二）其它相关概念3、暴 露(exposure)： 指研究对象曾经接触过一些原因，或具备一些特征，或处于某种状态。 这些原因、特征或状态即为暴露原因，也叫研究变量。暴露原因能够是机体特征，也能够是体外 ；能够是先天、人体固有，也能够是后天取

4、得。它能够是有害，也能够是有益。第12页（二）其它相关概念4、 危险原因（流行因子、危险因子、泛称为病因）： 引发人群发病概率增加原因。5、 保护原因： 引发人群发病概率降低原因。6、影响因子： 引发人群发病概率增加或降低原因。第13页二、病例对照研究主要目主要目标是验证病因假设。将人群分为病例组和对照组，调查这两组人群既往暴露于假设原因情况，最终比较病例组和对照组对假设原因暴露百分比。假如病例组与对照组暴露百分比在统计学上无显著性差异，表明该原因与疾病之间无联络。假如病例组与对照组暴露百分比在统计学上有显著性差异，表明该原因与疾病之间有联络。第14页三、病例对照研究特点属于观察性研究方法设置

5、对照观察方向从“果”至“因”研究原因能够有多项不能确证暴露与疾病因果关系(时间次序）第15页四、病例对照研究用途（一）广泛地探索疾病可疑危险原因（二）深入检验某个或某几个病因假说（三）为深入进行前瞻性研究提供明确病因线索第16页五、病例对照研究种类（一）按研究目标分类：1、探索性病例对照研究：这与病例对照研究用途“1” 相对应。它没有预先形成明确某种假设，而是广泛地搜寻可能危险因子，方便深入形成假设供以后检验，它往往是病例对照起步工作。在研究设计上，它不对病例和对照作尤其限制，只需随机抽取一定数量两类研究人群样本即可满足需要。第17页五、病例对照研究种类2、检验性病例对照研究：这与病例对照研究

6、用途“2” 相对应。它提出一个或几个明确病因假设，经过对比调查，以检验其成立或不成立。它在研究设计上需要对病例或对照组作出较多要求或限制。第18页五、病例对照研究种类（二）按研究设计病例与对照配比分类：1、 病例与对照不配比： 在设计所要求病例和对照人群中，分别抽取一定量研究对象。普通对照人数应等于或多于病例人数。另外没有其它任何限制与要求。这种不匹配适合于前述探索性病例对照研究，实施起来轻易，能取得较多信息。第19页五、病例对照研究种类2、病例与对照匹配 匹配或称配比(matching)：即要求对照在一些原因或特征上与病例保持一致，目标是对两组进行比较时排除匹配原因干扰。第20页五、病例对照

7、研究种类1）匹配分类：频数匹配（又称成组匹配）：匹配原因所占百分比在对照组与病例组一致个体匹配：给每一个病例选择一个或几个对照，配成对（pair）或配成伍，使对照在一些原因或特征（如年纪、性别等）方面与其相配病例相同或基本相同。第21页五、病例对照研究种类2）匹配优点： 匹配提升了研究效率：也就是说增加了分析时统计学检验能力，或说是流行病学效率，表现为每一研究对象提供信息量增加。 控制混杂原因作用：匹配特征或变量必须是已知混杂因子，或有充分理由怀疑为混杂因子，不然不应匹配。 匹配比不匹配结果更清楚易于了解第22页五、病例对照研究种类3）匹配缺点：增加了选择对照难度： 一旦某个因子再做匹配，不但

8、使它与疾病关系不能分析，而且使它与其它因子交互作用也不能充分分析。 匹配原因多，可比性强，控制混杂原因也多。这就会有两个弊病：不易找；轻易发生“匹配过分” ，使一些间接联络原因列入匹配，造成病例组与对照组之间暴露率差异变小或消失。第23页五、病例对照研究种类3、匹配法注意事项 1）慎重选择匹配原因 2）可疑病因决不能作为匹配原因 3）百分比普通为1:1，也能够 1:2，甚至1:3或 1:4，最多不超出1:4 4）匹配原因不宜过多 ，防止发生“匹配过分（overmatching）” 增加工作难度 第24页明确研究目标，选择适宜对照形式 1 假如研究目标是广泛探索疾病危险因子，能够采取不匹配或频数

9、匹配方法 2了解可供研究用病例数量，以确定是否采取匹配设计及匹配比。 3 以较小样本量取得较高检验效率。如：1：R匹配方法，R值越大，效率越高。伴随R值增加，效率逐步增加，但增加幅度越来越小，而工作量却显著增大。所以，R值不宜超出4，不然将得不偿失。第25页第二节 病例对照研究步骤研究内容确实定、研究对象选择、病例与对照配比、样本含量确实定、暴露原因确实定、混杂原因确实定、调查表格制订、调查资料搜集、数据资料整理、数据资料分析。第26页一、研究内容确定（一）主要研究内容：验证某个（或一些）暴露原因与疾病之间联络，并预计其联络强度。确定主要研究内容过程就是提出暴露原因与疾病之间可能存在因果联络假

10、设过程。第27页一、研究内容确定（二）提出病因假设方法1、用描述流行病学方法提出病因假设。2、依据临床观察事实提出病因假设。3、将临床观察与描述流行病学分析结合起来提出病因假设。4. 经过查阅相关疾病流行病学、临床医学等方面文件资料提出病因假设。第28页一、研究内容确定（三）暴露原因与疾病之间 联络 无联络 有联络 联络强度大小 虚假联络 因果联络第29页二、研究对象选择（一）病例选择（二）对照选择（三）病例与对照配比分类第30页二、研究对象选择标准：代表性；可比性（一）病例选择类型新发病例现患病例死亡病例诊疗标准起源医院人群调查结果其它特征要求第31页（一）病例选择1、选择疾病诊疗标准：1）

11、尽可能采取国际或国内通用统一诊疗标准；2）最好采取对疾病诊疗较为特异诊疗标准金标准；3）自定标按时，注意敏感性与特异性。第32页（一）病例选择2、 病例起源（1）从医院选择病例：为了降低偏倚，病例应尽可能选自同一地域多个医院医院住院或门诊病例。有简便易行，诊疗准确率高，可节约费用，病人易合作等优点。但轻易发生选择偏倚。 （2）从普通小区人群中选择病例：选择一定时间一定人群中全部病例或者随机样本人群中全部病例 。采取本法搜集病例代表性好，但在实际执行时往往困难较多。病例普通以小区起源为优，代表性较强，但不易得到第33页（一）病例选择3. 病例种类：（1）最好选择新发病例：其发病时间更靠近可疑暴露

12、原因暴露时间，而且对疾病危险原因回想可能比较认真，提供信息较为准确可靠。（2）也可选择现患病例：有时也可选择现患病例，其优点是在短时间内可搜集到足够数量病例，在研究罕见病病因时惯用现患病例为研究对象。 （3）有时可用死亡病例：主要由家眷提供信息，准确性较差。但死亡病例省时省钱，很快能够提供研究线索。第34页（一）病例选择4、要求1）诊疗可靠性：要求经过某一级医院或试验室诊疗，或病人必须经过某项检验等。有时需要另组织教授对病例复查，以确保符合要求标准。2）暴露可能性：暴露于所研究原因。3）病例代表性：病例总体中随机样本。第35页（二）对照选择起源形式成组对照（不配比）配比对照 成组配比个体配比种

13、类健康人非研究疾病病人医院人群第36页（二）对照选择1、对照选择标准：1)候选对象必须来自产生病例总体2)对照一旦发生所研究疾病便成为病例组研究对象 3)目标：如所研究暴露原因与疾病无联络，对照组与病例组暴露率相一致。第37页（二）对照选择2、对照起源：（1）从小区普通人群（病例来自该人群）中随机选择对照。较为理想方法，但实际施行有较多困难。（2）从医院中患有其它疾病病人中随机选择对照。应选择多个医院、多科室、多病种病人作对照。易选，比较合作， 但代表性较差。（3）从亲属、邻居、同事、同学等中随机选择对照。代表性也较差，但易选、合作。同时，要考虑到这种对照在一些环境和/或遗传原因方面与病人较为

14、一致。 第38页（二）对照选择3、选择对照要求：（1）对照不患有与所研究疾病有共同已知病因疾病。 （2）从医院其它病人中选择对照时，最好不选择患病时间较长病人作对照。（3）在医院选择对照时，尽可能包含其它各种疾病病例。 （4）不论选择哪种对照，对照和病例陈说暴露于假设原因情况要有可比性。第39页三、病例与对照配比分类：1、 病例与对照不配比：在设计所要求病例和对照人群中，分别抽取一定量研究对象，普通对象数目应等于或多于病例人数。另外没有其它任何限制与要求。2、 病例与对照配比：即对照在一些原因或特征上与病例保持一致，目标是对两组进行比较时排除匹配原因干扰。这些原因或特征称之为匹配原因或匹配变量

15、。第40页四、样本含量确定 一方面，为了估计暴露因素与疾病之间联系强度、检验暴露因素暴露情况在病例组与对照组之间是否存在差异，必须保证样本数量足够。 其次，样本数量过多又浪费人、财、物力，影响质量，增加负担。 样本数量多少为宜？第41页（一）影响样本大小原因：1、暴露原因在人群中预计暴露率（P0）；病例组暴露率（P1 ）2、预计该暴露原因引发比值比优势比（OR）；3、所希望到达检验显著性水平（）；4、所希望到达检验把握度（1-）。第42页（二）方 法查表法公式法：求病例对照研究样本含量公式或近似公式暴露组患病率对照组患病率第43页例：为研究某市肺癌与吸烟关系，欲进行一次病例对照研究。 某市普通

16、人群中吸烟率 P0=30% OR=5.0 =0.05 把握度0.90 问需要多少病例与对照?第44页、值查表，Z为1.64， Z为1.28代入公式得：病例组与对照组，各需28人。如代入近似公式计算，所得结果与原公式很靠近(n=29.5)第45页病例组与对照组例数不等时公式：病例数:对照数=1:c对照组例数为c*n第46页1:1匹配设计总对子数第47页五、暴露因素确定 （一）暴露原因（变量）选定：一项病例对照研究可用来研究多个暴露原因与疾病之间联络。但，研究暴露原因也不是愈多愈好，所以要精心选择、仔细设计暴露原因。（二）变量要求：每项变量要有明确定义，尽可能地采取国际或国内统一标准，方便交流和比

17、较。（三）变量测量： 1、 定性指标； 2、定量 指标第48页六、混杂因素确定概念： 混杂原因亦称混杂因子或外来原因，是指与研究原因和研究疾病都有关，若在比较人群组中分布不匀，能够歪曲（掩盖或夸大）原因与疾病之间真正联络原因。混杂原因基本特点是：必须是所研究疾病独立危险因子；必须与研究原因（暴露原因）有关；一定不是研究原因与研究疾病因果链上中间变量。第49页七、调查表格制订（一）要求1.调查表主要依据研究目标、研究内容以及研究设计要求制订。2.调查表中调查项目要有明确定义和详细说明，调查表要简单明确，必要项目一项也不遗漏，无须要项目一项也不列。3. 制订调查表时，事先周密考虑，最好征求有经验人

18、意见。4. 为便于用计算机统计分析，现在多用编码（coding）方法。第50页七、调查表格制订（二）调查表主要内容：1、普通情况，如姓名、性别、住址、出生年月、职业等，2、疾病诊疗情况，3、暴露原因情况4、混杂原因情况。第51页第52页八、调查资料搜集（一）资料起源主要包含以下两个方面：1、经过问询调查搜集资料。2、经过现成统计搜集资料。第53页（二）搜集资料要求1、要有良好组织，恪守一定制度和要求，并实施质量监督以确保搜集过程顺利和到达高质量。2、使所搜集资料完善、可靠、准确、可比。3、要注意控制信息偏倚，确保搜集资料质量。第54页九、数据资料整理1、原始资料核查： 对所搜集资料要经过核查、

19、修正、验收、归档等一系列步骤，以确保资料尽可能完整和高质量。2、原始资料分组、归纳，或编码输入计算机： 这一步骤是使原始数据系统化和条理化，在此基础上计算各项指标，描述分布特征，深入作分析。第55页十、数据资料分析 主要分析病例与对照组在暴露原因上差异，分析暴露与疾病统计学关联强度，确定关联强度大小比值比又称优势比，交叉乘积比：是指病例组中暴露人数与非暴露人数比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数比值。第56页第三节 资料分析第57页一 、均衡性检验 比较病例组与对照组在研究原因以外其它主要特征方面有否可比性，两组非研究原因均衡，其暴露率差异与发病相关第58页二 、计算OR值1、比值比概念A、比

20、值：指某事件发生概率（可能性）与不发生概率（可能性）之比。B、病例组暴露比值：病例组有暴露史概率与无暴露史概率之比，即（a/m1）/(c/m1)=a/c;C、对照组暴露比值：对照组有暴露史概率与无暴露史概率之比，即（b/ m0）/(d/ m0)=b/d。D、比值比又称优势比，交叉乘积比：是指病例组中暴露人数与非暴露人数比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数比值。第59页二 、计算OR值2、公式 OR：(a/c)/(b/d)=ad/bc第60页二 、计算OR值3、OR特点与RR一样，优势比反应暴露者患某种疾病危险性较无暴露者高程度 假如能满足2个条件 OR RR 所研究疾病发病率（死亡率）很低 病

21、例对照研究中所选择研究对象代表性好第61页二 、计算OR值4、比值比意义当OR=1时，表示暴露原因与疾病之间无联络。当OR1时，表示暴露原因与疾病之间存在“正”暴露与疾病联络，暴露原因是一个危险原因，或有害原因。当OR1时，说明存在“负”暴露与疾病联络，暴露原因是一个保护性原因，或有益原因。在有些教科书或文件中直接将比值比称为相对危险度。第62页二 、计算OR值5、计算OR值步骤1）列四格表，计算两组暴露比值；2） 进行2 检验，判断两组暴露率有没有显著性差异所研究疾病与所研究原因间有没有关联；3）计算OR值及其95%可信限，判断所研究疾病与所研究原因间关联强度；4）判断所研究疾病与所研究原因

22、关系。第63页（一）成组比较法分析1、列四格表，计算两组暴露比值：1）病例组暴露比值：（a/m 1）/(c/m 1)=a/c;2）对照组暴露比值：（b/ m 0）/(d/ m 0)=b/d。第64页（一）成组比较法分析2、2 检验传统四格表专用公式 antel-Haenszel (M-H)方法其中E() 为a期望值；V()为a方差第65页（一）成组比较法分析3、 OR计算与可信限预计及其意义 OR 95%C.I.=第66页M-H法 两种方法计算结果一致，表明吸烟与食管癌有联络，但联络强度怎样，要计算OR四格表法第67页 结果表明吸烟者患食管癌危险性是不吸烟者2.87倍，95%可信范围是在2.1

23、83.78之间第68页 三、1:1配对资料分析 匹配资料是由病例与对照结合成对子，分析结果时不应把对子拆开分析 先将资料列成表5-4格式 注意表内数字a、b、c、d是病例与对照配成正确对子数第69页第70页 食管癌发病原因研究中发觉，吸烟与发病相关，男性资料归纳成表5-62=11.28, OR=4.33表明男性吸烟者患食管癌危险性是不吸烟者4.3倍 OR95%可信限第71页 四、混杂原因作用预计与分层分析 配比法 分层分析第72页表57第73页按饮酒是否分层 计算OR值饮酒者中吸烟OR(2.98)稍高于不分层OR(2.87) 不饮酒者中吸烟OR(1.67)却低得很多表明饮酒是混杂原因，饮酒似可

24、加强吸烟作用按饮酒与食管癌关系列表计算 2=31.9, RR=2.29可见饮酒与食管癌有联络第74页消除饮酒是否影响，就要计算这两组人群合并与OR值，而在此之前必须先作齐性检验（可参考相关书籍）。假如两组人群OR值没有显著差异，用统计学方法消除混杂作用影响，求合并OR值；有显著差异，不宜再计算合并OR值。本例齐性检验结果无显著差异。第75页 进行齐性检验 齐性检验 合并与OR值 OR值无显著差异，则饮酒是混杂原因 合并OR值 OR值有显著差异，则饮酒是显著混杂? 合并OR值 本例齐性检验无显著差异，计算合并OR与2第76页 计算合并OR与2值 公式（M-H法）： 合并 合并第77页=37.74

25、=2.42 经饮酒分层调整后，吸烟2与OR（即合并2与合并OR）虽较未调整2 (55.5)与OR(2.87)为低，但仍有一定强度与统计学上显著性。 吸烟与食管癌之间有显著关联 饮酒是吸烟与食管癌之间混杂原因，似能加强吸烟作用2M-H表5-9 分层计算结果整理表 第78页 第四节第79页偏倚：是指由抽样误差以外任何原因引发误差。研究误差中系统误差部分称偏倚。第80页选择偏倚 (selection bias)：因为选入研究对象与未选入研究对象在一些特征上存在差异而引发误差。这种偏倚常发生在设计阶段。信息偏倚 (information bias)：在搜集整理信息过程中因为测量暴露与结局方法有缺点造成

26、系统误差。 混杂偏倚 (confounding bias)：研究某个原因与某种疾病关联时，因为某个既与疾病有制约关系，又与所研究暴露原因有联络外来原因影响，掩盖或夸大了所研究暴露原因与疾病联络。偏倚种类第81页一、选择偏倚 选择偏倚(Selection Bias)指因为入选研究对象与未入选研究对象在一些特征上存在差异而引发误差。这种偏倚常发生在设计阶段。 选择偏倚游客细分为入院率偏倚、 现患病例-新发病例偏倚、 检出征侯偏倚、时间效应偏倚第82页1、入院率偏倚概念 当利用医院病人作为病例和对照时，对照是医院某一部分病人不是全体目标人群一个随机样本，病例只是该医院或一些医院特定病例不是全体病人随

27、机样本，所以难免产生偏倚，尤其是因为各种疾病入院率不一样造成病例组与对照组一些特征上系统差异控制 合理地选择病例与对照 ;从总体人群中选择全部或绝大多数符合诊疗标准病例 ;从各医院中选取病例，从多病种中选择对照 第83页2、现患病例-新发病例偏倚概念 假如调查对象选自现患病例，即存活病例，可能得到更多信息，不过其中很多信息可能只与存活相关，而未必与该病发病相关，从而高估了一些暴露原因病因作用；另一个情况是，某病幸存者改变了生活习惯，从而降低了某个危险原因水平，或当他们被调查时夸大或缩小了病前生活习惯上一些特征，造成某一原因与疾病关联误差 控制 调查时明确要求纳入标准为新发病例第84页3、检出征

28、侯偏倚定义也称暴露偏倚：病人常因一些与致病无关症状而就医，从而提升了早期病例检出率，致使过高地预计了暴露程度而产生系统误差控制：延长搜集病例时间，超出由早期向中、晚期发生时间第85页4、时间效应偏倚定义对于肿瘤、冠心病等慢性疾病，从开始暴露于危险原因到出现病变往往经历一个较长时间过程，所以那些暴露后即将发生病变人、已发生早期病变而不能检出人、或在调查中已经有病变但因缺乏早期检测伎俩而被错误地认为是非病例人，都可能被选入对照组，由此而产生了结论误差控制尽可能采取敏感疾病早期检验技术开展观察期充分长纵向调查第86页其它偏倚 无应答偏倚：入选研究对象与未应答人员之间有系统差异，也可致选择偏倚。 研究对象拒绝参加、或除外一些研究对象，会造成暴露与疾病之间联络预计错误。第87页二、信息偏倚 信息偏倚(Information Bias)又称测量偏倚、观察偏倚。是在搜集信息过程中因为测量暴露与结局方法(工具)有缺点，使采集到信息不准确(即不完全真实)，从而引发偏倚。错分是测量不准确造成最直接结果。 信息偏倚又可分为回想偏倚、调查偏倚第88页1、回想偏倚定义因为被调查