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文档简介
1、病理生理学缺血再灌注损伤完整病理生理学缺血再灌注损伤完整第1页患者:男,58岁,早晨8时,起床后感到胸闷,30min后突感 心胸前区猛烈绞痛,9时入急诊病房。体查:血压75/50mmHg,意识冷淡,心率65次/min,律齐。 心电图示度房室传导阻滞。冠状动脉造影:右冠状动脉上段85%狭窄,中段78%狭窄。入院治疗:马上给予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等进 行扩冠治疗。早晨10时静脉点滴尿激酶。10.30分患者 出现阵发性心室颤动(室颤),马上给予除颤,到下 午13时重复发生室性心动过速、室颤,共计6次。到下 午16时,经给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心 律转为窦性,血压平稳,意识清楚。病
2、理生理学缺血再灌注损伤完整第2页本章内容概述缺血-再灌注损伤原因和条件缺血-再灌注损伤发生机制*缺血-再灌注损伤时机体功效、代谢改变缺血-再灌注损伤防治病理生理基础病理生理学缺血再灌注损伤完整第3页第一节 概 述(Introduction)病理生理学缺血再灌注损伤完整第4页概 念 在缺血基础上恢复血流后,组织损伤反而加重,甚至发生不可逆损伤现象称为缺血-再灌注损伤 (ischemia-reperfusion injury, IRI)。第一节 概 述病理生理学缺血再灌注损伤完整第5页1955年,Sewell结扎狗冠状动脉后,如突然解除结扎,恢复血流,动物室颤而死亡。历 史认识就从这简单现象开始病
3、理生理学缺血再灌注损伤完整第6页1966年,Jennings第一次提出心肌再灌注损伤概念,证实再灌注会引发心肌超微结构不可逆坏死,包含暴发性水肿、组织结构崩解、收缩带形成和线粒体内磷酸钙颗粒形成在心肌缺血恢复血流后,缺血心肌损伤反而加重病理生理学缺血再灌注损伤完整第7页1967年,Bulkley和Hutchins发觉冠脉搭桥血管再通后病人发生心肌细胞反常性坏死1968年,Ames率先报道脑缺血-再灌注损伤病理生理学缺血再灌注损伤完整第8页以后陆续有其它器官缺血-再灌注损伤报道:1972年,Flore研究肾缺血-再灌注损伤1978年,Modry报道了肺再灌注综合征1981年,Greenberg等
4、证实猫小肠缺血3小时后再灌注时,粘膜损伤更严重以上说明再灌注损伤几乎可在每一个组织器官发生病理生理学缺血再灌注损伤完整第9页第二节 缺血-再灌注损伤发生原因和条件病理生理学缺血再灌注损伤完整第10页缺血-再灌注损伤原因组织器官缺血后血流恢复: 如休克治疗一些新医疗技术: 冠脉搭桥、PTCA、溶栓疗法等血管再通术后体外循环下心脏外科手术心脏停搏后心、肺、脑复苏 其它: 如断肢再植,器官移植病理生理学缺血再灌注损伤完整第11页冠脉搭桥(CABG)病理生理学缺血再灌注损伤完整第12页PTCA病理生理学缺血再灌注损伤完整第13页过长坏死缺血时间太长或太短均不易发生IRI过短功效恢复1、缺血时间长短影响
5、原因病理生理学缺血再灌注损伤完整第14页大鼠在体缺血-再灌注缺血时间(min)再灌注时间(min)n心率不齐(%)异位节律(%)室速(%)室颤(%)死亡率(%)2101000000510218038.147.647.625.810101060403040.010.015101199.09.000病理生理学缺血再灌注损伤完整第15页 轻易形成侧支循环者,不易发生再灌注损伤。2、侧支循环病理生理学缺血再灌注损伤完整第16页 对氧需求高者,轻易发生再灌注损伤,如心、脑等。3、需氧程度病理生理学缺血再灌注损伤完整第17页缺血-再灌注损伤现象 氧反常 (oxygen paradox)pH反常 (pH p
6、aradox)钙反常 (calcium paradox)提醒:氧、钙和pH可能参加缺血-再灌注损伤发生和发展4、再灌注条件低压、低温、低pH、低钠病理生理学缺血再灌注损伤完整第18页钙反常(calcium paradox): 以无钙溶液灌流离体大鼠心脏2min后再以含钙溶液灌注时,心肌电信号异常、心脏功效、代谢和形态结构发生异常改变,这种现象称为钙反常。病理生理学缺血再灌注损伤完整第19页氧反常(oxygen paradox):预先用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后,再恢复正常氧供给,组织及细胞损伤不但未能恢复,反而更趋严重,称为氧反常。病理生理学缺血再灌注损伤完整第20页
7、pH反常(pH paradox):再灌注时快速纠正缺血组织酸中毒,反而加重细胞损伤,称为pH反常。 病理生理学缺血再灌注损伤完整第21页pH反常(pH paradox)再灌注时纠酸损伤加重低氧灌注/缺氧培养复氧损伤加重氧反常(oxygen paradox)钙反常(calcium paradox)无钙液灌注含钙液心肌损伤加重 病理生理学缺血再灌注损伤完整第22页第三节 缺血再灌注损伤发生机制自由基作用钙超载白细胞作用病理生理学缺血再灌注损伤完整第23页 自由基(free radical)是指在外层电子轨道含有单个不配对电子原子、原子团或分子。 一、自由基损伤作用化学性质活泼氧化性强半衰期短O2病
8、理生理学缺血再灌注损伤完整第24页1. 氧自由基 (oxygen free radical,OFR) (一)自由基种类2. 脂性自由基 (lipid free radical)3. 其它(others) Cl. , CH3. , NO等病理生理学缺血再灌注损伤完整第25页1. 氧自由基 e-+H+H2Oe-_O2e-+2H+H2O2 e-+H+H2O OHO2 以氧为中心自由基称为氧自由基,如超氧阴离子( )、羟自由基( )。_O2OH98% 4e-+4H+ 细胞色素氧化酶系统1%-2%SODO2O2病理生理学缺血再灌注损伤完整第26页Haber-Weiss反应 (without Fe3+)
9、+ H2O2 O2 + OH- + OHSLOW_O2病理生理学缺血再灌注损伤完整第27页Fenton型 Haber-Weiss反应FAST + H2O2 O2 + OH- + OH_O2Fe3+病理生理学缺血再灌注损伤完整第28页2. 脂性自由基(lipid free radical)氧自由基+多价不饱和脂肪酸L. (烷自由基)LO. (烷氧自由基)LOO. (烷过氧自由基)病理生理学缺血再灌注损伤完整第29页3. 氮中心自由基:NO、ONOO-L-精氨酸L-胍氨酸 + NOINOSO2NADPHNADP+NO +ONOO-_O2ONOO-OH + H+NO2 +H2O病理生理学缺血再灌注损
10、伤完整第30页 活性氧(reactive oxygen species, ROS)指化学性质活泼含氧代谢物。氧自由基单线态氧(1O2) 过氧化氢(H2O2)脂质过氧化物及其裂解产物病理生理学缺血再灌注损伤完整第31页单线态氧 ( 1O2 )病理生理学缺血再灌注损伤完整第32页单线态氧:是一个激发态氧,其氧分子两个外层电子轨道中电子发生反向自旋改变,使外层轨道两个电子自旋方向相反,氧分子反应能力大大增加。这种氧分子在紫外光谱中展现一个单线,故称单线态氧。病理生理学缺血再灌注损伤完整第33页(二)活性氧去除SOD过氧化氢酶(CAT)过氧化物酶抗氧化酶Mn-SODCuZn-SOD去除H2O2 SOD
11、 _O2_O2 + 2H+ + H2O2 + O2 CAT 2H2O22H2O + O2病理生理学缺血再灌注损伤完整第34页维生素E维生素A非酶性抗氧化物还原 1O2 脂质自由基去除 1O2 ,抑制脂质过氧化GSHpx + 2GSHH2O2 2H2O + GSSG维生素CGSH帮助维持维生素E活性状态_O2病理生理学缺血再灌注损伤完整第35页 活性氧(reactive oxygen species, ROS)指化学性质活泼含氧代谢物。氧自由基单线态氧(1O2) 过氧化氢(H2O2)脂质过氧化物及其裂解产物病理生理学缺血再灌注损伤完整第36页(三)自由基生成增多机制1.黄嘌呤氧化酶路径2.中性粒
12、细胞路径3.线粒体路径4.儿茶酚胺本身氧化路径病理生理学缺血再灌注损伤完整第37页ATPAMP次黄嘌呤核苷腺嘌呤核苷ADP次黄嘌呤缺血期黄嘌呤脱氢酶 XD(90%)黄嘌呤氧化酶XO(10%)Ca2+依赖性蛋白水解酶再 灌 注 期黄嘌呤+ +H2O2尿酸+ +H2O2O2OH XO_O2_O21.黄嘌呤氧化酶路径病理生理学缺血再灌注损伤完整第38页(+)(+)缺血,缺氧补体趋化物质中性粒细胞聚集,耗氧氧经NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化生成大量氧自由基中性粒细胞呼吸暴发(respiratory burst)2.中性粒细胞路径C3a,C5a白三烯NADHNADPH+ O2NADPH氧化酶H+
13、+NADH氧化酶_O2病理生理学缺血再灌注损伤完整第39页病理生理学缺血再灌注损伤完整第40页缺氧ATP线粒体Ca2+细胞色素氧化酶功效抑制氧单电子还原氧自由基细胞内氧分压含MnSOD3.线粒体路径病理生理学缺血再灌注损伤完整第41页 e-+H+H2Oe-_O2e-+2H+H2O2 e-+H+H2O OHO298% 4e-+4H+ 细胞色素氧化酶系统1%-2%SODONOO-NO病理生理学缺血再灌注损伤完整第42页缺血,缺氧激活交感-肾上腺髓质系统儿茶酚胺单胺氧化酶氧自由基4.儿茶酚胺本身氧化路径病理生理学缺血再灌注损伤完整第43页(四)自由基损伤作用 病理生理学缺血再灌注损伤完整第44页(1
14、) 破坏膜正常结构脂质过氧化膜不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸/蛋白质百分比失调膜液态性流动性膜通透性Ca2+内流1.膜脂质过氧化作用增强病理生理学缺血再灌注损伤完整第45页脂肪酸氧化-S-S-CH3-S-OOHHOOHHO脂质-脂质交联从氧化脂肪酸释出 丙二醛MDA病理生理学缺血再灌注损伤完整第46页(2) 间接抑制膜蛋白功效脂质之间交联(-)钙泵、钠泵Na2+/Ca2+交换蛋白胞内Na2+、Ca2+钙超载、细胞肿胀病理生理学缺血再灌注损伤完整第47页(3) 促进自由基及其它生物活性物质生成膜脂质过氧化磷脂酶C磷脂酶D膜磷脂分解花生四烯酸脂氧合酶白三烯过氧化物环氧合酶前列腺素内过氧化物OH.TXA2
15、PG自由基(+)(4) 降低ATP生成病理生理学缺血再灌注损伤完整第48页 蛋白质变性 蛋白质(酶)交联例:肌纤维蛋白对Ca2+反应性心肌收缩力肌浆网钙转运蛋白受损钙调整异常2.蛋白质功效抑制 病理生理学缺血再灌注损伤完整第49页蛋白质断裂蛋白质-蛋白质交联脂质-脂质交联二硫交联脂质-蛋白 质交联氨基酸 氧化脂肪酸氧化-S-S-CH3-S-OOHHOOHHO从氧化脂肪酸释出 丙二醛MDA病理生理学缺血再灌注损伤完整第50页3.核酸及染色体破坏80%由OH所致病理生理学缺血再灌注损伤完整第51页第三节 缺血再灌注损伤发生机制自由基作用钙超载白细胞作用病理生理学缺血再灌注损伤完整第52页Na+-C
16、a2+交换蛋白Ca2+泵Ca2+Ca2+e:10-3MCa2+i:10-7MVOCROC细胞内Ca2+稳态调整结合于质膜糖被Ca2+ 线粒体肌浆网Ca2+IP3受体通道Ca2+泵Na+Ca2+病理生理学缺血再灌注损伤完整第53页二、细胞钙超载引发再灌注损伤 各种原因引发细胞内钙含量异常增多并造成细胞结构损伤和功效代谢障碍现象称为钙超载(calcium overload)。病理生理学缺血再灌注损伤完整第54页钙反常(calcium paradox): 1966年Zimmerman和Hulsmann发觉用无钙“生理盐水溶液” 灌流大鼠离体心脏,短时间内即发生肌膜损伤,随即恢复正常含钙生理溶液,心脏
17、发生更为严重结构和功效改变。病理生理学缺血再灌注损伤完整第55页1、Na+-Ca2+交换异常(1)细胞内高Na+对Na+-Ca2+交换蛋白直接激活(2)细胞内高H+对Na+-Ca2+交换蛋白间接激活(3)蛋白激酶C(PKC)活化对Na+-Ca2+交换蛋白 间接激活2、生物膜损伤(1)细胞膜损伤(2)肌浆网膜损伤(3)线粒体膜损伤(一)细胞钙超载机制病理生理学缺血再灌注损伤完整第56页2.肌浆网膜损伤3.线粒体膜损伤1.细胞膜损伤3.儿茶酚胺增加1.细胞内高Na+Na+H+2.细胞内高H+病理生理学缺血再灌注损伤完整第57页缺血ATP钠泵活性Na+i(+)Na+-Ca2+蛋白酸中毒再灌注组织间隙
18、H+细胞内H+仍高(+)Na+-H+交换 细胞内Na+对Na+-Ca2+交换蛋白直接激活胞内钙 细胞内H+对Na2+-Ca2+交换蛋白间接激活1、Na2+-Ca2+交换异常病理生理学缺血再灌注损伤完整第58页 PKC活化对Na+-Ca2+交换蛋白间接激活病理生理学缺血再灌注损伤完整第59页(+)2.生物膜损伤致细胞内钙超载(1) 细胞膜损伤无钙液膜外板与糖被膜分离Ca2+磷脂酶膜磷脂降解自由基膜脂质过氧化(2) 肌浆网膜及线粒体膜损伤肌浆网Ca2+摄取钙泵能量不足膜通透性线粒体ATP产生膜磷脂降解膜脂质过氧化病理生理学缺血再灌注损伤完整第60页(二)细胞内钙超载引发缺血再灌注损伤机制(+)1.
19、促进氧自由基生成Ca2+Ca2+依赖性蛋白酶 (XDXO)2.加重酸中毒(+)Ca2+激活一些ATP酶细胞高能磷酸盐水解释放大量 H+加重细胞内酸中毒病理生理学缺血再灌注损伤完整第61页3.破坏细胞(器)膜Ca2+磷脂酶膜磷脂分解膜受损花生四烯酸、溶血磷脂(+)4.线粒体功效障碍线粒体摄Ca2+消耗ATP磷酸钙抑制氧化磷酸化ATP5.激活其它酶活性激活蛋白酶 细胞膜和结构蛋白分解激活核酶 染色体损伤病理生理学缺血再灌注损伤完整第62页第三节 缺血再灌注损伤发生机制自由基作用钙超载白细胞作用病理生理学缺血再灌注损伤完整第63页三、白细胞作用1.细胞粘附分子生成增多2.趋化因子生成增多(一)再灌注
20、时白细胞聚集机制病理生理学缺血再灌注损伤完整第64页粘附分子 指由细胞合成,可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附一大类分子总称,如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。 功效:维持细胞结构完整 细胞信号转导病理生理学缺血再灌注损伤完整第65页白细胞聚集机制病理生理学缺血再灌注损伤完整第66页(二)白细胞介导缺血再灌注损伤机制 1. 微血管损伤 无复流现象 (no-reflow phenomenon) 恢复血液灌注后,缺血区微血管依然得不到充分血流灌注现象称无复流现象。 2. 细胞损伤 释放大量致炎物质,如自由基、蛋白酶、溶酶体酶等。病理生理学缺血
21、再灌注损伤完整第67页无复流现象(no-flow phenomenon)病理生理学缺血再灌注损伤完整第68页机制小结:自由基钙超载白细胞?缺血-再灌注损伤病理生理学缺血再灌注损伤完整第69页第四节 缺血再灌注损伤时机体功效及代谢改变病理生理学缺血再灌注损伤完整第70页一、心肌缺血再灌注损伤1、再灌注性心律失常 自由基和钙超载造成心肌损伤及再灌注后细胞内外离子分布紊乱表现:室速、室颤病理生理学缺血再灌注损伤完整第71页心肌顿抑:在缺血心肌血流恢复后一段时间内,心肌舒缩功效仍不能恢复正常状态,称为心肌顿抑。2、心肌舒缩功效降低病理生理学缺血再灌注损伤完整第72页病理生理学缺血再灌注损伤完整第73页
22、3.再灌注对心肌代谢影响 线粒体受损能量合成再灌注底物冲走高能磷酸化合物4.再灌注对心肌超微结构影响 基底膜缺失、肌原纤维结构破坏、心内膜下出血性梗死等。病理生理学缺血再灌注损伤完整第74页比较心肌缺血损伤和再灌注损伤病理生理学缺血再灌注损伤完整第75页二、脑缺血再灌注损伤改变()脑缺血-再灌注损伤时细胞代谢改变 ATP、CP、Gs、糖原乳酸病理性慢波cAMPcGMP缺血再灌注cAMPcGMP病理性慢波加重兴奋性神经递质抑制性神经递质病理生理学缺血再灌注损伤完整第76页(二)脑缺血-再灌注损伤时组织学改变最显著组织学改变是: 脑水肿 及脑细胞坏死脂质过氧化膜结构破坏;钠泵功效障碍。病理生理学缺
23、血再灌注损伤完整第77页三、其它器官缺血-再灌注损伤改变肠:粘膜功效障碍与损伤:肠管cap.通透性间质性水肿上皮与绒毛分离、坏死、固有层破损、出血及溃疡。肾:以急性肾小管坏死最为严重,可造成急性肾功效衰竭或肾移植失败。表现:线粒体高度肿胀、变形、嵴降低,排列紊乱,甚至崩解,空泡形成等。血清肌酐。骨骼肌:肌肉微血管和细胞损伤,自由基生成,脂质过氧化病理生理学缺血再灌注损伤完整第78页 迄今为止,对于缺血/再灌注损伤研究,绝大个别是在试验动物身上进行,然而这些试验资料却已经为缺血/再灌注损伤临床防治提供了主要启示和借鉴,为临床研究奠定了主要基础。当前,值得临床上参考防治办法有第五节 防治病理生理基础病理生理学缺血再灌注损伤完整第79页尽可能缩短脏器缺血时间、尽早恢复血流低压、低温、低pH、低钠、低钙液灌流改进缺血组织代谢去除自由基及活性氧减轻钙超载:钙拮抗剂 Na+ / Ca2+ 、 Na+ /H+交换
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