化学药物制剂研究基本技术指导原则

1、化学药物制剂研究基本技术指导原则化学药物制剂研究基本技术指导原则第1页31剂型选择2处方研究制剂工艺研究4药品包装材料（容器）选择制剂研究基础内容5质量研究和稳定性研究化学药物制剂研究基本技术指导原则第2页剂型定义剂型是将药品加工制成适合于疾病诊疗、治疗或预防需要不一样给药形式，也称药品剂型，如片剂、软膏剂、注射剂等。 化学药物制剂研究基本技术指导原则第3页剂型主要性改变药品作用性质：有些药品制成液体制剂后因为水解而不稳定，所以宜采取固体制剂。 调整药品作用速度：急诊患者需药效快速，宜采取注射剂、气雾剂等。降低药品毒副作用: 红霉素在胃酸中分解并刺激性较大，制备肠溶制剂能够克服上述问题。提升药

2、品治疗效果:如胰岛素等多肽类药品在胃肠道中受到酶破坏而被分解，链霉素在胃肠道中不吸收，这类药适合制备注射剂。化学药物制剂研究基本技术指导原则第4页按形态分类1、液体剂型 如芳香水剂、溶液剂、 注射剂、合剂等。2、固体剂型 如散剂、丸剂、颗粒剂、胶囊 剂、片剂等。3、半固体剂型 如软膏剂、糊剂等。4、气体剂型 气雾剂、吸入剂等。化学药物制剂研究基本技术指导原则第5页按分散系统分类1、溶液型 芳香水剂、溶液剂、糖浆剂、甘油剂、 醑剂、 注射剂。2、胶体溶液型 胶浆剂、火棉胶剂、涂膜剂。3、乳剂型 口服乳剂、静脉注射乳剂、个别搽剂。4、混悬剂 合剂、洗剂、混悬剂。5、气体分散剂 气雾剂。6、固体分散

3、剂 散剂、颗粒剂、丸剂、片剂。7微粒型：微囊、微球、脂质体、纳米囊、纳米粒、 纳米脂质体，亚微乳化学药物制剂研究基本技术指导原则第6页按给药路径分类1、经胃肠道给药剂型 溶液剂、乳剂、混悬剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂。2、非经胃肠道给药剂型 注射给药：注射剂、粉针剂、输液剂 呼吸道给药：喷雾剂、气雾剂、粉雾剂。 皮肤给药：外用溶液剂、洗剂、贴剂。 粘膜给药：滴眼剂、眼用软膏、含漱剂、舌下含片。 腔道给药：软膏剂、栓剂、气雾剂。化学药物制剂研究基本技术指导原则第7页剂型选择和设计依据药品理化性质和生物学特征1临床用药顺应性3其它方面：市场原因等4临床治疗需要2化学药物制剂研究基本技术指导原则第

4、8页剂型设计依据1.药品理化性质和生物学特征 药品理化性质和生物学特征是剂型选择主要依据。比如对于在胃液中不稳定药品，普通不宜开发为胃溶制剂。对一些稳定性差宜在固态下贮藏药品（如一些头孢类抗生素），在溶液状态下易降解或产生聚合物，临床使用会引发安全性方面问题，不宜开发注射液、输液等溶液剂型。化学药物制剂研究基本技术指导原则第9页2.临床治疗需要急症、重症 速效、长久有效？（口崩，缓释/控释）长久用药、短期用药、一次性用药特殊情况：吞咽难、不配合、难以抵达特殊病种：治疗肿瘤时对安全性要求可能适当降低 剂型设计依据化学药物制剂研究基本技术指导原则第10页3. 用药顺应性普通特殊味觉药 长久用药体积

5、不宜太大，或数量太多长久用药每日次数不宜太多长久用药不宜注射长久用药不宜特殊路径吞咽困难：选择口服溶液、泡腾片、分散片等剂型剂型设计依据化学药物制剂研究基本技术指导原则第11页4.其它方面：市场原因等市场需求，市场容量开发难度，可行性，创新性开发成本剂型设计依据化学药物制剂研究基本技术指导原则第12页处方研究普通标准及常见问题分析处方研究包含 处方设计处方筛选和优化处方确定处方组成考查化学药物制剂研究基本技术指导原则第13页（一）处方组成考查 1.原料药：理化性质、生物学性质、相容性 2.辅料：辅料选择普通标准、相容性研 究、理化性质以及合理用量范围化学药物制剂研究基本技术指导原则第14页原料

6、药理化性质 原料药理化性质项目较多，其中一些理化性质可能对制剂性能及制剂生产造成影响。 提议依据剂型特点及药品给药路径，对原料药相关关键理化性质进行了解，并经过试验考查其对制剂影响。 eg : 原料药粒度药品溶解度、溶液混悬性、制剂含量均匀性产品生物利用度及临床疗效。化学药物制剂研究基本技术指导原则第15页1.理化性质分配系数：适当脂溶性有利于吸收 晶型、溶解、溶出、稳定、吸收挥发性：粉体学：粒度，形态，流动性，可压性，吸湿性 等熔 点: 溶解度：溶出速率：分子量:化学药物制剂研究基本技术指导原则第16页原料药生物学性质 原料药生物学性质包含对生物膜通透性，在生理环境下稳定性，原料药吸收、分布

7、、代谢、消除等药代动力学性质，药品毒副作用及治疗窗等。 对于生物学性质了解，有利于制剂合理设计。 化学药物制剂研究基本技术指导原则第17页原料药相容性药品药品相容性 复方制剂研究中需要考虑问题，初步可经过影响原因试验考查药品之间是否存在相互作用。 药品辅料相容性：详细见下文。化学药物制剂研究基本技术指导原则第18页辅料作用有利于制剂形态形成：液体制剂中加入溶剂；片剂中加入稀释剂、黏合剂；软膏剂、栓剂中加入基质等使制剂含有形态特征。使制备过程顺利：液体制剂中加入助溶剂、助悬剂、乳化剂等；固体制剂中加入助留剂、润滑剂可改进物料粉体性质，使固体制剂生产顺利进行。提升药品稳定性：如化学稳定性、物理稳定

8、性（助悬剂、乳化剂等）、生物稳定剂（防腐剂）等。调整有效成份作用或改进生理要求：如使制剂有速释性、缓释性、肠溶性、靶向性、热敏性、生物黏附性、体内可降解各种辅料；还有生理需求缓冲剂、等渗剂、矫味剂、止痛剂、色素等。化学药物制剂研究基本技术指导原则第19页辅料选择普通标准 辅料是主药外一切物料总称，是药品制剂主要组成个别。其选择可依据剂型特点及药品给药路径需要进行： （1）首先应符合药用要求。 （2）不应与主药发生不良相互作用。 化学药物制剂研究基本技术指导原则第20页辅料与主药相容性研究 研究路径：（1）调研了解已经明确存在辅料与辅料间、辅料与药品间相互作用情况。（2）对于缺乏相关研究数据，可

9、考虑进行相容性研究。 eg：口服固体制剂，主、辅料以一定百分比混合，进行影响原因试验，重点考查含量、相关物质、外观、色泽等改变。化学药物制剂研究基本技术指导原则第21页辅料理化性质 辅料理化性质改变可能影响制剂质量，包含分子量及其分布、取代度、粘度、粒度及分布、流动性、水分、pH等。 eg: 稀释剂粒度、密度改变固体制剂含量均匀性。 缓控释制剂中控制药品释放高分子材料分子量、粘度改变药品释放行为。 依据给药路径和制剂特点，完善辅料内控标准。 为确保辅料质量稳定，选择适宜供货起源。 化学药物制剂研究基本技术指导原则第22页辅料合理用量了解辅料在已上市产品中给药路径及在各种给药路径下合理用量范围

10、。对一些不常见辅料，或辅料用量过大，超出常规用量且无文件支持，需进行必要药理毒理试验，以验证这些辅料在所选取量下安全性。对于改变给药路径辅料，应充分证实所用路径及用量下安全性 。化学药物制剂研究基本技术指导原则第23页（二）处方设计 在前期对药品和辅料相关研究基础上，依据剂型特点及临床应用需要，结合工作实践经验，先设计几个基础合理处方，以制剂基础性能为评价指标，进行考查。 确定初步处方 明确影响制剂性能关键原因化学药物制剂研究基本技术指导原则第24页（三）处方筛选和优化 处方筛选和优化是在处方设计基础上，针对前期工作确定影响制剂性能关键原因，采取各种试验设计（比如比较法，正交设计、均匀设计等）

11、，做深入优化。 考查评价指标包含制剂基础性能评价、稳定性评价（影响原因试验、加速及长久留样试验、配伍试验），以及适当动物体内试验。化学药物制剂研究基本技术指导原则第25页（四）处方确定 制剂处方合理性最终需要依据临床研究结果进行判定。必要情况下，需依据临床研究结果深入调整和优化处方。 国外新药研发数据显示，几乎没有一个药品期临床研究时处方同上市产品处方一致。化学药物制剂研究基本技术指导原则第26页药品包装材料（容器）选择药品包装材料和容器是药品组成个别，分为直接接触药品包装材料（以下简称内包装）和外包装材料。包装主要起物流、传递信息和物理防护作用。 化学药物制剂研究基本技术指导原则第27页常见

12、包装材料：塑料化学药物制剂研究基本技术指导原则第28页常见包装材料： :塑料化学药物制剂研究基本技术指导原则第29页塑料及其复合材料 :铝塑泡罩包装化学药物制剂研究基本技术指导原则第30页塑料及其复合材料 :复合膜条形包装化学药物制剂研究基本技术指导原则第31页塑料及其复合材料 :输液软袋包装化学药物制剂研究基本技术指导原则第32页玻璃：水针剂包装化学药物制剂研究基本技术指导原则第33页玻璃：输液瓶化学药物制剂研究基本技术指导原则第34页金属软管化学药物制剂研究基本技术指导原则第35页橡胶：丁基橡胶胶塞化学药物制剂研究基本技术指导原则第36页包装材料选择应考虑以下方面1）包装材料需有利于确保制

13、剂质量，在一定时间内保持稳定。对于光照或高湿条件下不稳定制剂，能够考虑选择避光或防潮性能好包装材料。2）包装材料和制剂应有良好相容性，不与制剂发生不良相互作用。液体或半固体制剂可能出现药品吸附于内包装表面，或内包装一些组分释放到制剂中，引发制剂含量下降或产生安全性方面问题，必要时对制剂包装材料需要进行仔细选择。因为塑料类包装材料中增塑剂等在血浆、乳剂中更轻易释放，需要提供详细研究资料。3）包装材料应与制剂工艺相适应。比如，静脉注射液等无菌制剂内包装需满足湿热灭菌或辐射灭菌等工艺要求。4）对定量给药装置，应能确保定量给药准确性和重现性。化学药物制剂研究基本技术指导原则第37页 内包装需从符合国家药用包装材料标准，并取得药用包装材料和容器注册证材料中选择。 在文件资料不充分，或采取新包装材料，或特定剂型等情况，需要进行药品与内包装相容性考查。除稳定性试验需要考查项目外，还需依据上述包装材料选择考虑原因增加特定考查项目。比