中枢药理-镇静、抗癫痫药

1、第三篇中枢神经系统药理第一页，共五十一页。 概 论一、中枢神经系统结构功能的复杂性 1. 神经元 neuron 传递信息 2. 神经胶质细胞 neuroglia 支持, 绝缘, 内环境稳定 3. 神经环路 连接形式：屡次聚合、辐散 信息处理：聚合、扩散及时空模式的叠加，构成 复杂的神经网络。使信息的加工、整合精细，神 经调节活动准确协调。 第二页，共五十一页。4. 突触与信息传递 化学性突触是CNS最重要的信息传递结构 化学传递的过程 第三页，共五十一页。5. CNS的主要递质及作用ACh：维持清醒、记忆、运动调节，e.g. AD, PD, HDNA: 促进兴奋性突触传递，与注意力、觉醒有关，

2、抑郁症DA：缓慢抑制性作用，与锥体外系功能、思想、行为、认知、内分泌有关，PD5-HT (serotonin)： 参与心血管活动、觉醒-睡眠周期、痛觉、精神情感活动等，抑郁症第四页，共五十一页。-氨基丁酸(GABA)：重要的抑制性递质， 镇静催眠谷氨酸：重要的兴奋性递质，KA，AMPA 和NMDA受体，与AD、学习记忆等有关阿片肽：阻断痛觉，调节心血管活动、 免疫反响等P物质：兴奋性递质，传递痛觉组胺：参与饮水、摄食、体温调节、觉醒和激素分泌调节第五页，共五十一页。二、作用于CNS的药物特点1. CNS药物的作用兴奋：欣快、失眠、不安、幻觉、妄想、 躁狂、惊厥 抑制：镇静、抑郁、睡眠、昏迷2.

3、 作用机制 特异性机制：影响突触化学传递的某 一环节，阿托品，吗啡等 非特异性机制：影响神经细胞的能量 代谢或膜稳定性，全麻药第六页，共五十一页。三、CNS 药物之间存在协同或拮抗作用 氯丙嗪和镇静催眠药，吗啡和纳洛酮四、CNS药物易形成瘾性、依赖性五、药物必须通过BBB才可发挥用 小分子、脂溶性高 易通过第七页，共五十一页。中枢神经系统药物镇静催眠药抗癫痫药和抗惊厥药治疗退行性疾病药物抗精神失常药镇痛药解热镇痛抗炎药与抗痛风药第八页，共五十一页。睡眠生理： 非快动眼睡眠(NREMS 与体力的恢复、促进生长有关。快动眼睡眠REMS 与智力的恢复有关。 1234REMS20-30min80-12

4、0minSWSFWSNREMS第十二章 镇静催眠药第九页，共五十一页。分类：苯二氮卓类巴比妥类其它类镇静催眠药sedatives-hyponotics：抑制CNS，缓解过度兴奋，引起近似生理睡眠的药物。第十页，共五十一页。镇静药(Sedatives)：一类能引起中枢神经系统轻度抑制，使患者由兴奋、冲动和躁动恢复为安静情绪的药物。很少或不影响运动和精神活动。催眠药(hypnotics)：能促进和维持近似生理睡眠的药物。第十一页，共五十一页。镇静催眠药作用特点镇静昏迷麻醉催眠Increasing dose巴比妥类苯二氮卓类CNS effects第十二页，共五十一页。苯二氮卓类 Benzodiaze

5、pinesBenzodiazepines多为1,4苯并二氮卓的衍生物。不同衍生物作用各有侧重。第十三页，共五十一页。地西泮 Diazepam安定作用部位：CNS内-氨基丁酸GABA能神经末稍的突触部位苯二氮卓受体。该受体分布以皮质边缘系统和中脑脑干和脊髓。作用机制：促进GABA与GABAA受体结合而使Cl-通道开放的频率增加，Cl-内流增加。第十四页，共五十一页。抑制性氨基酸的作用机制Cl-Cl- GABA能够促进氯离子内流，使神经元超极化而起中枢抑制作用第十五页，共五十一页。地西泮 Diazepam安定Cl-GABABarbiturateBDSteroidPicrotoxin第十六页，共五十

6、一页。BZ + BZ受体结合GABA+GABAA受体结合Cl-通道开放频率增加，Cl-内流超极化中枢抑制苯二氮 类作用机制第十七页，共五十一页。药理作用临床应用抗焦虑焦虑症、麻醉前给药 镇静催眠 失眠症抗惊厥、抗癫痫惊厥、癫痫中枢性肌肉松驰中枢性肌强直地西泮 Diazepam安定第十八页，共五十一页。地西泮 Diazepam安定不良反响：头昏、嗜睡、乏力；大剂量共济失调；中毒昏迷和呼吸抑制但平安范围大。久服依赖性和成瘾。特异解毒药：氟马西尼 flumazenil第十九页，共五十一页。地西泮 Diazepam安定奥沙西泮I去甲地西泮L氯氮卓I去甲氯氮卓I地莫西泮L地西泮L结合物肾排泄三唑仑S-羟

7、代谢物S体内过程：口服吸收良好，肌注吸收慢不规那么，快速显效应静注。第二十页，共五十一页。苯二氮卓类 Benzodiazepines长效类：地西泮(diazepam, t1/2:3060h)氟西泮(flurazepam, t1/2:50100h)中效类：氯氮卓(chlordiazepoxide, t1/2:515h)奥沙西泮(oxazepam, t1/2:510h)短效类：三唑仑(triazolam, t1/2:24h)第二十一页，共五十一页。常用药物长效类68h 苯巴比妥 phenobarbitol中效类36h 戊巴比妥 phentobarbitol短效类23h 司可巴比妥超短效类0.25h

8、硫喷妥巴比妥类 Barbiturates第二十二页，共五十一页。 巴比妥酸巴比妥类的构效关系：为巴比妥酸在C5位上进取代的一组中枢抑制药1. C5上的2个H被取代那么有镇静 催眠作用2. C5上的H以苯环取代，抗惊厥、抗癫痫强3. C5侧链有分支或双键，脂溶性高4. C2上的O被S取代，脂溶性更高，快强短第二十三页，共五十一页。【体内过程】特点: 1. 易吸收、易分布，与药物脂溶性成正比。 硫喷妥钠 i.v.可立即奏效；2. 脂溶性高的在肝脏代谢，持续时间短； 脂溶性低的以原形从肾脏排泄, 肾小管重吸收；3. 苯巴比妥等中毒时可碱化尿液促进其排泄。巴比妥类第二十四页，共五十一页。巴比妥类作用

9、抑制中枢神经系统 剂量由小至大，相继出现镇静，催眠，抗惊厥，麻醉，抑制呼吸巴比妥类应用1. 失眠少用2. 惊厥 戊巴比妥im. 3. 癫痫 苯巴比妥大发作4. 静脉麻醉 硫喷妥第二十五页，共五十一页。作用机制GABA的抑制作用增强GABA介导的Cl-内流, 延长Cl-通道开放时间抑制电压依赖性Na和K通道，防止神经元高度放电减弱或阻断谷氨酸与其受体作用后去极化产生的兴奋性巴比妥类第二十六页，共五十一页。【不良反响】 1. 最常见后遗效应 服用催眠剂量的巴比妥类，次晨可出现头晕、困倦、思睡、精神不振，亦称“宿醉。驾驶员和从事高空作业人员应警惕。2. 短期反复服用产生耐受性 表现为药效逐渐降低，需

10、加大剂量，才能维持原来的作用 巴比妥类第二十七页，共五十一页。3. 长期连续服用产生依赖性 对REMS影响大，停药后快动眼睡眠代偿性反跳，引起梦魇增多，造成停药困难，导致习惯和成瘾。一旦停药，出现严重戒断病症。4. 影响呼吸系统 大剂量明显抑制呼吸中枢，抑制程度和剂量成正比。静脉注射速度过快治疗量也可引起呼吸抑制。巴比妥类第二十八页，共五十一页。【中毒和解救】中毒: 10倍于催眠剂量中毒 1520倍严重中毒表现：深度昏迷、瞳孔散大、呼吸抑制、血压下降、体温降低、休克、肾功能衰竭。中毒解救：维持呼吸循环功能、去除毒物、碱化 尿液、强迫利尿、对症处理、血液透析巴比妥类第二十九页，共五十一页。（1）

11、排除毒物洗胃导泻NaHCO3 (P.O.) 碱化尿液血液透析法 解救措施：2对症治疗：吸O2，输液，升压药等。第三十页，共五十一页。三、其它类 水合氯醛 chloral hydrate 1. 作用类似巴比妥类 2. 用于顽固性失眠、惊厥 3. 有局部刺激性 常用10%稀释液 口服或直肠给药镇静催眠药第三十一页，共五十一页。掌握苯二氮卓类药物药理作用、临床应用、作用机制熟悉苯二氮卓类药物的体内过程、不良反响和所属药物了解巴比妥类药物分类、中枢抑制作用、应用和不良反响。水合氯醛作用及不良反响学习目标:镇静催眠药第三十二页，共五十一页。思考题简述巴比妥类急性中毒的表现及解救措施。简述苯二氮卓类与巴比

12、妥类催眠作用的异同点。第三十三页，共五十一页。第十三章 抗癫痫药抗惊厥药抗癫痫药anti-epileptic drugs癫痫类型：各种原因引起的脑灰质的偶然、突发、过度、快速和局限性的放电而导致神经系统功能紊乱的慢性疾病。分为大发作、小发作、局限性发作及癫痫持续状态等。用药目的：在于减少或防止发作。需长期服药。第三十四页，共五十一页。癫痫第三十五页，共五十一页。发病机理 病灶神经元同时去极化，产生高频、同步、爆发式放电，并向周围正常脑组织扩散，致脑组织兴奋。药物机制 抑制过度放电；抑制异常放电扩散癫 痫抗癫痫药第三十六页，共五十一页。苯妥英钠 (Phenytoin Sodium， 大仑丁，Di

13、lantin作用机制 阻止癫痫异常放电的扩散。可能有关因素有:1. 抑制突触传递的强直后增强post tetanic potentiation, PTP。2. 膜稳定作用：阻断神经元钠、钙离子通道( L型 )，抑制Na+、Ca2+的内流，动作电位不易产生。第三十七页，共五十一页。 苯妥英钠作用和用途1.癫痫大发作、局部性发作的首选药2.治疗周围神经痛3.抗心律失常 抗癫痫药第三十八页，共五十一页。苯妥英钠药动学1.口服吸收慢、不规那么，不宜im，连续用610天，达有效血药浓度2.血浆蛋白结合率高，90%3.经肝药酶代谢，本身为肝药酶诱导剂4.血药浓度个体差异大5.消除方式与血浆浓度有关 10u

14、g/ml, 零级动力学t1/2 2060h 抗癫痫药第三十九页，共五十一页。不良反响 1. 胃肠反响2. 与剂量有关的毒性反响 静注过快心律失常、血压下降 血药浓度20ug/ml 眼球震颤，眩晕, 30ug/ml共济失调， 3. 慢性毒性反响 齿龈增生,低血钙和佝偻病，贫血4. 过敏反响、致畸反响药物相互作用：肝药酶诱导剂。苯妥英钠 Phenytoin Sodium第四十页，共五十一页。卡马西平, carbamazepine , 酰胺咪嗪1. 大发作和单纯局部性及精神运动性发作首选2. 对周围神经痛效好3. 机制：阻滞钠通道，稳定细胞膜，抑制神经元放电。抗癫痫药第四十一页，共五十一页。卡马西平

15、carbamazepine 酰胺咪嗪机制：稳定细胞膜阻滞钠通道。应用： (1)大发作、局限性发作的首选药物之一； (2)精神运动性发作疗效较好， (3)中枢疼痛综合征；不良反响：用药早期：头昏、眩晕、呕吐、共济失调等；少见严重反响：骨髓抑制、肝损害、心血管虚脱等。体内过程：口服吸收慢不规那么。第四十二页，共五十一页。苯巴比妥 扑米酮Phenobarbitol; Primidone苯巴比妥对除失神小发作以外的各种癫痫有效；扑米酮对局部性和大发作效优。苯巴比妥不良反响是中枢抑制病症。扑米酮类似于苯巴比妥。第四十三页，共五十一页。乙琥胺 ethosuximide乙琥胺是防治癫痫失神小发作的首选药。对

16、其它癫痫无效。常见副作用：眩晕、呃逆等。偶有嗜酸性白细胞增多症和粒细胞缺乏症。严重可发生再障。第四十四页，共五十一页。丙戊酸钠 sodium valproate丙戊酸钠为一种不含氮的广谱抗癫痫药，对各种癫痫都有一定疗效。作用机制： (1)增强GABA作用抑制GABA的降解酶系；(2)抑制电压敏感性钠通道。不良反响：轻，主要为肝损害；血液系统损害。第四十五页，共五十一页。苯二氮卓类 Benzodiazepines地西泮diazepam 氯硝西泮clonazepam硝西泮nitrazepam 氯巴占clobazam。iv地西泮：治疗癫痫持续状态的首选药(1mg/min)。硝西泮：肌阵挛性癫痫、不典

17、型小发作、婴儿痉挛。氯硝西泮 氯巴占：各型癫痫。第四十六页，共五十一页。 大发作 小发作 局部 癫痫持续苯妥英钠 首选 +首 iv苯巴比妥 + + iv乙琥胺 +首 地西泮 + + iv首氯硝西泮 + + iv丙戊酸钠 + + + 卡马西平 +首 +首 复杂性抗癫痫药物的比较第四十七页，共五十一页。抗惊厥药惊厥：指由各种原因引起CNS过度兴奋所致的全身骨骼肌不自主的强烈收缩。常见：小儿高热、破伤风、癫痫大发作、子痫、中枢兴奋药中毒。常用药物：巴比妥类、水合氯醛、安定、硫酸镁等第四十八页，共五十一页。硫酸镁药理作用：(1)口服MgSO4有泻下和利胆作用; (2)注射MgSO4可产生中枢抑制、骨骼肌松弛、心肌抑制和血管扩张作用。骨骼肌松弛机制：钙镁对抗，抑制递质释放和骨骼肌收缩。临床应用：惊厥；高血压危象不良反响：过量引起呼吸抑制，血压剧降导致死亡，预防措施：腱反射检查，解救：iv 钙剂。MgSO4第四十九页，共五十一页。思考题请分别列出治疗癫