医疗器械生产过程验证与确认

1、医疗器械生产过程验证与确认 麻醉领域技术中心 王晓利 2022/9/4验证前革：验证工作始于美国，最早是从药品开始的。1992年，世界卫生组织（WHO)颁布了“医疗器械生产质量管理规范”（GMP),对验证工作提出了明确的规定和要求。1992年我国颁布了“医疗器械生产质量管理规范”（GMP),对验证工作提出了明确的规定和要求，并规定了验证周期。政府或世界卫生组织提出验证要求，其目的是确保产品质量，将产品对人体的风险或潜在风险降至最低水平。2022/9/4验证与确认的区别验证与确认是有区别的，主要表现在 ：对象不同，方法不同，结果不同。验证针对的是结果，确认针对的是过程；验证通常采用的是试验方法，

2、确认采取的是系统方法（包括验证）；验证的结果是证实被试验对象在某一条件下符合规定的要求，确认的结果是证实运用该过程可以在某个范围内持续产生符合要求的输出。当企业生产和服务提供过程时不能由后续的监视和测量加以验证，使问题在产品使用或服务已交付之后问题才显现时，应对任何这样一个过程实施确认。当企业生产和服务提供过程能够通过后续的监视和测量达到符合规定要求时，应对任何这样一个过程实施验证。确认包括验证，验证是确认内容里面一个必不可少的一部分。2022/9/4验证的分类和作用按照产品和工艺要求以及设施、设备变更，工艺制定和工艺修订等均应通过工艺验证的要求，可以把验证分为四种类型：前验证、同步验证、回顾

3、性验证、再验证。2022/9/4前验证前验证是在正式生产前的一项质量活动，指新工艺正式投入使用前，必须完成并达到设定要求的验证。这一方式主要适用于：1）有特殊质量要求的产品；2）仅靠生产过程控制及成品检查不足以确保产品重现性和产品质量的生产工艺或过程；3）制造产品的重要工艺或过程；4）历史资料不足，难以进行回顾性验证的工艺或过程。2022/9/4同步验证同步验证是工艺运行同时进行的验证。采取这种验证的条件是：1）有完善的取样规定；即生产及工艺条件的监控比较好；2）又经过验证的的检验方法；3）对所验证的产品或工艺已有相当的经验。 应当注意这种验证方式，可能会带来产品质量方面的风险，须谨慎使用。2

4、022/9/4再验证（确认）再验证是指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备、或一种材料经过验证并使用一段时间后需要开展的，旨在证实已验证状态下控制参数没有发生飘移而进行的验证。 有下列情况之一时须进行再验证： 1）关键设备大修或更换； 2）批产量有数量级的增加； 3）趋势分析中发现有系统性偏差； 4）生产作业有关规定的变更； 5）程控设备经过一定时间运行后。 虽然，再验证在相关文件中没有规定多长时间进行一次。但是，由于有些关键工艺、关键设备对产品的安全性起着决定性作用，在设备及规程、关键工艺没有变更情况下，企业也应定期进行再验证工作。对关键设备在正常情况下每年一次再验证；关键工艺每年不少于一

5、次再验证。2022/9/4回顾性验证 当有充分的积累数据可供使用时，可以采用回顾性验证，开展回顾性验证应具备若干必备条件，这些条件包括： 1）有足够连续批次合格数据； 2）有以数值表示的、检验结果可以进行统计分析的、检验方法经过验证的； 3）有完整的生产批记录，记录中工艺条件记录明确、且有关于偏差的分析说明； 4）有关生产控制过程是标准化的，并一直处于受控状态，如原材料标准、洁净区级别、工艺参数、检测方法、微生物控制等。 回顾性验证与前验证不同，回顾性验证不需要特别的事先准备验证方案，但需要一个比较完整的生产及质量监控计划，以便能够收集足够的资料和数据，对生产和质量进行回顾性总结。 开展回顾性

6、验证时间，企业可根据用户投诉、偏差调查、生产控制、报废报告、趋势分析、成品数据等方面情况，在文件中自行规定。2022/9/4验证管理机构人员验证机构的总负责人应由最高管理层中的一名领导担任，成员由生产线各有关部门主管，并有一定管理经验的人员组成。参与验证人员最好具有仪表、机械、高分子材料等专业知识；有熟悉产品、熟悉工艺经历，此外负责工艺验证的管理人员还应具有微生物及数理统计方面知识，以适应工艺验证工作的特殊要求。2022/9/4验证管理机构的主要职责：（一）负责验证管理的日常工作；（二）负责规程的制定及修订；（三）负责制定验证年度计划；（四）负责起草验证方案；（五）负责组织验证工作实施与协调；

7、（六）负责提交验证报告；（七）验证文档管理2022/9/4确认的一般步骤预确认安装确认运行确认单机及系统试运行性能确认（模拟生产）产品验证（试生产）批准结论（证书）校验校验验证方案制订验证方案批准2022/9/4提纲第一部分： 特殊过程概述第二部分：GHTF特殊过程确认指南注：特殊过程的确认大多没有标准，比如灭菌、包装等，但有一个通用标准GHTF可依据。2022/9/4各职能部门职责 技术中心各部：负责确定待验证的工艺条件、标准、限度及检测方法；起草新品、新工艺的验证方案，并指导生产部门、质量部门完成首批产品验证等。 质量保证部门：依照技术部制定的验证方案制定验证计划；依照检验标准进行取样；检

8、验；环境监测；结果评价；验证报告；验证文件管理。 生产部门：参与验证方案制定，实施验证并同时培训操作者，起草与生产有关规程，收集验证资料、数据，会签验证报告。 工程部门：负责设备预确认；确定设备标准、限度、能力和维护保养要求；负责设备操作、维护保养方面培训，设备安装记载验证中提供技术服务。2022/9/4第一部分 特殊过程概述2022/9/4ISO13485标准对特殊过程的要求 当生产和服务提供过程的输出不能由后续的监视或测量加以验证时，组织应对任何这样的过程实施确认。这包括仅在产品使用或服务已交付之后问题才显现的过程。 确认应能证实这些过程实现所策划的结果的能力。 组织应对这些过程进行安排，

9、适用时应包括：a)为过程的评审和批准所规定的准则；b）设备的认可和人员资格的鉴定；c）使用特定的方法和程序；d）记录的要求（见4.2.4）；e）再确认。2022/9/4ISO13485标准对特殊过程的要求7.5.2.1总要求(续） 组织应建立形成文件的程序，以确认对产品满足规定要求的能力有影响的生产和服务提供。 确认记录应予以保持（见4.2.4） 组织应建立灭菌过程确认的形成文件程序。灭菌过程应在初始使用前进行确认。 每一灭菌过程的确认记录应予以保持（见4.2.4） 2022/9/4ISO13485标准对特殊过程的要求7.5.2.1 总要求. 组织应对这些过程进行安排，适用时包括下列要素：a）

10、为过程的评审和批准所规定的准则；（从人、机、料、法、环）；b）设备的认可和人员资质的鉴定；c）使用特定的方法和程序；d）记录的要求（见4.2.4）；e）再确认。2022/9/4ISO13485标准对特殊过程的要求上述a)d)这些活动可以认为是由四个阶段构成的：-设备规范的评审与批准；-所使用设备和必要服务的提供的初始鉴定-也称为安装鉴定（IQ);-证明过程将生产出可接受的结果及所建立的过程参数的限度（最不利的情况）-也称为操作鉴定（OQ),和-过程长期稳定性的建立-也称作性能鉴定（PQ).2022/9/4ISO13485标准对特殊过程的要求7.5.2.1 总要求a）为过程的评审和批准所规定的准

11、则 适用时包括：-设备准则-人员准则-产品准则2022/9/4ISO13485标准对特殊过程的要求7.5.2.1 总要求b）设备的认可和人员资格的鉴定适用时包括：-设备是否满足设备准则-人员地方满足人员准则2022/9/4ISO13485标准对特殊过程的要求7.5.2.1 总要求c）使用特定的方法和程序-确认控制程序-确认方法可以包括确认方案中，内容包括：1.确认所需要的资源（包括设施、设备、工装等）.2022/9/4ISO13485标准对特殊过程的要求7.5.2.1 总要求e）再确认 关于再确认,应规定何时再确认，再确认的程序和方法等要求。通常，下列情况下应评审是否需要再确认，并将评价结果形

12、成文件：-发生会 影响到品质或确认状态的过程变更时；-工装和检验设备的校验记录-人员培训和鉴定记录-工艺参数记录-检验或试验记录-数据分析-最终结论（即日常控制范围）.2022/9/4ISO13485标准对特殊过程的要求7.5.2.1 总要求e）再确认 关于再确认,应规定何时再确认，再确认的程序和方法等要求。通常，下列情况下应评审是否需要再确认，并将评价结果形成文件：-发生会 影响到品质或确认状态的过程变更时；-品质指标发生负面趋势时；-发生会影响到过程的产品设计变更时；-过程转移到另一地址时；-过程应用发生变更时。 另外，即使没有发生上述明显变更，也应每隔一段时间进行再确认，以防不能觉察的小

13、变化累积影响过程的结果。 再确认的工作范围可能比原确认的工作范围小，如采购新设备时，只要重复IQ，大部分OQ已经建立，重复一部分PQ即可。2022/9/4ISO13485标准对特殊过程的要求7.5.2.1 总要求d）记录的要求（见4.2.4）适用时包括：-设备验证记录-工装和检验设备的校验记录-人员培训和鉴定记录-工艺参数记录-检验或试验记录-数据分析-最终结论（即日常控制范围）2022/9/4中国法规对特殊过程的要求医疗器械生产质量管理规范（试行）2009-12-16发布第三十三条 如果生产过程的结果不能或不易被后续的检验和试验加以验证，应当对该过程进行确认。应当保持确认活动和结果的记录。生

14、产企业应当鉴定过程确认人员的资格。 如果生产和服务提供过程中采用的计算机软件对产品质量有影响，则应当编制确认的程序文件，确保在软件的初次应用以及软件的任何更改应用前予以确认并保持纪录。第三十七条 无菌医疗器械生产企业应当建立灭菌过程确认程序并形成文件。灭菌过程应当按照相关标准要求在初次实施前进行确认，必要时再确认，并保持灭菌过程确认记录。2022/9/4中国法规对特殊过程的要求医疗器械生产质量管理规范（试行）2009-12-16发布第六十条 如果生产过程的结果不能或不易被后续的检验和试验加以验证，应当对该过程进行确认。应当保持确认活动和结果的记录。生产企业应当鉴定过程确认人员的资格。 如生产和

15、服务提供过程中采用的计算机软件对产品质量有影响，则应当编制确认的程序文件，确保在软件的初次应用以及软件的任何更改应用前予以确认并保持纪录。第六十八条 生产企业应当建立无菌植入性医疗器械过程确认程序并形成文件。灭菌过程应当按照相关标准要求在初次实施前进行确认，必要时再确认，并保持灭菌过程确认记录。第六十四条 无菌植入性医疗器械生产企业应当制定灭菌过程的控制文件，保持每一灭菌批过程参数记录，灭菌记录应可追溯到医疗器械的每一生产批。2022/9/4FDA对特殊过程的要求a） 当过程结果不能为其后的检验或实验充分验证时，过程应以高度的把握予以确认，并按以确定的程序批准。确认活动和结果，包括批准日期和批

16、准人签字，以及（适当时）呗确认的主要装置，应形成文件。注：适当时是指与产品的风险相适当。2022/9/4FDA对特殊过程的要求b） 每个制造商应为已经确认的过程的参数进行监视和控制建立和保持程序，以确保规定的要求持续得到满足。（1）每个制造商应确保，经确认的过程由有资格的人员操作。（2）对经确认的过程，监视和控制的方法和信息、监控日期，以及（适当时）过程的操作人员或使用的主要装置形成文件。（c）当发生更改或过程偏离时，制造商应对过程进行评审和评价，适当时，进行再确认。这些活动应形成文件。2022/9/4FDA对特殊过程的要求.i） 当计算机或自动信息处理系统用作生产或质量体系的一部分时，制造商

17、应按已建立的规程，确认计算机软件符合其预期的使用要求。所有软件更改在批准和发行前予以确认。确认活动和结果应形成文件。2022/9/4FDA对特殊过程的要求.i） 当计算机或自动信息处理系统用作生产或质量体系的一部分时，制造商应按已建立的规程，确认计算机软件符合其预期的使用要求。所有软件更改在批准和发行前予以确认。确认活动和结果应形成文件。2022/9/4过程确认作用1）改善整体质量；2）消除废料与返工；3）降低检验成本；4）提高产品过程能力；5）减少顾客抱怨，增进顾客满意度。6）减少产品召回或伤害事件。2022/9/4第二部分 质量管理体系-过程确认指南一）名词解释二）过程能力的评价三）特殊过

18、程的识别（哪些过程需要确认）四）特殊过程确认的实施2022/9/4一、名词解释1）过程验证：通过检查和提供客观证据的方式确定（日常）（生产）过程的结果满足规定的要求。验证方法：检验、试验、对比分析、计算等2）过程确认： 通过提供客观证据，对特定的预期用途或应用要求已得到满足的认定，过程能持续产生满足既定要求的结果或产品。确认应在成功的验证后才能进行。3）过程确认方案：描述如何执行确认的文件，包括测试参数、产品特性、生产设备和接受测试结果的决策点。2022/9/4一、名词解释4）安装鉴定：(IQ ) 提供如下客观证据：所有支持制造商批准的规范要求的与过程设备及其附属系统的安装有关的关键因素和设备

19、供应商的建议均已经予以考虑。5）操作验证(OQ) 提供如下客观证据：过程控制范围和动作准确性对产品的结果是否满足规定的要求。6）性能验证：(PQ) 提供如下客观证据：在预期状况下，过程持续地生产满足规定要求的产品。2022/9/4一、名词解释过程能力：过程产生规定限度内输出的能力。通常用来评估短期行为。过程能力的两个重要系数为Cp和CPK.Cp：假设过程输出正态分布，如果过程可以置中，估计过程的偏差。反应过程的离散性。CPK.：假设过程输出正态分布，如果过程目标在上下限的中点，评估过程的置中性。如果过程不能置中，Cp就过度评估过程能力。如果过程平均值在规定限度外，CPK.0。2022/9/4二

20、、过程能力的评价2022/9/4二、过程能力的评价1.过程能力PC的概念1）过程能力是指过程在加工质量方面的能力（稳定生产合格产品的能力）。2）通常用PC=6（是标准差）表示过程能力。3）6越小越好。4）过程能力决定于质量因素人、机、料、法、环、测（技术与管理水平）而与公差无关。2022/9/4标准差的计算方法2022/9/4二、过程能力的评价P的计算1）过程能力指数CP是用了度量一个过程满足质量要求的程度。2）过程能力指数CP是过程能力与过程目标或标准要求相比较的定量描绘的数值。3）过程能力指数是针对产品的某个质量特性基数按的。定义公式： CP=TPCT6=TU-TL6SCP与成反比，S为标

21、准差；TU为给定单侧上公差；TL为给定单侧下公差。2022/9/4二、过程能力的评价2022/9/4二、过程能力的评价2022/9/4二、过程能力的评价2022/9/4二、过程能力的评价3.实际过程能力指数 给定双向公差，当公差中心（M）与过程实际的中心线（）不一致时（见下图），另一个广泛使用的过程能力指数是“CPK”，即实际过程能力指数，它描述了可能中心定位或能中心定位的过程的实际能力，“CPK”也适用于包含单侧范围的情况。2022/9/4二、过程能力的评价2022/9/4过程能力的评价通常，通过中心在规范限（TL,TU)之中，并把规范限分为两个小区（TL，）和（，TU）。它与3的比值能反应

22、过程在左端或右端的满足要求的程度：单侧下限过程能力指数Cpl=-TL32022/9/4过程能力的评价单侧上限过程能力指数Cpu=TU-3式中为质量特征分布总体平均值CPK=minCpl，Cpu=（1-2）/6PK的一个重要性质：实际过程能力指数CPK过程能力指数CP2022/9/4过程能力的评价过程能力的判断一般情况下，可参照以下判断准则进行：-越小（CPK0.67），过程能力严重不足。-CPK1.0，工序能力不能满足规格要求，处于不稳定状态。-1.0CPK1.33，较经济合理状态，当CP值接近于1时，越靠近无富裕状态，稍有变化，就会发生问题；-CPK=1.331.67，为理想状态，过程能力充

23、分满足规格要求。-CPK=1.67，则会因能力过剩而浪费。2022/9/4稳定与不稳定的过程比较2022/9/4过程能力2022/9/4举例（一）2）。即该过程中心恰好与规范中心m重合，即=m=2.80，而标准差=0.020，这时的过程能力指数为： Cp=T6=6=2022/9/4举例（续）2）。即该过程中心=2.78，规范中心m=2.80，标准差=0.020，计算该生产过程的实际过程能力指数：Cpl=-TL3=3=2022/9/4举例（续）Cpu=TU-3=3CPK=minCpl,Cpu= 0.5 即公式CPK=(T-2)/6由此可见，此时该过程的实际过程能力指数是0.5.中心偏移量2022

24、/9/4哪些过程应进行确认-特殊过程的识别 过程结果是否能验证是过程结果是否能全部验证或经济验证是验证并控制该过程否否确认过程重新产品和/或工艺设计过程确认决策（图一）2022/9/4-特殊过程的识别 过程结果是否能验证是过程结果是否能全部验证或经济验证是验证并控制该过程否否确认过程过程风险评估低验证并控制该过程高重新产品和/或工艺设计若不执行过程确认，应风险管理并保留结果，风险应可接收，以证明过程的确认和控制就足以确保过程和产品能持续符合规定要求2022/9/4如下过程应进行确认：灭菌过程洁净室环境控制无菌加工过程无菌包装封口过程制水过程冷冻干燥过程热处理过程电镀过程.产品清洁精洗过程挤出过

25、程注塑过程焊接过程.2022/9/4过程确认的实施再确认组成确认执行小组确认方案或计划书安装验证（IQ)操作验证（OQ)性能验证（PQ)文件化过程监控2022/9/4组成确认小组组成确认执行小组 由各相关职能部门人员组成过程确认小组，成员可包括：品质保证工程师生产人员其他如实验室、技术服务、设计开发、法规、临床、采购等人员也可以视情况参加。2022/9/4过程确认的实施再确认组成确认执行小组确认方案或计划书安装验证（IQ)操作验证（OQ)性能验证（PQ)文件化过程监控2022/9/4确认方案或计划书确认方案或计划书： 描述确认工作如何执行的文件，内容看包括测试参数、产品特性、过程设备、以及判定

26、测试结果合格与否准则等。2022/9/4确认方案或计划书IQ、OQ、PQ应给予产品/过程的要求：确定验证/监测什么参数？确定如何验证/监测这些参数？确定做多少次验证/监测即多少次的数据以用于统计分析确定验证/监测的时机规定（定义）接收/拒收标准规定所要求的文件2022/9/4确认方案或计划书的内容，一般可包括：识别所要确认的过程。识别过程所生产的产品特性。判定确认结果是否满足要求所需要的客观可测量的准则（包括定义）。确认时期，过程所使用的设备、操作人员甚至工作班次。识别过程设备及其品质。识别操作人员及其资格。对需要确认的过程进行详细描述。2022/9/4确认方案或计划书的内容，一般可包括：产品

27、、零配件、原材料的相关规范确认过程中应执行的特殊控制条件。应加以控制的过程参数，以及监控所使用的方法和加以监控的产品特性。平均产品所需的任何主观准则。数据分析方法。过程设备的维修。判定再确认的准则。2022/9/4过程确认的实施再确认组成确认执行小组确认方案或计划书安装验证（IQ)操作验证（OQ)性能验证（PQ)文件化过程监控2022/9/4安装验证（IQ)目的： 确认设备是否正确地安装，确保过程所使用的所有设备都符合其既定的规格，且其设计、制造、放置和安装均是适当的，便于维护、调整、清洁和使用，不产生不利影响（如影响环境）。2022/9/4安装验证（IQ)IQ时应考虑的重要因素：1）设备设计

28、特征（如使用的材料或可供清洁等）2）安装条件（如架线、周边设施和功能性等）3）校正、预防性保养、清洁日程表4）安全性5）供应商随附文件（包括图纸、手册、说明书等）6）软件文件7）备料清单8）环境条件（如洁净室、温度、湿度等） 单单靠供应商的合格证是不够的，医疗器械制造商为设备的适用性负最终责任。2022/9/4过程确认的实施再确认组成确认执行小组确认方案或计划书安装验证（IQ)操作验证（OQ)性能验证（PQ)文件化过程监控2022/9/4操作验证（IQ)应检验最差状况下过程结果的符合性，以确保这些设备在可预见的制造情况下均符合规定要求。可以对过程进行控制。应可以监测过程参数和/或产品特性，以允

29、许在不同情况下均能调整，使其始终处于控制状态。应在过程确认期间，对过程所有可能出现的情况加以评估，并建立文件，以确保过程正常运行而避免不希望的事情发生。（需要寻找合适的工艺参数，如果以前有，可鉴定其符合性，如没有，需要寻找）2022/9/4操作验证（IQ)过程控制的极限：如时间、湿度、压力、速度、启动条件等。软件参数过程操作程序原来规范原料的处理要求过程变化控制培训过程短期的稳定性和能力（CPK)值越大，过程能力越高.潜在的失效因素，任何时出现最差状况、何时采取纠正措施等。应用统计技术建立关键的过程参数（找出三个波动的最坏情况，如果在最差的情况下所生产的产品合格，那么最好的 情况下自然也合格。

30、在最坏中找出 最佳参数进行验证，可得出上下限的参数值）。2022/9/4过程确认的实施再确认组成确认执行小组确认方案或计划书安装验证（IQ)操作验证（OQ)性能验证（PQ)文件化过程监控2022/9/4性能验证（PQ)目的：证明该过程在预期条件下，可以持续生产合格的产品。PQ时应考虑的重要因素：1）在OQ建立的产品与过程参数以及程序下进行；2）产品是否可接受；3）在OQ建立的过程能力保证情况（如CPK值）4）过程可重复性和长期稳定性。2022/9/4性能验证（PQ)对过程的挑战（最坏的情况）1）应模拟在实际制造过程会遇到的状况。2）应包含在OQ阶段建立的SOP（标准操作规程）中规定的采取措施的

31、状况。3）应重复实施直到得出有意义的结果 与一致性为止。4）对样品的选择应具有代表性。2022/9/4性能验证（PQ)数据分析：1）应对过程和产品特性加以分析以判定过程结果的正常变化范围。2）应对过程和产品 特性加以分析以鉴别任何可控因素所产生的编号。3）消除过程所发生的可控因素变化的原因，减少过程产生变化，确保过程结果（产品）符合要求。2022/9/4性能验证（PQ)可控的变化因素：1）温度；2）湿度；3）电源供应变化；4）震动；5）光源；6）过程用水的纯度；可控的变化因素：7）环境；8）人员因素，如培训、人机工程、体力等；9）原料的变化；10）设备的磨损情况；即：人、机、料、法、环五大方面

32、。2022/9/4过程确认的实施再确认组成确认执行小组确认方案或计划书安装验证（IQ)操作验证（OQ)性能验证（PQ)文件化过程监控2022/9/4文化件确认方案确认成功与否的验收准则确认计划书过程、结果和结论的文件化（确认报告）： -确认过程和结果记录 -确认结论 确认报告应经评审和批准（包括日期和签名）再确认要求的文化。2022/9/4过程确认的实施再确认组成确认执行小组确认方案或计划书安装验证（IQ)操作验证（OQ)性能验证（PQ)文件化过程监控2022/9/4过程监控 建立文件化的日常过程控制和检测要求：-过程参数要求-过程监视要求-过程设备及其操作要求-过程控制和监测的人员要求。 日

33、常过程控制和监控记录，适用时包括：-人、机、料、法（工艺参数）、环-检验或试验记录2022/9/4过程监控 监控过程趋势以确保该过程维持再既定参数范围 内-调查分析负面趋势的原因-采取纠正措施- -研究是否应执行再确认（见再确认）评估任何变更，包括程序、设备、人员的变更-评审这些变更的影响-确定再确认范围和程度（见再确认）。2022/9/4过程确认的实施再确认组成确认执行小组确认方案或计划书安装验证（IQ)操作验证（OQ)性能验证（PQ)文件化过程监控2022/9/4再确认 下列情况下应评审是否需要再确认，并将评价结果形成文件：-发生会影响到品质或确认状态的过程变更时；-品质指标发生负面趋势时；-发生会影响到过程的产品设计变更时；-过程转移到另一地址时；-过程应用发生变更时。另外，即使没有发生上述明显变更，也应没隔一段时间进行再确认，以防不能觉察的小变化积累影响过程的结果。 再确认的工作范围可能比原确认的工作范围小，如采购新设备时，只要重复