工艺路线的设计-选择与改革115

1、第一章 工艺道路的设计、选择与改革济南大学医学与生命科学学院制药工程专业杨凤英.一、概述化学制药工艺学 是研讨药物合成道路、工艺原理、工业消费过程及实现其最优化的普通途径和方法的一门科学。 研讨对象：合成道路、工艺原理、工业消费过程.一、概述化学制药工艺学分析化学有机合成化学物理化学化工过程与设备有机化学药物化学.研讨内容：1化学制药工艺道路的设计和评价及选择方法。2化学合成制药的工艺研讨技术，反响条件与影响要素是药物工艺研讨的主要义务。3中试放大，消费工艺规程，平安消费技术。4“三废防治。一、概述.一、概述化学制药工业的特点1和人类生活休戚相关的，长盛不衰，长期高速开展的工业。2以新药研讨与

2、开发为根底的工业。3利润比较高，专利维护缜密，竞争猛烈的工业。2.其在化学工业中位置 第二或第三名。 .一、概述国外化学制药工业开展的特征和趋势新药研讨开发竞争加剧巨型企业增多。注重科技信息，开展预测及新药评价任务。.我国化学制药工业开展和前景仿制为主，现已行不通。 创制，难度大。中国化学制药工业出路在哪里？ “有所为，有所不为方针 加强中药二次创新 摒弃悲观心情，积极行动 未来仍属于中国一、概述.一、概述全合成化学合成药物普通由构造比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处置过程制得。半合成由知具有一定根本构造的天然产物经化学改造和物理处置过程制得。化学制药工艺上，通常将具有工业消费价值的

3、合成道路称为该药物的工艺道路或技术道路。.一、概述理想的药物工艺道路 1化学合成途径简易，即原辅资料转化为药物的道路要简短； 2需求的原辅资料少而易得，量足； 3中间体易纯化，质量可控，可延续操作； 4可在易于控制的条件下制备，平安无毒； 5设备要求不苛刻； 6三废少，易于治理 7操作简便，经分别易于到达药用规范； 8收率最正确，本钱最低，经济效益最好。技术先进、经济合理.一、概述药物消费工艺道路的设计和选择的普通程序： 1必需先对类似的化合物进展国内外文献资料的调查和研讨任务。 2优选一条或假设干条技术先进，操作条件真实可行，设备条件容易处理，原辅资料有可靠来源的技术道路。 3写出文献总结和

4、消费研讨方案包括多条技术道路的对比实验.二、文献查阅内容1药理和临床实验的情况，包括药理作用、药物代谢及其特点和顺应症，临床治疗效果、毒性和副作用，剂型、剂量和用法，以及与同类其他药物相比较的优缺陷等。2国内外曾经发表的各种合成道路和制备方法，包括有关原辅资料的来源、制备等。.3有关各步化学反响的原理、技术条件、影响要素和操作方法。尤其对于有希望用于工业消费的合成道路中每一步化学反响和所需的重要设备，如耐高温、高压、高真空以及深度冷冻等特殊要求的设备问题等，更应详细查阅。二、文献查阅内容.4原辅资料、中间体和产物的理化性质，包括光谱数据、化工常数以及各种有毒物质的毒性作用和防护方法等。对于文献

5、中尚无记载者，必要时应列人实验研讨方案内进展测定。5产质量量规范和分析方法以及原辅资料和中间体的规格、要求等，有些新药和新产品文献上尚无规定的质量规范时，应拟定分析研讨工程。二、文献查阅内容.第一节 工艺道路的设计.一 药物工艺道路设计的意义1满足含量少的具有生物活性和医疗价值的天然药物的需求2根据现代医药科学实际找出具有临床运用价值的药物，必需及时恳求专利和进展化学合成与工艺设计研讨，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模消费。3引进的或正在消费的药物，由于消费条件或原辅资料变换或要提高医药质量量，需求在工艺道路上改良与革新。 . 在设计药物的合成道路时，首先应从分析药物的化学构造入手，

6、然后根据其构造特点，采取相应的设计方法。1对药物的化学构造进展整体及部位分析 时，应首先分清主环与侧链，根本骨架与功能基团，进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或根本骨架衔接。二、药物构造分析方法.2研讨分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成道路时的衔接点以及与杂原子或极性功能基的衔接部位。3思索根本骨架的组合方式，构成方法；4功能基的引入、变换、消除与维护；5手性药物，需思索手性拆分或不对称合成等。二、药物构造分析方法.CHCH3OCOOHCHCH3CHCH3CH3COOHCH3OCHCH3COOHCHCH3COOO2-Ca 2H2O布洛芬酮基布洛芬奈普生苯氧布

7、洛芬钙苯丙酸类抗炎药共同化学构造特点为2位芳香基取代丙酸. 药物工艺道路设计的主要方法有：类型反响法、倒推法、逐渐综合法、模拟类推法、光学异构体拆分法等。三、药物工艺道路设计方法.一类型反响法 类型反响法指利用常见的典型有机化学反响与合成方法进展的合成设计。 主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的构成、转换。维护的合成反响单元。 对于有明显类型构造特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进展设计。 .一类型反响法例1 抗霉菌药物克霉唑邻氯代三苯甲基咪唑CN键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷经过烷基化反响构成。. 此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺道路中运用了Grignard

8、试剂，需求严厉的无水操作，原辅资料和溶剂质量要求严厉，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的平安措施，而使消费遭到限制。.FriedelCrafts反响线路2 此法合成道路较短，原辅资料来源方便，收率也较高。但是这条工艺道路有一些缺陷：要用邻氯甲苯进展氯化制得。这一步反响要引进三个氯原子，反响温度较高，且反响时间长，并有未反响的氯气逸出，不易吸收完全。以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。.线路3 本道路以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步FriedelCrafts反响来合成关键中间体25。虽然此道路长，但是实际证明：不仅原辅资料易得，反响条件温暖，各步产率较高，本钱也较低，而且没有上述

9、氯化反响的缺陷，更适宜于工业化消费。氯化1氯化2FriedelCraftsFriedelCrafts.二倒推法所谓倒推法就是从最终产品的化学构造出发，以药物的最后一个结合点思索前一步的中间体是什么，并经过什么反响得到最终产物；接着再从这中间体的结合点思索其前一步的中间体是什么和利用什么反响得到的。如此继续推导上去，直到最初一步是可购得的化工原料为止。 CN，CS，CO等碳杂键.例：乙胺嘧啶的合成 根据嘧啶的合成规律，嘧啶环中有易构成的C-N键，故可采用N-C-N与C-C-C两部分经过缩合反响而得。.1、嘧啶环的合成 -丙酰基-对氯苯乙腈 .2、-丙酰基-对氯苯乙腈的合成 .三逐渐综合法逐渐综合

10、法即将药物分子从易拆键处拆开分为两个或两个以上部分，首先分别合成出这两部分即中间体，然后将它们衔接起来 包括根本骨架的构成、功能基的生成与转化 .1、根本骨架的构成芳香环，可采用苯或苯的衍化物或同系物为原料合成。对于杂环化合物，一是以天然来源如吡啶)，二是采用缩合方式或环合方式来合成，而接合部位选在碳原子与杂原子结合点处。骨架是脂链化合物或脂环化合物， C-C键构成的化学反响 .生成碳-碳键的反响可分为四类：1、亲电-亲核反响2、加成环合反响如迪尔斯-阿尔德反响等3、转位反响 如阿恩特-艾斯特尔特Arndt-Eistert)反响等4、氧化复原反响如丙酮被镁汞齐复原为片呐醇的反响等。其中尤以亲电

11、-亲核反响运用最多。.例1：维生素A的合成.例2：己烷雌酚合成 对称分子.例3：地衣酸的合成.2、功能基的生成与转化(1)功能基的定位 (a邻位效应 经过取代基的掩蔽作用，减少邻位体的生成，添加高比例对位体。 氯霉素.例2：安妥明的合成 老工艺.新工艺.b引人暂时基团 事先在原有取代基的对位暂时引入某种基团以占据该位置后，使取代反响发生在邻位，然后再将暂时占据的基团除去，便得到所需求的化合物。普通采用磺化法引人磺酸基，到达目的后，再在酸性下加热将其从苯环上脱除。 .例1：邻苯二胺的合成.例2：甲氧苄胺嘧啶的合成.2功能基的活化a、亲电取代反响 反响物分子中假设有供电基团时，那么反响部位的电子密

12、度增大，有利于亲电取代反响的进展；反之，假设有吸电基团存在时，那么不利于亲电反响。另一方面，从亲电试剂看来，它的正电性越大，那么进攻才干越强。 .例：对硝基-乙酰氨基苯乙酮 .(b)亲核取代反响 采取加强反响中心碳原子的正电性或加强亲核试剂的负电性两种方法活化功能基，以提高反响速率和收率。 .例：3-氯二苯胺的合成 .c-碳原子上氢的反响活性 用-氢原子的反响活性，并思索它们的合成途径和反响方法。有时反响活性较低，那么需加强，有时反响活性过强，那么需采取适当措施加以抑制。 .例1：甲氧苄氨嘧啶(TMP)合成 氰乙酸酯较用丙二酸酯为好，这不仅由于前者的氢原子的反响活性较后者的为高，反响收率可达9

13、4，而且在以后酯基的转变上也较用后者为简便。 .例2：对硝基-乙酰基-羟甲基苯丙酮 副产物.d催化剂e改动反响条件3功能基的维护 4多个功能基的引入 思索基团间的电子效应和立体效应的相互影响以及依次引入时的基团维护问题。.例：三尖杉酯碱侧链的合成 侧链分子中有五个功能基，其中C2上的甲基和醇羟基可由卤甲烷制成的格氏试剂与C2上的羰基进展反响而得；而C5上的羟基与乙酸甲酯基可由C5上的羰基的化合物与卤代乙酸甲酯经过列福尔马斯基反响得到。. 羧基上R的引入可经过酯化反响完成。 C2羰基的构成可思索采用C2为羰基的化合物为起始原料，而C2的羰基与C5的羰基可利用C4上-氢原子的反响活性与草酸二乙酯经

14、过克莱森缩合反响生成。这里还存在功能基维护问题。 例：三尖杉酯碱侧链的合成.(5)功能基的转化(a)氨基的转化 (b)羧基的转化 转化成羧酸衍生物，如酯、酰氯、酰胺及酐等。而转变的一些基团还可进一步变成醇基、醛基、氨基等基团。 .(c)卤素的转化.(d)氯甲基的转化 不仅添加一个碳原子，还可将氯原子转变-OH，-CN，-CHO，-NHZ以及H等功能基。 .四模拟类推法盐黄连素工艺道路的设计就是模拟巴马汀的合成方法做出;它们都具有母核二苯并a,g喹啉，含有异喹啉环的特点。 .原工艺.巴马汀的合成 .新工艺. 在运用模拟类推法设计药物工艺道路时，还必需和已有的方法对比，并留意对比类似化学构造、化学

15、活性的差别。模拟类推法的要点在于类比和对有关化学反响的了解。 如诺氟沙星氟哌酸，Norfloxacin)和环丙沙星Ciprofloxacin)的合成工艺道路比较。. 近年来工艺道路有较大改良，由2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯为起始原料。.第二节 立体化学控制与不对称合成.1遵照一定规那么，把与手性中心相连的四个原子或原子团a，b，c，d确定一个次序，如abcd。2将次序最小的基团d指向分开我们的方向对面，然后察看剩余基团的陈列。沿最优先基团a到b到c，假设是顺时针方向陈列，那么为R型右，反之S型左。一、R,S命名规那么.1异构体具有一样的活性，如布洛芬，少见。2异构体各有不同的生物活性，如

16、镇痛药右丙氧芬; 其对映体诺夫特那么为镇咳药，少见。3一个异构体有效，另一个异构体无效，这种情况最常见。4其中一个异构体有效，另一个异构体可致不良副作用，例如左旋多巴Levodopa的D异构体就与细胞减少症有关；左旋咪唑的D异构体与呕吐的副反响有关。二、药物手性对映体活性.1不对称合成 难度较大2拆分 难度相对容易，目前的主要手段。它可分为四种方法： 1播种结晶法。 2构成非对称异构体结晶拆分法 3微生物或酶作用下的不对称分解法 4色谱分别法三、手性控制.四、光学异构体的拆分1非对映异构体结晶拆分法 本法对外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固体溶液均可适用。它是利用消旋体的化学性质使其与某一光

17、学活性试剂即光学拆分剂作用以生成两种非对映体，然后利用这两种物质的某些理化性质如溶解度、熔点和旋光度等的差别，通常是利用溶解度的差别，将它们分别；然后再脱去拆分剂，便可分别得到左旋体(-)或右旋体(+).光学拆分剂的选择可根据以下几点进展：a拆分剂必需是易与消旋体构成非对映体，同时又易于被除去者。b拆分剂与消旋体构成的两种非对映异构体之间的溶解度性质差别越大越有利于拆分。c拆分剂必需是来源方便，价钱低廉，而在拆分后又能接近定量地回收，反复运用者。d拆分剂的光学纯度以用高纯度者为宜。四、光学异构体的拆分1、非对映异构体结晶拆分法.用于拆分消旋酸的碱类拆分剂有麻黄碱、假麻黄碱、士的宁、马钱子碱、奎

18、宁、辛可尼定等旋光性生物碱，以及合成的-苯基乙胺、1-苯基-2-氨基丙烷、薄荷胺以及L-氨基醇等。用于拆分消旋碱的酸类拆分剂有樟脑-10-磺酸、酒石酸及其二乙酰、二苯甲酰等衍生物、苹果酸、吡咯酮-5-羧酸，阿糖酸、扁桃酸等。四、光学异构体的拆分1、非对映异构体结晶拆分法. 在消旋体过饱和溶液中加人其中一种左旋或右旋纯单旋体作为晶种使同种旋光体析晶，迅速过滤，再往滤液中加人一定量消旋体，那么溶液中的另种对映体右旋或左旋到达过饱和，一经冷却，该单旋体便结晶析出，如此反复操作，便可延续拆分交叉获得左旋体和右旋体。四、光学异构体的拆分2、诱导结晶拆分法.诱导结晶法仅适用于两种对映晶独立存在的消旋混合物

19、的光学拆分。本法所用的溶剂有水，水-盐酸，水-甲酸铵，甲醇-水，异丙醇-水等。四、光学异构体的拆分2、诱导结晶拆分法.四、光学异构体的拆分3、消旋混合物的断定熔点曲线法.溶解度曲线法四、光学异构体的拆分3、消旋混合物的断定.结晶水判别法 是分别测定消旋体与其相应单旋体中结晶水的含量，假设两者结晶水的含量一样，那么表示该消旋体为消旋混合物。密度判别法 是分别测定消旋体与其相应单旋体的密度，假设两者一样，那么该消旋体也是消旋混合物。测定红外光谱结晶学方法四、光学异构体的拆分3、消旋混合物的断定. 五、不对称转化 是指光学不稳定的一对消旋体，在某种手征性的影响下，遭到立体化学的不均一作用，在这两种光

20、学异构体的立体构型到达平衡以前，发生了向一方转化的变化景象。 .例1：苯丝氨酸的合成 苏型独一产物 赤型.例2：吐根碱原料苯并喹嗪的合成 两个手征性中心C3、C11 一对消旋体.六、不对称诱导一利用反响物本身手征性中心的不对称诱导 天然吐根碱的合成.克拉姆Cram的不对称诱导阅历规那么用途：分子中手征性中心相邻处为羰基的化合物，在对羰基进展加成，复原以及格氏反响等以引进一个新的手征性中心时.内容：假设化合物分子中的羰基与手征性中心相邻，并位于手征性中心上的两个比较小基团M,S的中间的构型形状，那么进入基从妨碍最小的S基团一侧向双键接近。假设X为消旋体Xa和Xb时那么占优势地生成一对旋光异构体和

21、()。而另一对非对映异构体的生成量却很少。克拉姆Cram的不对称诱导阅历规那么.(二)利用反响物本身刚体构造的不对称诱导 具有环状或双键的刚体构造化合物，由于其分子不能自在旋转而产生空间构型上的差别，在化学反响中常能导致占优势地生成一定的立体构型旋光异构体 六、不对称诱导.例：氯霉素合成中间体苏型-1-对-硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的合成 顺式体先构成 反式体主产物.化合物在开环时几乎定量地坚持其构型不变；这证明分子中二氧六环的开环只在2, 3-位C-O键上发生，而不涉及3,4-位的C-O键.七、不对称合成 (一)利用手征性试剂 前手征性物质的分子在手征性试剂的作用下进展不对称合成，能

22、占优势地生成一种手征性化合物。. 前手征性分子是指具有羰基、碳碳双键、碳氮双键或在这些基团的相邻碳原子上有两个氢原子的化合物。这类前手征性分子很多，主要有醛、酮、-羰基羧酸、烯烃、不饱和羧酸、席夫碱、环己酮以及羧酸等。 手征性试剂种类很多，有手征性格氏试剂、手征性醇铝、手征性醇氢化锂铝、手征性醇、手征性胺、氨基酸如L-脯氨酸、手征性肼化物以及蒎烷基硼氢试剂等。 七、不对称合成.例1：-2-丁醇的合成 -蒎烷基硼氢试剂顺式丁烯-2.例2：D-氨基酸的合成 .(二)利用微生物的手征性合成 18-甲基炔诺酮 .前手征性二酮复原异构体产物 17-羟基物, 可以环合成为天然构型物 .化合物的合成.(三)利用手征性催化剂 L一多巴 .第三节 工艺道路的选择 .一、原辅资料供应 首先应思索每一合成道路所用的各种原辅资料的来源和供应情况。有些化工原辅资料一时得不到供应，那么要思索自行消费的问题；同时，还要思索原辅资料的价钱以及运输等方面的问题。.二、合成步骤、操作方法与收率 假设这两条道路的各步收率都一样例如都是80.三、单元反响的次序安排 A法为主. 如布洛芬的合成道路可有25条之多，每条合成道路中又有不同的化学反响可用来组合。在芳环上需求引入醛基甲酰基，就能有以下化学反响可供