2022医学课件协和医院炎症与动脉粥样硬化讲稿

1、炎症与动脉粥样硬化XX协和医院 第一页，共四十六页。动脉粥样硬化发生的机制 炎症假说1973 R.Ross提出“损伤修复假说1986 R.Ross解释“损伤是内皮功能受损1990 Lippy, Ridker等：炎症在动脉粥样硬化发生与开展的作用1999 R.Ross：动脉粥样硬化是炎性疾病第二页，共四十六页。炎症与动脉粥样硬化炎症学说的依据炎症的始动因素怎样辨识炎症的存在炎症的标记物hsCRP的应用价值对炎症进行干预问题、展望结论第三页，共四十六页。 第四页，共四十六页。 第五页，共四十六页。Typical AtherosclerosisEccentric lesionLipid deposi

2、tsFocla distribution第六页，共四十六页。不稳定的动脉粥样硬化斑块薄的，破裂的纤维帽及血栓致密的巨噬细胞浸润 Boyle et al. 1997Davies and Ho 1998第七页，共四十六页。Libby. Circulation 1995;91:28442850.T 淋巴细胞巨噬泡沫细胞 (组织因子+)“活化的 内膜平滑肌细胞 (HLA-DR+)正常中层平滑肌细胞纤维帽中层管腔放大区管腔脂核脂核易损斑块稳定性斑块脆弱的特性和稳定性斑块第八页，共四十六页。炎性细胞对纤维帽的作用巨噬细胞 分泌金属蛋白酶MMPs 降解细胞外基质 诱导平滑肌细胞凋亡T淋巴细胞： 分泌细胞因子

3、干扰素IFN抑制平滑肌 细胞增殖 诱导平滑肌细胞凋亡第九页，共四十六页。炎症与动脉粥样硬化炎症学说的依据炎症的始动因素怎样辨识炎症的存在炎症的标记物hsCRP的应用价值对炎症进行干预问题、展望结论第十页，共四十六页。脂质氧化低密度脂蛋白OxLDL OxLDL衍生物 Lipid hydroperoxide Lysophospholipid Carbony 1 内皮细胞 单核细胞细胞粘附分子 促炎性细胞因子化学吸引分子第十一页，共四十六页。感 染肺炎衣原体CPTWAR病株巨噬细胞病毒CMV幽门螺杆菌疱疹病毒 第十二页，共四十六页。血清-流行病学的依据 Saikku(1998) 血清CP抗体+ AM

4、I 68% 慢性冠心病心绞痛 50% 无冠心病 17%第十三页，共四十六页。血清流行病学前瞻性研究血清抗体+、无心血管病 平均随诊9-10年幽门螺杆菌Prospective Study Case-Patients/ Degree of (Reference) Controls Adjustment Present study 445/445 +Wald et al.(10) 648/1296 +Whincup et al.(11) 505/1025 +Strachan et al.(12) 286/1510 +Whincup et al.(13) 135/136 +Ridker et al.(

5、14) 85/170 +Folsom et al.(15) 217/488 +Witherell et al.(16) 100/161 +Ossewaarde et al.(17) 54/128 +Aromaa et al.(18) 441/842 + All prospective studies 2916/6201 0.5 0.67 1.0 1.5 2.0 3.0 4.0Odds Ratio(99% CI)1.15(99%CI,0.96 to 1.37)P:NS第十四页，共四十六页。CPStudy No of cases Degree of adjustment Wald et al7 6

6、47 +Present study 496 +Ridker et al8 343 +Strachan et al9 278 +Tavendale et al10 252 +Nieto et al11 246 +Ridker et al12 85 +Miettinen et al13 202 +Haider et al14 199 +Saikku et al15 102 + Siscovik et al16 100 +Glader et al17 78 +Von Hertzen et al18 67 +Ossewarde et al19 54 +Gupta et al20 20 +Total 3

7、1691.15(95%CI,0.97 to 1.36)Odds ratio and confidence intervals 0.25 0.5 1 2 4 8P:NS第十五页，共四十六页。粥样斑块中找到微生物人类粥样斑块, 通过各种检测技术 如PCR、电镜等可以找到CMV、CP、疱疹病毒Melnick:血清CMV病毒抗体+的周围动脉硬化患者，手术中取出的斑块组织CMV阳性率达76%无斑块的动脉中也可检到CMV、CP微生物是参与者抑或是旁观者第十六页，共四十六页。抗生素干预实验已发表的不下二十余项研究，结果是混乱的ACACAMIC实验：冠心病患者血清CP抗体+ 随机双盲给予阿奇霉素、随诊两年 干

8、预组150 对照组152心血管事件 22 25RR : 0.89 P=0.74第十七页，共四十六页。抗生素干预实验要求： 1、病例数：3000-4000例 2、服药时间不能太短，应有足够的剂量正在进行的研究：针对CP 阿奇霉素：WIZARD ACES Gatifloxain 2003-2004年可结束 第十八页，共四十六页。炎症与动脉粥样硬化炎症学说的依据炎症的始动因素怎样辨识炎症的存在炎症的标记物hsCRP的应用价值对炎症进行干预问题、展望结论第十九页，共四十六页。可能做为炎症标记物者内皮粘附分子 VCAM IVCAM E-selectin细胞因子 IL-6 TNF 一般性物质 CRP 血清

9、淀粉样蛋白A第二十页，共四十六页。C反响蛋白CRP由肝细胞合成和分泌能与肺炎球菌细胞壁的C多糖结合是一种急性反响蛋白，在急性炎症及创伤时可在24-48小时内剧增数十倍至百倍老的方法只能测定3mg/dl的浓度第二十一页，共四十六页。高敏C反响蛋白hsCRP可测到0.01mg/dl的血浓度根据美国一项5000人群的调查资料 人群分布呈右偏态，按5等分法分级 分级 CRP浓度mg/dl 估计危险度 1 0.01-0.06 低度 2 0.07-0.11 轻度 3 0.12-0.19 中度 4 0.20-0.38 高度 5 0.39-1.50 最高度 第二十二页，共四十六页。hsCRP优 点 在慢性炎症

10、患者血浓度长期稳定半衰期较长19hr无昼夜变化测定方法简便缺 点非特异性急性炎症时增高，炎症控制后2-3周恢复慢性炎症如类风湿病等患者增高，在此类患者不能用以评估心血管病危险性第二十三页，共四十六页。炎症与动脉粥样硬化炎症学说的依据炎症的始动因素怎样辨识炎症的存在炎症的标记物hsCRP的应用价值对炎症进行干预问题、展望结论 hsCRP是预测心血管病危险性的独立而又较敏感的指标第二十四页，共四十六页。Ridker 对绝经后无心血管病的妇女28263人随诊3年122例发生终点事件，另选244例进行配对分析其标记物基线标记物 发生事件 未发生事件 P hsCRP(mg/dl) 0.42 0.28 0

11、.001Serum Amyloid A(mg/dl) 0.63 0.52 0.003SIAM-1(mg/dl) 349.7 321.3 0.03 IL-6(pg/dl) 1.65 1.3 0.03 LDL-C(mg/dl) 132.2 121.5 0.003TC/HDL-C 5.5 4.6 3.0mg/dl者65%由UT开展至AMI者 90%3.0mg/dl第二十九页，共四十六页。Lindah1UT及NQMI 965例 随诊5个月CRP(mg/dl) 10.0 P死亡率(%) 1.6 4.6 6.9 0.045死亡+MI(%) 9.3 14.2 19.1 0.002第三十页，共四十六页。炎症与

12、动脉粥样硬化炎症学说的依据炎症的始动因素怎样辨识炎症的存在炎症的标记物hsCRP的应用价值对炎症进行干预问题、展望结论第三十一页，共四十六页。他汀类药物CARE：普伐他汀二级预防512例有基线及5年后的hsCRP测定值 Baseline 5 Years Difference P (mg/dl) (mg/dl) (%) Median levels Placebo 0.24 0.25 +4.2 0.2 Pravastatin 0.23 0.19 -17.4 0.004 Mean levels Placebo 0.36 0.43 +19.4 0.04 Pravastatin 0.38 0.31 -1

13、8.4 0.002第三十二页，共四十六页。PlaceboPravastatinPlaceboPravastatinP=0.002P=0.007Median (solid lines) and mean (dotted lines) levels of CRP at baseline and at 60 months, according to placebo or pra-vastatin assignment.第三十三页，共四十六页。PRINCE Study 前瞻性随机实验观察普伐他汀能否降低CRP1702人无心血管病史治疗组给与普伐他汀40mg/dl24周第三十四页，共四十六页。PRINC

14、E结果 Placebo Pravastatin Variables (n=837) (n=865) CRP,median (IQR),mg/dl Baseline 0.21(0.09-0.43) 0.20(0.09-0.42) 12Weeks 0.19(0.09-0.42) 0.16(0.08-0.36) 24Weeks 0.20(0.09-0.43) 0.16(0.08-0.35) CRP,median change(%change),mg/dl 12Weeks 0.00(1.4) -0.020(-14.7) 24Weeks 0.00(2.7) -0.02(-14.2) P value* 0

15、.90 0.001第三十五页，共四十六页。CRP的降低与LDL-C的降低关系不密切LDL-C160 0.001(-0.073 to 0.070) -0.026(-0.111 to 0.039)LDL-C160 0.003(-0.067 to 0.073) -0.019(-0.119 to 0.040)Median Change in CRP at 24 weeks,mg/dl基线CRP水平是决定CRP降低程度的决定因子第三十六页，共四十六页。在AF/CAPSTex/CAPS他汀一级预防试验中5742例有基线及随诊一年后的 hsCRP 记录洛伐他汀降低 hsCRP 14.8%(P0.001)第三

16、十七页，共四十六页。依TC/HDL-C及hsCRP的值(高或低于中位值)Cholesterol ratiomedian,C-reactive proteinmedian(n=1525)Cholesterol ratiomedian(n=1346)Cholesterol ratiomedian,C-reactive proteinmedian,C-reactive proteinmedian(n=1528)Cholesterol ratiomedian,any C-reactive protein(n=2871)将病人分为四组 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Lovastatin Superior Placebo Superior第三十八页，共四十六页。阿司匹林PHS(