仿制药相关问题

1、如何根据文献标准做好仿制药质量研究余立yuliyy8716vip.sina 第一页，共六十八页。仿制药品在国际上，仿制药从广义上讲是指专利到期的已上市药，因此又被称为非专利药。在我国，仿制药申请是指对国内已批准上市销售的已有国家标准的原料药与制剂的注册申请。 化药6类、中药、天然药物9类、生物制品15类?药品注册管理方法?第七十四条：仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成分、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用第二页，共六十八页。仿制药品研究 研发基调 比较研究 研发目标 不次于被仿制药 研发根底 被仿药的专利、文献及标准 ?中国药典? 国外药典EP/USP/BP/JP 包括 局颁标准转正标准、

2、地标升国标 进口药注册标准 第三页，共六十八页。其他参考资料研发要求-?已有国家标准化学药品研究技术指导原那么 ?第四页，共六十八页。?已有国家标准化学药品研究技术指导原那么 ?在选择参比制剂时一般遵循以下原那么：如原发厂家生产的制剂已在我国上市，一般首选原研厂产品作为参比制剂；如不能获得，次选研究根底较好、临床应用较为广泛的首仿厂产品作为参比制剂；也可以对不同厂家生产的同品种进行质量比照，优选质量较好、占市场份额较高的产品作为参比制剂。 比较研究的标尺 -被仿制药品的选择原那么第五页，共六十八页。原研品认可度高首仿品被仿品注意 ：可比性 - 贮存时间大致相同！包装条件相同！ 真实性 保存好发

3、票、标签、批号或照片比较研究的标尺问题 -被仿制药品的选择原那么第六页，共六十八页。研发者困难-有些原研药品不易得到审评者困难-如无对照药品，无法比较杂质谱，无法评价质量是否等同、稳定性是否等同 例外-主成分纯度99%以上，单个杂质0.1%以下，稳定性非常好，6个月加速无降解趋势比较研究的标尺 -使用对照药品的矛与盾第七页，共六十八页。药学比较重点：质量与稳定性比照研究比照检验 研究工程原执行标准 考察方法原法定标准比较研究的范围与方法 -考察工程与方法的选择第八页，共六十八页。 物料不同原料、辅料分析对象 工艺不同试剂、中间体、副产物 设备不同质材、参数精度 不全面没的学复方无有关物质已有标

4、准不完善不应学地标升国标标准 不适用不能学厂送设备,特定杂质 为什么呢？第九页，共六十八页。 结合产品生产个性应 关注标准隐性变化 借鉴同类最新动态进行纵横向比较如何在已有文献标准根底上变化拓展第十页，共六十八页。 分析工艺、处方异同点 重点落在差异处 为什么要不同 不同点对产品的影响 质量标准随之改变结合产品生产个性第十一页，共六十八页。项目原研标准拟定标准EP7.0USP34JP15含量限度按干燥品计算 150IU/mg按干燥品计算 150IU/mg按干燥品计算 150IU /mg （非口服制剂） 120IU /mg （口服制剂）按干燥品计算180USP单位/mg 110IU/mg 性状白

5、色或类白色的粉末，有引湿性白色或类白色的粉末，极具引湿性白色或几乎白色的粉末，有适度的引湿性白色至灰棕色的粉末或颗粒溶解度在水中易溶在水中易溶，在乙醚中不溶在水中易溶在水中溶解，在乙醚中不溶比旋度+35(40mg/ml,水)+50(40mg/ml,水)鉴别1、电泳法2、钠盐1、电泳法2、钠盐A、具有抗凝血作用B、比旋度C、电泳法：D. 钠盐A、H-NMRB、IC法C、抗Xa/抗IIa：D、钠盐酸碱度5.07.50.10g/10ml水5.07.50.10g/10ml水5.58.00.10g/10ml水5.07.50.10g/10ml水6.08.0第十二页，共六十八页。单体混合物分子量分布组分比例

6、晶型异构体结晶水主成分 多组分生化药的特点活性成分的比较第十三页，共六十八页。第一次飞跃第二次飞跃纯度控制杂质控制杂质谱分析杂质质控理念的变迁第十四页，共六十八页。杂质谱的定义Impurity Profile 杂质谱: A description of the identified and unidentified impurities present in a drug substance. 对存在于药品中所有能看出杂质和未知杂质的总的描述。 第十五页，共六十八页。Click to edit title style选择最优物质守恒杂质归属比较杂质的数与量，一致或根本一致，物质根底相同与否决定

7、仿制药可否桥接已上市药品的平安有效性结果杂质谱分析的意义杂质谱分析第十六页，共六十八页。已鉴定杂质Identified Impurity特定杂质Specified Impurity潜在杂质PotentialImpurity毒性杂质ToxicImpurity已确证了结构特征的杂质在质量标准中规定检查并有自己限度标准的杂质。已鉴定或未鉴定理论推测在生产或贮藏过程中可能产生的杂质实际产品中不一定存在具强烈不良生物作用的杂质第十七页，共六十八页。新方法分析方法的有效性氨苄西林钠/舒巴坦钠原方法中国抗生素杂志，2022，34：734在对各国药典方法比较的根底上确定分析方法第十八页，共六十八页。强制降解试

8、验评价方法别离能力粗品强制降解工艺杂质+降解杂质强制降解条件的摸索控制以杂质增长10%20%为最佳答案各峰别离程度的考察比较色谱系统的评价以图谱和数据为根底，针对实验目的，作出相应的结论！ 第十九页，共六十八页。杂质谱的比较方法选择最优柱串联技术适用于溶解度无明显差异但电荷上有明显差异的难别离物质，通过将一根SCX阳离子交换短柱与一根MG C18长柱串联就可以简单到达将其别离的目的。原理：有电荷差异的被别离物质进入色谱柱串联系统后，带正电荷的物质通常是碱性物质会由于SCX短柱的离子交换作用而被保存在短柱中，而带负电荷的物质通常为酸性物质与中性物质那么会毫无阻碍的通过短柱进入C18长柱中，从而成

9、功别离；然后由于MGC18长柱中疏水性基团间的相互作用而对中性物质有强保存作用，但对带负电荷物质无强保存作用，这样带负电荷物质与中性物质也简单被分开了如果为了让峰形更好，各峰间别离更开，还可在阳离子交换短柱与C18长柱前接一根NH2短柱它可与阴离子发生交换作用，进行三根串联，也可以使带负电荷的酸性物质与中性物质到达更好的别离效果。 第二十页，共六十八页。杂质谱的比较多种互补不同色谱系统流动相、色谱柱、波长不同检测器uv、DAD不同原理的方法-别离或检测 第二十一页，共六十八页。杂质谱的比较平行列表、图谱叠加、逐峰比较报告新杂质个数、单个最大、总量单一新杂质量0.1%？、0.2%？新杂质总量所占

10、比例 第二十二页，共六十八页。峰序号溶剂峰对照药峰/量自制品峰/量峰性质新增杂质总量10.20.20.2溶剂峰22.2/0.2%34.2/0.2%新增杂质48.2/0.5%8.2/0.3%原有杂质511.8/0.5%苯乙胺618.2/0.5%新增杂质（苯乙醇）杂质总量1.2%1.0%0.7%第二十三页，共六十八页。杂质峰的归属平行列表、图谱叠加、逐峰比较杂质来源杂质是什么物料平衡计算与归一 第二十四页，共六十八页。新杂质的研究 药物杂质的可能来源第二十五页，共六十八页。1.原料：红霉素 A、红霉素 B、红霉素 C、红霉素D、红霉素 E、红霉素 F、阿奇霉素B、阿奇霉素C、阿奇霉素E、阿奇霉素F

11、2.中间体：红霉素A肟Z、6，9-亚胺醚、氮红霉素A、红霉素A肟E、红霉素 C肟E、9，11-亚胺醚、红霉素C 6，9-亚胺醚、红霉素A内酰胺 3.副产物：红霉素-N-氧化物、N-去甲基红霉素A、N-去甲基阿奇霉素A、氨基阿奇霉素A、N-甲酰基-N去甲基阿奇霉素A、N-去甲基-N-苯磺酰基阿奇霉素、阿奇霉素N-氧化物、3-去二甲氨基- 3,4-去氢阿奇霉素、 O-甲苯磺酰基红霉素肟、红霉素Z肟重排物、氮红霉素11，12-硼酸酯、 N，N-去二甲基N-甲酰基阿奇霉素A、丙基阿奇霉素、3-N， N-去二甲基氨基-酮基阿奇霉素A、阿奇霉素11，12-硼酸酯4.降解产物：去克拉克定糖阿奇霉素A、去克拉

12、克定糖氮红霉素、红霉素8， 9-脱水-6，9-半缩酮、红霉素6，9：9，12-螺缩酮阿奇霉素中可能存在的杂质：37种第二十六页，共六十八页。模拟色谱图实际色谱图第二十七页，共六十八页。结构确证常用的方法热分析粉末衍射核磁元素分析质谱紫外红外第二十八页，共六十八页。特定杂质 非特定杂质有效杂质宽管毒性杂质严控杂质限度的制订未知单个 0.10%根据生产现状校正因子新增杂质限度的考虑第二十九页，共六十八页。新增杂质限度的考虑毒性杂质严控：-遵守公认标准 -不超越前期标准 - 以相关平安实验数据为科学依据 - 日服药剂量推算平安限度第三十页，共六十八页。新增杂质限度的考虑有效杂质宽管：-不能不管 -不

13、超越前期标准 - 以投入产出比等利弊平衡为科学依据第三十一页，共六十八页。新增杂质限度的考虑普通杂质：-不超越前期标准- 未知单个一般不得过0.10%、0.2%日服剂量 - 以平安实验和投入产出比等利弊平衡为科 学依据第三十二页，共六十八页。杂质毒性快速评价斑马鱼毒性快速评价法，对杂质的胚胎毒性、神经毒性，心脏毒性等进行评价。优点：杂质用量少无需知道杂质结构实验周期短34天一个周期第三十三页，共六十八页。第三十四页，共六十八页。药物耳毒性检测利用一种特殊染料对斑马鱼幼体头部耳蜗区神经丘毛细胞的染色，检测毛细胞的存活状态，来判断检测物的耳毒性。以下图中红色圈示耳蜗区域；给药组中红色箭头示给药后毛

14、细胞减少，黄色圈示给药后1神经丘消失。给药后系统对照组正常幼体第三十五页，共六十八页。隐性变化举例 钠盐的鉴别反响重金属检查法：pH测定法：不溶性微粒检查法：可见异物检查法：渗透压摩尔浓度： 2010年版2005年版 钠 盐（1）取铂丝，用盐酸湿润后，蘸取供试品，在无色火焰中燃烧，火焰即显鲜黄色。（2）取供试品约100mg，置10 ml试管中，加水2 ml溶解，加15%碳酸钾溶液2 ml，加热至沸，应不得有沉淀生成；加焦锑酸钾试液4 ml，加热至沸；置冰水中冷却，必要时，用玻棒摩擦试管内壁，应有致密的沉淀生成。（替换使用醋酸氧铀锌试液的方法）（1）取铂丝，用盐酸湿润后，蘸取供试品，在无色火焰中

15、燃烧，火焰即显鲜黄色。（2）取供试品的中性溶液，加醋酸氧铀锌试液，即生成黄色沉淀。标准字面未改，实质内容已变第三十六页，共六十八页。隐性变化举例 锌盐的鉴别反响重金属检查法：pH测定法：不溶性微粒检查法：可见异物检查法：渗透压摩尔浓度： 2010年版2005年版锌盐（1）取供试品溶液，加亚铁氰化钾试液，即生成白色沉淀；分离，沉淀在稀盐酸中不溶解。（2）取供试品溶液，制成中性或碱性溶液，加硫化钠试液，即产生白色沉淀。（替换使用硫氰酸汞铵试液的检查方法）（1）取供试品溶液，加亚铁氰化钾试液，即生成白色沉淀；分离，沉淀在稀盐酸中不溶解。（2）取供试品溶液，以稀硫酸酸化，加0.1硫酸铜溶液1滴及硫氰酸

16、汞铵试液数滴，即生成紫色沉淀。新方法做考察:取样量,辅料干扰,延伸-环境友好第三十七页，共六十八页。Page 38引湿性试验 不溶性微粒高分子聚合物HPLC重金属溶出度残留溶剂含量均匀度制剂通那么现行版药典附录修订重点工程提示第三十八页，共六十八页。有关溶出度的变化 小杯法正在被淘汰！ 体外模拟，灵敏度高的测定方法，比色池调整 沉降篮使用与否要求标准写明！ 检验者判断不一，使用与否差异大，研发决定 “可 “应 “照 第三十九页，共六十八页。有关含量均匀度的变化 10mg 25mg(小剂量规格) 5% 25% (主药占总量比例) 复方制剂 重装量差异 含量均匀度第四十页，共六十八页。参考同类最新

17、动态举例 由于某些药物组成的复杂性，特别是一些生物大分子药物，使用传统的分析方法已经不能满足当前的质控需要，2022年版药典逐渐改用现代分析技术。 首次运用毛细管电泳法 注射用抑肽酶：检查两个特定杂质 注射用盐酸头孢吡肟： 方法1-毛细管电泳法 N-甲基吡咯烷 方法2-HPLC法羧基柱，电导检测第四十一页，共六十八页。抑肽酶SDS凝胶电泳图 本品系自牛胰或肺中提取、纯化制得的肽酶抑制剂。采用SDS凝胶电泳的方法抑肽酶的有关物质，结果如下图，都只有一个条带。可能是抑肽酶和有关物质的分子量相差不大，使用凝胶电泳不能将其别离第四十二页，共六十八页。2022版：品种增加,方法多元化 自填柱和商品玻璃柱

18、：填料常用葡聚糖凝胶G-10Sephadex G 10；短柱子的使用，减少别离时间 商品凝胶柱 TSK-GEL G2000SWXL ： 头孢地嗪与注射用头孢地嗪 -内酰胺类抗生素的高聚物第四十三页，共六十八页。盐酸头孢替安分析方法的比较Sephadex G-10系统TSK-Gel G2000swxl系统 0.8ml/min第四十四页，共六十八页。头孢羟氨苄高分子杂质分析图谱Sephadex G-10系统TSK-Gel G2000swxl系统 0.8ml/min1 - 头孢羟氨苄；2 - 高分子杂质第四十五页，共六十八页。纯化水、注射用水和灭菌注射用水的增修订纯化水、注射用水的修订增订： 电导率

19、 氯化物硫酸盐钙盐二氧化碳 替代总有机碳测定 易氧化物可任选一项 药典中新检验技术的应用第四十六页，共六十八页。甲氧基苯胺值 含有不饱和脂肪酸的药物在生产和贮藏过程中易被氧化，初级氧化产物一般不稳定，又可进一步生成醛类等化合物，而甲氧基苯胺值也称p-茴香胺值就是ISO推荐的一种对此类降解产物进行评价的手段，欧洲药典附录2.5.36收载了此测定方法。药物的甲氧基苯胺值越高，说明其劣变程度越严重测定原理：甲氧基苯胺与醛反响生成醇胺，醇胺脱水生成的醛亚胺可采用紫外-可见分光光度法在350nm波长处测定。 第四十七页，共六十八页。2-乙基己酸-内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用2-乙基己酸的原料，增加

20、此项检查，采用气相色谱法测定；方法增订为附录2022年版药典二部附录 L； 如:头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠等。第四十八页，共六十八页。2-乙基己酸 勘误：-内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用2-乙基己酸的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；方法增订为附录2022年版药典二部附录 L； 如:头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠等。勘误：第四十九页，共六十八页。系统适用性试验方法和指标的优化重复性理论板数别离度保存时间拖尾因子系统适用性试验要求第五十页，共六十八页。如何借鉴进口药注册标准读懂取长补短更上一层楼学到位第五十一页，共六十八页。 +先进性完成时应该是

21、当时最为严格的同品种标准专属性仅属于某个企业专有个性化某些工程的适用性及推广性较差保密性非公开的，仅在CDE，中检所和口岸所等部门存档进口药注册标准的特点第五十二页，共六十八页。前体片剂溶出度设两个指标 15分钟60和45分钟75弃去5ml初滤液，用xx膜过滤，柱温25，加预柱，用聚四氟酰胺小瓶，机械振摇xx分钟等等借鉴进口药注册标准 读懂、学到位 第五十三页，共六十八页。研究与标准改进紧密结合溶剂的优化：溶液稳定性考察- 溶解度高且稳定 8小时不需提示 4小时提示临用现配或立即进样 2小时改换溶剂 - 无背景干扰或小 溶剂峰、倒峰 - 低毒价廉第五十四页，共六十八页。柱温确实定- 不规定不需

22、加温且对温度不敏感 - 25或30 不需加温但对温度敏感，需保持恒温 - 35 70 需加温且对温度敏感，需保持恒温 50 以上要加预热管第五十五页，共六十八页。检出杂质的数与量干扰因素操作的便捷性利用DAD检测器 检测波长的选择-薄弱点第五十六页，共六十八页。对于不该学的、不方便学的、学不了的、需转换的要尽量不降低质控水平替换例如:某季铵盐片可能具有食道刺激性，所以选用了在酸性条件下可溶、但在碱性条件下仅膨胀而不溶解的材料进行包衣，以保证服用后在食道中不破裂但在胃液中仍可快速崩解 ，包衣的质量与服用后的刺激性相关 借鉴进口药注册标准 取长补短、更上一层楼 借鉴进口药注册标准 取长补短、更上一

23、层楼 第五十七页，共六十八页。耐水时间：取本品20片，分别置2只装有200ml水的烧杯中，每只烧杯中放置10片，在370.5水浴中保温，观察各片破裂，崩解时间，20片的耐水时间平均值应超过45分钟，小于20分钟的不得多于2片，小于10分钟的不得多于1片 借鉴进口药注册标准 取长补短、更上一层楼 第五十八页，共六十八页。该检查项立意虽好，但实验设计和限度制订还不够科学合理。比方，根据破裂还是完全崩解记录时间标准中没有明确，而通常从破裂到完全崩解是需要一段时间的，现在静态检验间距就会更大；如果耐水时间平均值规定应超过45分钟，还允许有小于10分钟的样品出现，那么样品间存在的质量差异就过大。 借鉴进

24、口药注册标准 取长补短、更上一层楼 第五十九页，共六十八页。耐水时间 取本品20片，分别置2个装有200ml水的烧杯中，每个烧杯放入10片，在370.5水浴中保温，观察各片的破裂情况，45分钟内各片均应完整不破裂，如有破裂，20片的耐水时间平均值应不低于45分钟，在20分钟内破裂的片子不得多于2片，且在10分钟内不得有片破裂。改为溶出度，规定两点限度 借鉴进口药注册标准 取长补短、更上一层楼 第六十页，共六十八页。应用色差计转换颜色限度举例 国外标准规定为“与B5号标准比色液欧洲药典第5版2.2.2溶液的颜色比较不得更深 那么因欧洲药典标准比色液的配制从三原色开始就与中国药典不同，按此制订标准

25、那么在国内检验较困难、麻烦 可采用色差计进行比照测定，欧洲药典的B5号标准比色液的色差值E*=3.58与中国药典BR3号E*=3.19和BR4号E*=4.46的中值3.82较为接近，约相当于BR3.5号。 因BR3号是取棕红色贮备液1.5ml加8.5ml水，BR4号是取棕红色贮备液2.0ml加8.0ml水配制而成，所以可将棕红色贮备液1.8ml加8.2ml水配制了专用比色液，该比色液的E*为3.64，与欧洲药典B5号标准比色液的色差值几乎一致，按此转换限度既不改变企业标准原有水平，又方便了国内检验 第六十一页，共六十八页。质量研究的标尺问题 -对照品/标准品购置的对照品/标准品 权威性 真实性 准确性原始记录核查需要检查的问题：- 质量研究所用的对照品/标准品是否 具有合法来源？- 如果质量研究所用对照品/标准品为 自制品，有否精制和标化记录与标化 结果？第六十二页，共六十八页。比较研究的标尺问题 -购置的对照品/标准品对照品/标准品 权威性 真实性 准确性-发票、标签、批号、分析报告单、盐基/碱基、水分第六十三页，共六十八页。详细精制方法、质量检验报告标定方法与结果 详细提取精制方法、