系统性淀粉样变性

1、 原发性系统性淀粉样变性1第1页淀粉样变性概述原发性系统性淀粉样变性 流行病学 发病机理 临床表现 诊疗 治疗 预后讲课内容2第2页淀粉样变性是指一组均匀无结构呈特殊染色反应淀粉样蛋白质(amyloid)沉积于组织或器官，造成对应组织器官发生不一样程度形态改变和功效障碍疾患 。在组成和生化性质上完全不一样一组蛋白质 蛋白质生化代谢障碍性疾病。概述3第3页淀粉样变性临床类型有各种，分类方法不尽一致。简单地能够依据其病因分为原发性和继发性，而各自又按发生部位和范围差异分为限局性和系统性。淀粉样变性分类4第4页依据淀粉样纤维蛋白质不一样，可分为以下几个淀粉样变性分类蛋白前体成份简写临床疾病或综合症免

2、疫球蛋白轻链AL原发性系统性淀粉样变性（PSA）骨髓瘤、巨球蛋白血症血清淀粉样A蛋白AA继发于慢性炎症、肾细胞癌、家族性地中海热转甲状腺素(transthyretin)ATTR野生型TTR与老年系统性淀粉样变相关；突变型TTR与家族性淀粉样变相关2微球蛋白A2-MG透析相关性淀粉样变纤维蛋白原AAFib遗传性肾淀粉样变载脂蛋白AA Apo心肌病、神经病变5第5页原发性系统性淀粉样变性primary systemic amyloidosis，PSA6第6页美国PSA年发病率为5.112.8/100万；英国 PSA 每年新发病例数约600例，因PSA死亡病例占全部死亡病例1/1500。本病男女发病

3、率相同，老年患者多见： -Mayo中心报道474例患者，60患者确诊时年纪5070岁，10患者小于50岁。 -英国国立淀粉样变研究中心报道 800例PSA患者， 66患者年纪 5070岁，17患者年纪小 于50岁，仅4小于40岁。国内尚无相关PSA 发病情况统计学资料。PSA流行病学7第7页PSA是蛋白质生化代谢障碍性疾病。体内产生过量单克隆免疫球蛋白轻链经过吞噬细胞溶酶体不完全消化后，与黏多糖结合，以不溶性淀粉样蛋白沉积于细胞外而引发本病。免疫球蛋白轻链分子量在830KD之间，起源于轻链N末端区域，包含部分或全部可变区。PSA病因和发病机理8第8页PSA可能与MM或其它B淋巴细胞肿瘤相关。

4、在PSA患者也有常见于MM和 MGUS 细传异常，如14q异位和13q缺失。 1015MM患者在疾病进程中发生淀粉样轻链蛋白（AL）沉积。但原发性系统性淀粉样变性进展为MM者罕见。 病因和发病机理9第9页临床表现1.肾淀粉样变 2.心脏淀粉样变4.胃肠道和肝脾受累3.周围神经病变和自主神经系统病变 5.凝血功效障碍 6.其它 如巨舌等10第10页早期有乏力、体重下降等非特异性表现。多数患者存在多器官受累，但通常以某一器官功效衰竭为突出表现。确诊时最常见临床表现有肾病综合症，伴或不伴肾功效不全;充血性心肌病;周围神经病变和肝肿大。临床表现11第11页约1/3患者在确诊时有肾脏淀粉样变： -多累及

5、肾小球而出现大量蛋白尿，常表 现为肾病综合症， -可有轻度肾功效损害，但极少出现严重 肾功效衰竭。踝关节肿胀甚至全身浮肿、多浆膜腔积液 、乏力、精神疲惫。1.肾淀粉样变12第12页冀医二院 血液科13第13页约20PSA患者在确诊时有心脏淀粉样变：部分患者出现心房颤动，心肌梗塞。充血性心力衰竭是致死原因之一。 PSA患者对洋地黄敏感可致骤死。心电图显示肢体导联低电压，常先于充血性心力衰竭出现。因为多为限制性心肌病，所以在X线上心影多不增大。2.心脏淀粉样变14第14页15第15页心肌回声呈毛玻璃样改变，散在颗粒样强回声16第16页心电图:肢体导联低电压17第17页约20PSA患者有周围神经病变

6、：-感觉神经受累常见，较少累及运动神经。-最常见有疼痛、麻木感和肌无力等。-下肢周围神经受累为主，-病变多为对称性。-腕管综合征常见，可早于其它症状发生。3.周围神经病变和自主神经系统病变18第18页自主神经受累时可出现体位性低血压、无汗、胃肠道功效紊乱、膀胱排空能力减弱、阳痿等。任何原因损伤自主神经时都可出现上述临床表现，应仔细寻找病因，防止漏诊或误诊。3.周围神经病变和自主神经系统病变19第19页消化系统受累时可出现饱胀感、吸收不良、腹泻、恶心、呕吐和体重减轻；偶有消化道穿孔和直肠出血；因为淀粉样变性或充血，肝脾常肿大。4.消化系统病变20第20页约1/3PSA患者有出血倾向： -常表现为

7、皮肤紫癜； -眶周紫癜是特征性表现。 -个别患者可发生致命性大出血，尤其是肝肾穿刺活检后。5. 凝血功效障碍21第21页10患者有特征性巨舌，影响进食和吞咽，甚至出现睡眠呼吸暂停综合症。累及声带可出现声嘶；累及肾上腺和甲状腺可出现功效减退；还未见大脑受累报道。 6.PSA其它临床表现22第22页累及皮肤可出现皮肤增厚、 苔藓样变； 累及关节可出现血清阴性 关节病6.其它临床表现23第23页血常规 ： - 血红蛋白多正常， - 继发于MM或伴出血和/或慢性肾功 能不者可出现贫血。尿常规 - 约90病人可出现蛋白尿， - 二十四小时尿蛋白定量多超出0.5g/l。试验室检验24第24页生化检验 -

8、血清尿素氮、肌酐水平升高； - 肝脏淀粉样变严重时ALP升高，多超 过正常值1.5倍；凝血功效异经常见，主要为凝血酶时间延长。试验室检验25第25页血、尿蛋白电泳 约50%患者可发觉M蛋白： 假如敏感性较低血清蛋白电泳不能检测出M蛋白峰，对疑有PSA患者需行免疫固定电泳检测，以免漏诊，约80病人免疫固定电泳阳性。试验室检验26第26页骨髓象 正常或浆细胞轻度增多。血清淀粉样P成份（Serum amyloid P component，SAP）闪烁显像： - 用放射性核素标识SAP可检测淀粉样物质 分布情况，有利于评定病情和预后； - 心肌淀粉样变难以被SAP闪烁显像发觉。 - SAP闪烁显像可作

9、为组织活检互补检测手 段，对难以进行组织活检部位，若SAP闪 烁显像阳性，也有利于诊疗。试验室检验27第27页PSA诊疗步骤1.首先确诊是否存在淀粉样变 2. 确定淀粉样变为AL型3.确定器官受累范围 12328第28页主要依赖组织病理学检验：淀粉样蛋白质刚果红染色阳性； - 普通光学显微镜下呈无定形均匀嗜 伊红着色 - 偏振显微镜下呈特异苹果绿色荧光双折射；1.确定是否存在淀粉样变性29第29页组织活检腹部皮下脂肪: 阳性率90%直肠粘膜:应包含粘膜固有层: 阳性率84%牙龈,舌,口腔粘膜,皮肤活检: 90%肾脏因病变广泛阳性率高: 85.7%肝活检阳性率低,仅为50%, 易出血。30第30

10、页电镜下：特征性淀粉样纤维，直径约812nm，杂乱无序排列。 31第31页应用抗、抗轻链抗体检测轻链沉积。 血或尿中发觉单克隆轻链有利于诊疗PSA，但不能作为充分证据。2. 确定淀粉样变是否为AL型32第32页若某一脏器发现淀粉样变，应寻找其它器官受累的证据。局限性原发性淀粉样变性由原位的轻链生成增多导致，通常膀胱、输尿管、尿道的淀粉样变是局限性的，结膜、支气管、喉、心房、胸膜、关节软骨的淀粉样变也可能是局限性的。诊断系统性淀粉样变应有2个或以上脏器受累的证据，但多器官的活检由于具有创伤性，不被推荐。3.确定器官受累范围33第33页（一）继发性淀粉样变性 MM，慢性感染、结核、RA或恶性肿瘤。

11、判别诊疗34第34页35（二）脏器受累 1心脏淀粉样变性与肥厚型心肌病心电图：肢体导联电压均较低后二者伴随室壁厚度增加，心电图肢体导联电压亦对应增加 2蛋白尿、肾损害、周围神经病变 糖尿病肾病、本身免疫性疾病等第35页适当支持治疗，尽可能保护器官功效；采取对MM有效方案进行个体化化疗，以抑制浆细胞增殖、降低淀粉样物质沉积： - 开始化疗数月后起效； - 强化疗可能带来严重治疗相关副作用。1.PSA治疗标准PSA治疗 36第36页2.不一样化疗方案对初治PSA疗效方案研究者例数（n）反应率（%）TRM（%）OS（中位）说明MPKyle(1997)7728-18个月存在继发MDS风险Gertz(1

12、999)5227-29个月VADLachmann()9854750个月病人经过筛选IDMLachmann()334618-高危患者HDD联合数据3834-包含3个小临床研究PBSCTComenzo和Gertz（）1486221391年生存率6070%病人经过筛选37第37页MP方案：与秋水仙碱治疗PSA疗效,MP方案耐受疗效性好，可用于心肌淀粉样变病人；但长久使用马法兰还有诱发第二肿瘤危险。VAD:当前对PSA治疗已不推荐选取联合化疗方案。BCSH指南推荐VAD方案作为70岁以下、无心力衰竭、无自主神经病变或外周神经病变PSA一线治疗方案。HDD:当前认为HDD疗效不优于VAD。可用于那些对长春新碱、阿霉素有禁忌症病人。治疗方案38第38页IMD:对VAD有禁忌症病人能够选取IDM方案。沙利