2022医学课件失代偿肝硬化

1、恩替卡韦在HBV相关肝硬化失代偿患者中的应用第一页，共三十七页。主要内容HBV相关肝硬化失代偿的自然史和治疗原那么恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的疗效恩替卡韦在乙肝失代偿患者中的平安性和耐药风险总结第二页，共三十七页。主要内容HBV相关肝硬化失代偿的自然史和治疗原那么恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的疗效恩替卡韦在乙肝失代偿患者中的平安性和耐药风险总结第三页，共三十七页。HBV相关肝病进展的自然史急性HBV感染慢性HBV感染慢性乙型肝炎肝硬化肝癌死亡/肝移植肝硬化失代偿5年发生率20%既往或现症HBV感染者约占全世界人口的1/3全球约有3.54亿慢性HBV外表抗原HBsAg携带者5年发生率8%

2、20%约8%/年约15%/年1. J Hepatol.2022 Jul;57(1):167-85.2. J Hepatol.2022 Aug;57(2):442-50.第四页，共三十七页。HBV相关肝硬化失代偿的相关问题SIRS =全身炎症反响综合征HBV相关肝硬化失代偿的长期预后如何？HBV相关肝硬化失代偿患者由于常伴有多种并发症，预后非常差，5年生存率仅为14% 35%。HBV相关肝硬化失代偿的常见并发症有哪些？最常见的相关并发症包括腹水70%、静脉曲张破裂出血34.3%、黄疸26%、肝细胞癌25%、自发性腹膜炎7.3%和肝性脑病5.2%。影响肝硬化失代偿患者生存率的相关因素有哪些？发生肝

3、性脑病、血白蛋白 2.8 g/dL、腹水为失代偿首发表现、出现脓毒血症伴SIRS和未抗病毒治疗等因素均可导致该类患者生存率降低。 2. J Hepatol.2022 Aug;57(2):442-50.第五页，共三十七页。失代偿患者的抗病毒治疗原那么2022年欧洲肝病学会EASL慢性HBV感染临床指南在HBV相关肝硬化失代偿患者中禁用干扰素干扰素会使HBV相关肝硬化失代偿患者的细菌感染风险升高。应使用恩替卡韦等强效核苷酸类药物NAs抗病毒治疗。该情况下恩替卡韦剂量应为1 mg/d而非0.5 mg/d。接受NAs治疗3 6个月可延缓失代偿肝硬化病情进展，许多患者可因此防止肝移植，在这类患者中，应终

4、身使用NAs。局部病情严重的患者仍需肝移植治疗，在这类患者中持续使用NAs使移植时HBV DNA降至不可测水平可降低移植后HBV复发风险。1. J Hepatol.2022 Jul;57(1):167-85.第六页，共三十七页。主要内容HBV相关肝硬化失代偿的自然史和治疗原那么恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的疗效恩替卡韦在乙肝失代偿患者中的平安性和耐药风险总结第七页，共三十七页。乙肝失代偿患者应用恩替卡韦或阿德福韦酯的比照研究3.Hepatology. 2022 Jul;54(1):91-100.研究1纳入191例肝功能失代偿的慢性乙肝患者ETVn=100，1.0 mg/dADVn=91，10

5、 mg/d随机分组来自52家医疗中心， 16岁CTP评分7分HBV DNA 105拷贝/mL既往未接受过ETV、ADV或替诺福韦治疗最长治疗96周主要研究终点 治疗24周时血清HBV DNA降幅研究设计多中心、随机、开放性研究ETV =恩替卡韦；ADV =阿德福韦酯；CTP评分= Child-Turcotte-Pugh评分第八页，共三十七页。治疗24周时，ETV组HBV DNA降幅显著优于ADV组治疗差异：1.74 log10拷贝/mL，P 0.0001在治疗48周内的各时间点，ETV组HBV DNA降低的幅度均优于ADV组3.Hepatology. 2022 Jul;54(1):91-100

6、.主要结果1恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的强效抗病毒作用ETV =恩替卡韦；ADV =阿德福韦酯研究1HBV DNA降幅平均HBV DNA水平（log10拷贝/mL）HBV NDA检出下限：300拷贝/mL治疗时间（周）987654321基线4812162024283236404448ETV 1.0 mg（n=100）ADV 10 mg（n=91）p0.0001ADV-3.40ETV-4.48第九页，共三十七页。3.Hepatology. 2022 Jul;54(1):91-100.主要结果2HBV DNA300拷贝/ml的患者比例(n=100)(n=91)P0.001P0.001恩替卡韦在

7、慢性乙肝失代偿患者中的强效抗病毒作用治疗24周和48周时，ETV组HBV DNA 300拷贝/mL的患者比例明显高于ADV组P均48周纳入13项研究进行荟萃分析ETV =恩替卡韦；LMV =拉米夫定4. World J Gastroenterol.2022 Oct 21;19(39):6665-78结局观察指标：HBV DNA检测不到的患者比例、HBV DNA水平、HBeAg血清学转化、血生化检查结果、CTP评分、耐药和不良反响第十三页，共三十七页。恩替卡韦在失代偿患者中的抗病毒作用强于拉米夫定主要结果1在治疗12周、24周和48周时，ETV组HBV DNA降至检测不出水平的患者比例高于拉米夫

8、定组。在治疗期间各时点，ETV组患者HBV DNA水平均低于LMV组P均0.01。ETV =恩替卡韦；LMV =拉米夫定4. World J Gastroenterol.2022 Oct 21;19(39):6665-78P=0.0004P0.0001P0.0001HBV DNA降至检测不出水平的患者比例%治疗时间研究2第十四页，共三十七页。恩替卡韦在失代偿患者中有效改善生化学指标和严重程度评分主要结果2治疗12周、24周和48周时，ETV组患者的总胆红素和CTP水平低于拉米夫定组。ETV =恩替卡韦；LMV =拉米夫定；CTP评分= Child-Turcotte-Pugh评分治疗期间总胆红素

9、水平mol/LP0.0001P0.0001P0.0001治疗期间CTP水平P=0.009P=0.0008P=0.024. World J Gastroenterol.2022 Oct 21;19(39):6665-78研究2第十五页，共三十七页。研究结论4. World J Gastroenterol.2022 Oct 21;19(39):6665-78HBV相关肝硬化失代偿患者应用恩替卡韦或拉米夫定的比照研究：荟萃分析研究2在HBV相关肝硬化失代偿患者中，恩替卡韦的抗病毒作用强于拉米夫定恩替卡韦有效改善HBV相关肝硬化失代偿患者的总胆红素水平和CTP评分第十六页，共三十七页。真实世界研究：恩

10、替卡韦有效降低肝硬化患者发生并发症、肝细胞癌和肝脏相关死亡的风险基于两个患者队列的回忆性-前瞻性队列研究5.Hepatology. 2022 Feb 6. doi: 10.1002/hep.26301.研究3研究设计恩替卡韦队列n=1446)慢性乙型肝炎患者恩替卡韦治疗12个月历史对照队列(n=424未接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者主要终点：累积肝脏事件发生率*次要终点：肝细胞癌、肝脏相关死亡和全因死亡平均年龄5112岁随访3613个月平均年龄4113岁随访11431个月*肝脏事件定义为任何肝硬化并发症、肝细胞癌和/或肝脏相关死亡第十七页，共三十七页。在肝硬化患者中，与未治疗的历史对照队列相

11、比n=69，恩替卡韦治疗队列n=482的各项临床终点风险均降低。恩替卡韦能有效降低肝硬化患者发生并发症、肝细胞癌和肝脏相关死亡的风险主要结果恩替卡韦队列vs历史对照队列5.Hepatology. 2022 Feb 6. doi: 10.1002/hep.26301.肝硬化患者发生肝脏事件A、肝细胞癌B、肝脏相关死亡C、全因死亡概率的Kaplan-Meier曲线历史对照队列vs恩替卡韦队列恩替卡韦队列肝脏事件概率肝细胞癌概率肝脏相关死亡概率全因死亡概率历史对照队列恩替卡韦队列历史对照队列恩替卡韦队列历史对照队列恩替卡韦队列历史对照队列P=0.001P=0.036P0.001P0.001研究3第十

12、八页，共三十七页。恩替卡韦组病毒持续抑制的患者预后进一步改善主要结果恩替卡韦组病毒持续抑制患者vs历史对照病毒持续抑制的肝硬化患者累积肝脏事件发生率P=0.001、肝细胞癌P=0.02、肝脏相关死亡P0.001和全因死亡P0.001发生率均显著低于对照组。恩替卡韦组病毒持续抑制的肝硬化患者预后进一步改善肝硬化患者发生肝脏事件A、肝细胞癌B、肝脏相关死亡C、全因死亡概率的Kaplan-Meier曲线历史对照vs病毒未持续抑制的患者vs病毒持续抑制的患者病毒未持续抑制肝脏事件概率肝细胞癌概率肝脏相关死亡概率全因死亡概率历史对照病毒未持续抑制历史对照P=0.001*P=0.02*P0.001*P50

13、0核苷（酸）类似物初治患者病例来自2个中心，共117例每3个月随访一次共随访5年有出血史者内镜治疗根除静脉，无出血史内镜随访除非不能耐受，均服用心得安病毒学指标出血率无出血间期:从入组到出血的时间间隔（未出血者为入组到随访结束）内镜下积分门静脉直径、脾面积 转氨酶、胆红素、白蛋白、血小板恩替卡韦0.5 mg/d，n=29阿德福韦10 mg/d，n=28拉米夫定100 mg/d，n=15替比夫定600 mg/d，n=4拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗n=3未接受抗病毒治疗观察指标第二十一页，共三十七页。6. World J Gastroenterol. 2022 Oct 28;19(40):6849

14、-56.抗病毒治疗能有效延缓HBV相关肝硬化患者的静脉曲张破裂出血主要结果抗病毒治疗组vs对照组研究结束时，与对照组相比，抗病毒治疗组出血率明显降低29.1% vs 65.8%，P0.001Kaplan-Meier分析显示，接受抗病毒治疗的患者无出血时间延长。多变量分析显示，抗病毒治疗是减少静脉曲张破裂出血的独立预测因素HR，11.3；P0.001。抗病毒治疗组和对照组出血率%无出血时间的Kaplan-Meier分析抗病毒治疗病毒学突破未抗病毒治疗随访时间月研究4第二十二页，共三十七页。6. World J Gastroenterol. 2022 Oct 28;19(40):6849-56.抗

15、病毒治疗能有效延缓HBV相关肝硬化患者的静脉曲张破裂出血主要结果不同抗病毒药物之间的比较不同抗病毒治疗药物之间的比较显示，ETV组和ADV组出血率显著低于对照组P 0.001，P = 0.006，而LMV组出血率与对照组无统计学差异P = 0.5314例患者出现病毒学突破LMV组3例，ADV组1例，出现病毒学突破的患者预后较差肝功能恶化、出血、死亡* 与对照组相比*P0.001*P0.006*P=0.531ETV =恩替卡韦；LMV =拉米夫定；ADV =阿德福韦酯；LdT =替比夫定研究4第二十三页，共三十七页。6. World J Gastroenterol. 2022 Oct 28;19

16、(40):6849-56.抗病毒治疗能有效延缓HBV相关肝硬化患者的静脉曲张破裂出血主要结果不同抗病毒药物之间的比较不同抗病毒治疗药物之间的Kaplan Meier分析显示，在治疗的最初2年，各抗病毒药物间无出血概率相近，随时间延长ETV组略显优势。ETV =恩替卡韦；LMV =拉米夫定；ADV =阿德福韦酯无出血时间Kaplan-Meier分析无出血概率随访时间月研究4第二十四页，共三十七页。6. World J Gastroenterol. 2022 Oct 28;19(40):6849-56.研究结论研究4抗病毒治疗能有效延缓HBV相关肝硬化患者的静脉曲张破裂出血抗病毒治疗能有效减少和延

17、缓HBV相关肝硬化患者的静脉曲张破裂出血。恩替卡韦等耐药率较低的药物长期治疗效果更好。第二十五页，共三十七页。小 结恩替卡韦用于慢性乙肝失代偿患者不仅可以强效抗病毒，患者的生化学指标和严重程度也有所改善。（Hepatology. 2011 Jul;54(1):91-100）在HBV相关肝硬化失代偿患者中，恩替卡韦在改善生化学指标、病毒学指标和严重程度评分等方面优于拉米夫定（World J Gastroenterol.2013 Oct 21;19(39):6665-78）恩替卡韦可有效降低慢性乙型肝炎肝硬化患者的肝脏事件、肝细胞癌、肝脏相关死亡和全因死亡风险。（Hepatology. 2013

18、Feb 6. doi: 10.1002/hep.26301.）抗病毒治疗能有效减少和延缓HBV相关肝硬化患者的静脉曲张破裂出血，恩替卡韦等耐药率较低的药物长期治疗效果更好。（World J Gastroenterol. 2013 Oct 28;19(40):6849-56.）第二十六页，共三十七页。主要内容HBV相关肝硬化失代偿的自然史和治疗原那么恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的疗效恩替卡韦在乙肝失代偿患者中的平安性和耐药风险总结第二十七页，共三十七页。恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的平安性特征7.Hepatology. 2022 Jan;53(1):62-72.研究设计纳入112例HBV相关

19、肝功能失代偿患者TDF 300 mg（ n=45）FTC 200 mg/TDF 300 mg （ n=45）随机分组（2:2:1）18 69岁HBV DNA 103拷贝/mLCTP评分 7 12分既往无ETV或TDF暴露史，ADV暴露 24个月治疗1年主要终点：安全性耐受失败（因不良反应永久停药）血肌酐较基线时升高 0.5 mg/dL或血磷 2 mg/dL多中心、双盲、随机、II期临床试验ETV 0.5 mg或1 mg（ n=22 ）ETV =恩替卡韦；TDF =替诺福韦酯；FTC =恩曲他滨研究5第二十八页，共三十七页。恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的平安性特征7.Hepatology. 2

20、022 Jan;53(1):62-72.主要结果1ETV =恩替卡韦；TDF =替诺福韦酯；FTC =恩曲他滨治疗48周时到达主要平安性终点的患者比例%耐受失败定义为因不良反响永久停药；血肌酐升高定义为较基线时升高 0.5 mg/dL；血磷降低定义为0.05。TDF或FTC/TDF组n=90患者中有7例出现血肌酐升高或血磷降低，其中1例同时发生血肌酐升高和血磷降低；ETV组n=22中仅有1例患者发生血肌酐升高。第二十九页，共三十七页。恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的平安性特征7.Hepatology. 2022 Jan;53(1):62-72.主要结果2ETV =恩替卡韦；TDF =替诺福韦酯

21、；FTC =恩曲他滨治疗期间的不良事件AE发生率%研究5第三十页，共三十七页。恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的平安性特征7.Hepatology. 2022 Jan;53(1):62-72.研究结论恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中普遍耐受，不良事件和实验室结果与患者的根底疾病一致，未出现新的平安性事件。研究5第三十一页，共三十七页。随机对照研究Jia2022Li2022Li2022Lin2022Ma2022Qiu2022Yang202240100504531262122303010000003038282920313055.2%22.2%22.6%2.670.31,22.71无法评估3.220.

22、14,75.75无法评估无法评估11.350.66,196.81无法评估拉米夫定+阿德福韦事件 事件总数恩替卡韦事件 事件总数 权重危险比（RR）M-H固定效应模型，95% CI总计（95% CI）205206100.0%4.761.11,20.33总事件数101异质性：卡方值=0.70，自由度=2（P=0.71）；I2=0%总体效应检验：Z=2.10（P=0.04）RRM-H固定效应模型，95% CI0.0020.1110500拉米夫定+阿德福韦更优恩替卡韦更优在HBV相关失代偿肝硬化患者中，恩替卡韦的肾毒性明显低于拉米夫定/阿德福韦联合治疗8.J Clin Pharmacol. 2022

23、Sep 16. doi: 10.1002/jcph.181.肾功能不全的比较血清肌酐升高的发生率对7项在中国开展的随机对照临床试验n=411进行荟萃分析发现，与拉米夫定/阿德福韦联合治疗相比，恩替卡韦单药治疗显著改善HBV相关失代偿肝硬化患者的CTP评分P 0.00001，血清肌酐升高的发生率明显降低P = 0.04。研究6第三十二页，共三十七页。HBV相关失代偿肝硬化患者中的耐药风险一项纳入了22项研究的荟萃分析显示：在HBV相关失代偿肝硬化患者中，恩替卡韦、阿德福韦和替诺福韦治疗1年未出现耐药9.Aliment Pharmacol Ther. 2022 Mar;35(6):674-891年时耐药的发生率2年时耐药的发生