特发性肺纤维化ipf药物治疗选择

1、特发性肺纤维化(IPF) 药品治疗选择1第1页目录2IPF疾病介绍01IPF指南推荐02IPF药品治疗选择03第2页ILD/DPLD概念间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）：也称为弥漫性实质性肺病（ Diffuse parenchymal lung disease，DPLD），是一组以肺泡单位炎症和间质纤维化为基本病变异质性非肿瘤和非感染性肺部疾病总称。临床主要表现为进行性加重呼吸困难、通气功效障碍伴弥散功效降低、低氧血症和影像学上双肺弥漫性病变。特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonias，IIPs）：即当前病因

2、不明间质性肺炎，属于ILD疾病谱一组疾病。第3页 已知病因或相关原因：结缔组织病职业原因药品副作用特发性间质性肺炎肉芽肿性：肉状瘤病过敏性肺泡炎感染其它类型，比如：淋巴管平滑肌增多症组织细胞增生症XILD特发性肺纤维化急性间质性肺炎隐源性机化性肺炎呼吸性细支气管炎伴ILD脱屑性间质性肺炎非特异性间质性肺炎特发性淋巴细胞性间质性肺炎主要不能分类罕见特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症慢性纤维性吸烟相关急性和亚急性ATS and ERS. Am J Respir Crit Care Med ;165:277304; ATS and ERS. Am J Respir Crit Care Med ;188:

3、733748.间质性肺部疾病（ILD）第4页IPF概念需要与ILD和IIP进行区分间质性肺疾病(ILD)是一组主要累及肺间质和肺泡腔，造成肺泡-毛细血管功效单位丧失弥漫性肺疾病总称特发性间质性肺炎(IIP)是一个病因不明间质性肺炎，属于ILD疾病谱一组疾病IPFIIP分为主要IIP、罕见IIP和未分类IIPIPF是主要IIP中最为主要一个类型中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.; 39(6) 427-432.第5页间质性肺病 (ILD)-ILD- 包含 200 各种疾病*Not an established clinical diagnosis.1. ATS/ERS.

4、Am J Respir Crit Care Med ;165:277-304. 2. Travis WD et al. Am J Respir Crit Care Med ;188:733-48.特发性间质性肺炎 (IIPs)1,2特发性肺纤维化 (IPF)特发性非特异性间质性肺炎(iNSIP)呼吸性细支气管炎-伴间质性肺病（RB-ILD）脱屑性间质性肺炎（DIP）隐原性机化性肺炎（COP）急性间质性肺炎（AIP） 过敏性肺泡炎 (HP)本身免疫 ILDs（AI-ILD）类风湿性关节炎ILD (RA-ILD)干燥综合征ILD系统性红斑狼疮（SLE）ILD多发性肌炎和皮肌炎（PM/DM）ILD混

5、合性结缔组织病（MCTD）ILD系统性硬化症（SSc）ILD (SSc-ILD) 其它结缔组织病（CTD）ILDs结节病其它ILDsILD特发性淋巴性间质性肺炎（iLIP）特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症未分类IIPs含有本身免疫特征特发性肺炎(IPAF)*淋巴管肌瘤病(LAM)朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)药品相关 ILD其它暴露性 ILDs血管炎和肉芽肿性 ILDs其它罕见 ILDs第6页IPF定义7“IPF是一个呈特定形式原因不明、慢性、进行性、纤维化性成人间质性肺炎”1ATS/ERS/JRS/ALAT 特发性肺纤维化申明：诊疗和管理询证指南Idiopathic （特发性）原因不明P

6、ulmonary （肺）和肺部相关Fibrosis （纤维化）出现疤痕组织Raghu G et al, Am J Resp Crit Care Med 第7页最新版急性加重定义及诊疗标准急性加重1324既往或当前诊疗为IPF(与标准一致)多为1个月内出现急性恶化或进展呼吸困难，不论是否不明原因诊疗标准定义急性、呼吸系统症状显著恶化，伴新出现广泛肺泡异常HRCT表现为UIP型基础上，出现新两肺磨玻璃影和(或)实变影恶化不能完全专心力衰竭或液体负荷过多解释Collard HR, et al. Am J Respir Crit Care Med. Aug 1;194(3):265-75. 第8页发病

7、机制: 损伤后伤口异常愈合AEC损伤和激活生长因子分泌；各种炎症反应、信号通路和修复通路激活EBM/AEC凋亡破坏成纤维细胞迁移和增殖AEC：肺泡上皮细胞；EBM：上皮基底膜；ECM：细胞外基质。King TE, et al. Lancet ;378:19491961; Selman M, et al. Ann Intern Med ;134:136151.成纤维细胞病灶形成（聚集体）；凋亡抵抗成纤维细胞向肌成纤维细胞转化；上皮间充质化ECM积聚（瘢痕形成）纤维化第9页急性/慢性原因共同促进IPF急性加重发生Collard HR, et al. Am J Respir Crit Care Me

8、d. Aug 1;194(3):265-75.肺泡腔小间隙毛细血管腔发展为IPF巨噬细胞遗传倾向环境暴露行为原因细胞凋亡潜在驱动因子中性粒细胞透明膜水肿急性加重遗传、环境及行为原因共同促进纤维化，表现为细胞外基质沉积、实质疤痕形成、肺重构慢性原因，如潜在上皮细胞功效障碍、纤维母细胞累积及激活等促进纤维化形成急性加重主要有急性事件(感染、微量误吸及机械牵张)诱导，促进广泛肺损伤(表现为早期透明膜形成、间质水肿)第10页特发性肺纤维化(IPF)流行情况111.Nalysnyk L, et al. Eur.Respir.Rev. ; 21(126): 355-361.2.Lai CC, et al.

9、 Respiratory Medicine. ; 106(11): 1566.1.一项系统综述，纳入1990-间15项研究，综合评定全球及美洲、欧洲、亚洲各地域IPF患病率及发病率2.一项回顾性队列研究，纳入台湾卫生机构和政府抽样数据(1:3.4)进行二次分析，共调查约260多万人，评定台湾IPF发病情况患病率(人/每100000人)第11页流行病学特征：患者在IPF诊疗后平均存活时间约为2-3年1,21. Ley B, et al. Am J Respir Crit Care Med ;183:431440; 2. Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care

10、Med ;183:788824;3. King TE, et al. Am J Respir Crit Care Med ;164:11711181. 4. Natsuizaka, et al.: Epidemiologic Survey of IPF in Japan初诊出现症状IPF患者存活率Kaplan-Meier图（n=238）3月存活率日本IPF生存率研究4 (中位生存时间：35个月)美国IPF前瞻性研究3 (中位生存时间：2.9年) 对238例IPF患者进行了前瞻性分析，发觉从初诊算起，患者中位存活时间为2.9年。第12页流行病学特征：死亡率高于很多癌症，5年生存率10%华法林和抚

11、慰剂比较全因死亡华法林和抚慰剂比较全因死亡+住院 第31页多中心、随机、双盲RCT研究，共119病人应用伊马替尼或抚慰剂96周，超出96周随访，主要终点：疾病进展或死亡时间结果显示：伊马替尼和抚慰剂相比没有统计学差异。Daniels CE, Am J Respir Crit Care Med ;181:604610. 临床研究报道伊马替尼对IPF肺功效无改进第32页安贝生坦IPF研究入组492例患者中期分析预计到达预估可能性小，提前终止试验Raghu G, et al.; Ann Intern Med ;158: 641649主要终点：疾病进展时间（包含死亡、住院、肺功效下降）中期分析显示：安

12、贝生坦组较抚慰剂组更多出现疾病进展(9027.4% vs. 28 17.2% P = 0.010; hazard ratio, 1.7495% CI, 1.14 to 2.66)第33页西地那非IPF RCT研究显示没有显著改进肺功效Zisman DA; N Engl J Med ;363:620628. 随机、双盲、抚慰剂对照研究，分为2阶段，共180病人入组。第一个阶段，西地那非与抚慰剂对照12周双盲研究；第二阶段，全部患者进行12周接收西地那非开放标签研究。主要终点：6分钟步行距离增加20%患者百分比次要终点：氧合、呼吸困难评分、生活质量评分等结果显示：主要终点没有统计学差异，次要终点显

13、示较小不过有统计学意义差异。第34页BUILD-1研究，波生坦和抚慰剂比较在主要终点：6分钟步行距离未显示显著改进King TE Jr, Behr J, Brown KK, Am J Respir Crit Care Med ;177:7581. 第35页-期间，多项研究多以失败告终36-期间，多项研究评定了华法林、波生坦、西地那非、伊马替尼等药品治疗IPF疗效，但多以失败告终，该结果也与当前指南推荐一致Sergew A, et al. Expert Opin Emerg Drugs. ;20(4)537-52.第36页，IFIGENIA研究报道N-乙酰半胱氨酸延缓IPF肺功效下降趋势37IF

14、IGENIA是一项双盲、多中心、随机抚慰剂对照研究，纳入182例IPF患者，在标准泼尼松+硫唑嘌呤基础上随机接收乙酰半胱氨酸或抚慰剂治疗，主要终点为12个月时肺活量(VC)改变结果显示，治疗12个月后，2组VC改变绝对差异为0.18(P=0.02)Demedts M, et al. N Engl J Med. Nov 24;353(21):2229-42.第37页，PANTHER研究结果否定了PRED/AZA/NAC三联方案38Dec Oct Jan 抚慰剂/抚慰剂/NAC抚慰剂抚慰剂/抚慰剂/抚慰剂NACPRED/AZA/NACstop死亡率(11% vs 1%)住院率(29% vs 8%)

15、 Wells AU, et al. Eur Respir J. Apr;39(4):805-6第38页，乙酰半胱氨酸与抚慰剂比较主要终点FVC无显著改进39两组死亡率相同：NAC组4.9%；抚慰剂组 2.5%（P=0.30）Martinez FJ, et al. N Engl J Med. May 29;370(22):2093-101.两组FVC下降相同P=0.77两组急性加重发生率相同均为 2.3%（P0.99）第39页1960197019901980Today，PANTHER研究发表，就结果而言：三联疗法死亡率及不良事件发生率高，在研究中期即被停顿；与抚慰剂组相比，单用NAC组FVC改变

16、与之无显著差异，两组间死亡率和急性加重率也无显著差异；第60周时，单用NAC组，预警前精神状态、预警前ICECAP评分均优于抚慰剂组，且含有统计学差异；N-乙酰半胱氨酸（ N-acetylcysteine , NAC)治疗特发性肺纤维化临床研究历程70年代，发觉NAC发挥直接和间接抗氧化作用，可用于治疗肺纤维化，IFIGENIA研究发表于新英格兰杂志：是第一个大规模抚慰剂对照国际多中心IPF临床试验；是第一个结果显示肺功效改进试验；证实了NAC在肺泡水平抗氧化效果以及治疗IPF有效性；同时指出NAC对于氧化应激造成病理性改变呼吸系统疾病，尤其是慢阻肺，含有主要意义；12月，PANTHER后续基

17、因型研究发表于美国呼吸和重症监护医学杂志：IPF领域，第一个应用药品基因学进行研究；最少1/4TT型IPF患者被证实应用现有廉价富露施可有效治疗IPF；第40页/国内外指南共识一致推荐尼达尼布/吡非尼酮用于IPF治疗41推荐使用药品包含： 尼达尼布吡非尼酮抗酸药品特发性肺纤维化诊疗和治疗中国教授共识()ATS/ERS/JRS/ALAT特发性肺纤维化指南()Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. Jul 15;192(2):e3-19.中华医学会呼吸病学分会问质性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志. ; 39(6): 427-432.第41页多项研究证实

18、，抗酸治疗与减缓FVC下降相关，这些发觉支持了胃食管返流异常假说。1.Lee JS, Collard HR, Lancet Respir Med ;1:369376.2. Lee JS, Ryu JH, Am J Respir Crit Care Med ;184:13901394. 3. Raghu G. Am J Respir Crit Care Med ;184:13301332. 抗酸治疗与减缓FVC下降相关第42页43PIPF-004 PIPF-006 合并研究 Noble P W. et al., Lancet ; 377: 176069.A:004研究,72周自基线改变，吡非尼酮

19、（2403mg/d)组比抚慰剂组显著降低了FVC%下降（p=0.001）。B：006研究，72周自基线改变，吡非尼酮（2403mg/d)与抚慰剂组FVC%无显著差异（p=0.501）。C：合并分析，72周自基线改变，吡非尼酮组比抚慰剂组显著降低了FVC%下降（p=0.005）。吡非尼酮CAPACITY III期临床研究主要终点：对FVC%预计值影响第43页Kaplan-Meier 分析A:004研究，吡非尼酮（2403mg/d）组延长无进展生存期，死亡或疾病进展风险下降了36%（p=0.023）；B：006研究，吡非尼酮组和抚慰剂组无进展生存期没有差异（p=0.355）；C：合并分析，吡非尼酮

20、组比抚慰剂组延长无进展生存期达26%（p=0.025)。Noble P W. et al., Lancet ; 377: 176069.合并研究 PIPF-004PIPF-006次要终点：吡非尼酮对无进展生存期影响第44页4531.8%22.7%-235ml-428ml治疗52周后:主要终点吡非尼酮治疗组FVC较基数平均降低235ml，抚慰剂组平均降低428ml。治疗组较抚慰剂组FVC下降平均降低45.1%（p0.001）KingTE. et al., N Engl J Med ;370:2083-92.吡非尼酮ASCENDIII期临床研究与抚慰剂相比，延缓FVC下降45%第45页46吡非尼酮

21、ASCENDIII期临床研究次要研究终点：6MWD和PFS6MWD下降大于50米以上患者数量，吡非尼酮组较抚慰剂组降低27.5% (p=0.0360). （治疗组72例，25.9%；抚慰剂组99例，35.7%）死亡或者疾病进展风险，吡非尼酮组较抚慰剂组降低43% (Hazard Ratio HR=0.57; 95% confidence interval, 0.43-0.77; p=0.0001)27.5%Talmadge E. King, Jr., M.D.et al., NEGM第46页吡非尼酮ASCENDIII期临床研究探索性研究终点：死亡率汇总分析CAPACITY试验和ASCEND试验

22、共 1,247例IPF患者，吡非尼酮组全因死亡风险比抚慰剂组降低 48% (HR=0.52, p=0.0107)吡非尼酮组IPF相关死亡风险比抚慰剂组降低 68% (HR=0.32, p=0.006)Talmadge E. King, Jr., M.D.et al., NEGM第47页尼达尼布：抑制纤维化形成过程生长因子 抑制纤维化形成过程生长因子可延缓IPF疾病进展1 - FGF和PDGF参加成纤维细胞增殖及细胞外基质沉积 2,3 - PDGF 参加成纤维细胞向成肌纤维细胞分化 4 - VEGF参加纤维化形成过程，VEGF信号传导与新生血管形成机理研究中 5尼达尼布经过阻断受体胞内ATP结合

23、位点发挥抑制信号转导效果48Grimminger F et al. Nat Rev Drug Discov ; 9:956-970.Inoue Y et al. Am J Respir Crit Care Med ; 166:765-773.,Cao B et al. Chin Med J ; 113:776-782.Leask A. Fibrogenesis Tissue Repair ; 3:8.;King T et al. Lancet ; 378:194961.07; 29:976-985.尼达尼布FGFPDGFVEGF增殖分化细胞外基质沉积纤维化迁移 FGF: 成纤维细胞生长因子 P

24、DGF:血小板源性生长因子VEGF:血管内皮生长因子 TKI：酪氨酸激酶抑制剂 针对IPF研发强效小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI） 抑制细胞内酪氨酸激酶受体，其中包含FGFR、PDGFR、VEGFR。第48页尼达尼布INPULSIS III期临床研究INPULSIS主要终点：FVC年下降率49125.3 mL/年(95% CI: 77.7, 172.8)P值0.000193.7 mL/年(95% CI: 44.8, 142.7)P值=0.0002INPULSIS-1INPULSIS-2尼达尼布150 mg bid（n=309）抚慰剂组（N=204）尼达尼布150 mg bid（n=329）抚慰

25、剂组（N=219）校正FVC年下降率（SE）（mL/年）Richeldi L, et al. N Engl J Med ;370:2071-2082第49页INPULSIS：FVC年下降率(汇总分析)尼达尼布显著降低FVC年下降率约50%50校正FVC年下降率（mL/年）尼达尼布150 mg bid(n=638) 抚慰剂(n=423)109.9 mL/年(95% CI: 75.9, 144.0)P值0.0001Richeldi L, et al. N Engl J Med ;370:2071-208250%第50页INPULSIS：中国患者FVC年下降率51调整后FVC年下降率 (mL/年)尼

26、达尼布 150 mg bid (n=638)抚慰剂 (n=423)治疗集 (观察病例); 所显示数据是调整率 (SEM). bid, 每日两次; CI, 置信区间; FVC, 用力肺活量中国亚组分析结果与全球、东亚数据结果一致：尼达尼布治疗组FVC年下降率低于抚慰剂组，中国患者，两组数据差异为103.39ml/年 中华医学会呼吸分会年会第51页INPULSIS研究中FVC（mL）随时间改变相较于基线期改变：汇总数据第52周时，相较于抚慰剂调整后平均差异Maher T et al. presented at ATS International Conference, San Francisco,

27、 California, USA, 1318 May 246122436520p=0.6577p=0.3619p=0.0667p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001*110.6 mL (95% CI: 83.2, 137.9)FVC(mL)相较于基线期调整后平均 (SE)改变周患者人数尼达尼布 626 616 613 604 587 569 519抚慰剂 417 408 407 403 395 383 345抚慰剂尼达尼布 150 mg bid第52页至首次发生急性加重时间（盲态裁定下）：INPULSIS汇总分析显著降低经裁定急性加重风险68% 尼达尼布150 mg bid（n=638）抚慰剂组（N=423）急性加重 1次患者，n（%）12 (1.9)24 (5.7)抚慰剂组尼达尼布150 mg bidHR 0.32 (95% CI; 0.16, 0.65)