中枢神经系统药物 (4)讲稿

1、关于中枢神经系统药物 (4)第一张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月第一节 镇静催眠药 sedative-hypnotics第二节 抗癫痫药 antiepileptics 第三节 抗精神病药 antipsychotics第四节 抗抑郁药 antidepressants第五节 镇痛药 analgesics第六节 中枢兴奋药 central stimulants内容包括：第二张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月第一节 镇静催眠药 sedative-hypnotics睡眠的作用失眠的危害失眠怎么办？第三张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑

2、特点：不同剂量产生不同作用镇静药: 使服用者处于安静或思睡状态的药物。催眠药: 引起类似正常睡眠状态的药物。 小剂量镇静中等剂量催眠大剂量麻醉、抗癫痫过量死亡第四张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月1、巴比妥类（20世纪初） 2、苯并二氮杂卓类（20世纪60年代） 3、新型镇静催眠药（20世纪90年代）基本结构理化性质构效关系分类命名合成通法临床应用基本结构化学命名发展及常用药物构效关系地西泮分类：第五张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月（一）基本结构通式：巴比妥酸的5，5-双取代衍生物一、巴比妥类巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥类药物5，5-双取代1903年1912年第六张，P

3、PT共一百八十九页，创作于2022年6月（二）理化性质：1、弱酸性：溶于氢氧化钠 或 碳酸钠溶液通过成Na盐增加水溶性，可制成注射剂钠盐水溶液勿与酸性药物配伍使用钠盐水溶液避免与空气接触第七张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月2、水解性： 酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气.水解速度与温度、pH有关 :10%溶液于35贮存时，在一个月内分解达22% 如于1贮存，二个月基本无变化pH,水解第八张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月3、与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）：a.吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶-硫酸铜试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。

4、 第九张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月b.汞盐反应：遇硝酸汞试液，生成白色胶状沉淀， 溶于过量的试剂和氨试液中 第十张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月c. 银盐反应：遇硝酸银试液 ，生成银盐沉淀第十一张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月（三）构效关系： 作用的强弱和快慢与解离度、脂水分配系数有关；作用时间的长短与5，5-取代基的代谢难易有关。2、与脂水分配系数lgP的关系3、代谢方式主要为5位取代基的氧化，氧化的难易决定作用时间的长短。1、与解离常数pKa的关系第十二张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月解离度与药效的关系（3个要点）：体内解离度：在

5、生理pH7.4的条件下，弱酸类药物发挥作用应有适当的解离度 分子形式透过生物膜离子形式产生作用解离度和解离率第十三张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月为什么巴比妥酸无活性？巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用 pKa 未解离百分率巴比妥酸 4.12 0.05苯巴比妥酸 3.75 0.02第十四张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月为什么5，5-双取代巴比妥酸才可能有活性？分子态易于吸收及进入中枢发挥作用Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91% ,可进入中枢产生活性Hexo

6、barbital 的作用比Phenobarbital快 第十五张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月什么是脂水分配系数？脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后P = C0/Cw第十六张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月第十七张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月脂水分配系数与药效的关系：应有合适的的脂水分配系数 脂溶性 利于透过细胞膜水溶性 利于在体液中转运保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 第十八张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月代谢难易与药物持续作用时间代谢部位：肝脏代谢途径：5位取代基的

7、氧化易氧化 药物作用时间短 不易氧化 药物作用时间长5位取代基对药效的影响（2个要点）：饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长支链或不饱和时，作用时间短第十九张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月取代基的结构要求1)总碳数以4-8为最好，碳数超过8则产生惊厥作用2) 在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用3)将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 ,如硫喷妥钠，起效快4)饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长5)支链或不饱和时，作用时间短第二十张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月（五）命名： 化学命名：以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮为

8、母体通用名：-barbital，-巴比妥、-比妥根据作用时间长短分为长时、中时、短时、超短时四类。P13（四）分类：加氢第二十一张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月（六）合成方法：以丙二酸二乙酯为原料第二十二张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月（七）临床应用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑 缺点：成瘾性、耐受性、安全范围自2001-04-09起，法国暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症 使用受限第二十三张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月内容小结1，结构与命名2，发现3，合成4，理化性质5，作用 和 代谢6，同类药物7，构效关系第二十四张，PPT共一百八十九页，创

9、作于2022年6月基本概念： 根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为结构特异性药物和结构非特异性药物。 结构特异性药物生物活性与化学结构密切相关；结构非特异性药物的作用与化学结构之间的关系较浅，主要与药物的理化性质有关。药物的结构是否有特异性与药物的作用机制有关。第二十五张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月二、苯并二氮杂卓类发展：20世纪60年代发展的一类药物，疗效好，安全作用：镇静、催眠、抗焦虑的首选药物， 有些也用作抗癫痫药基本结构发展及常用药物化学命名构效关系代表药物：地西泮主要内容：第二十六张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月（一）基

10、本结构：1，4-苯并二氮杂卓卓氮杂卓苯并氮杂卓苯并二氮杂卓第二十七张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月氯氮卓（利眠宁）1960年首先于用于临床。 结构简化后得到地西泮（安定）。（二）发展及常用药物地西泮的代谢产物地西泮的取代基改变产物第二十八张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月 在4,5位并入四氢噁唑环，可使作用增强。R1R2R3R4NamesHFBrH卤沙唑仑HaloxazolamHClClH氯噁唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑Flutazolam第二十九张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月 在苯

11、二氮卓环1，2位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如:R1R2NamesHH艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑Triazolam留言内容：【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药） 强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十 分钟起效， 5元/片 200元/瓶 每瓶50片 2瓶以上选择货到付款第三十张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6

12、月小结：苯二氮卓类药物的结构类型母环：1，4苯并二氮杂卓第三十一张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月（三）化学命名地西泮化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮标示氢第三十二张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月 杂环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和的原子存在，并且可能出现的位置不止一处，那么就要用标氢的方式加以命名，用斜体大写的H标明。什么是“标示氢”？（3个要点）标氢的命名，1）用来区别不同的异构体； 2）给出主要功能基的位置。第三十三张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月1,2-二氢-3H-2,3-二氢-1H-

13、 1,4-苯并二氮杂卓1,3-二氢-2H-第三十四张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月3H- or 1H-1,4-Benzodiazepine第三十五张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月标氢和加氢的区别环系中由于官能团的引入所产生的氢-加氢环系中的不饱和位置-标氢格式不同第三十六张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月（四）苯二氮卓类药物的构效关系1、均含有1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮的母核，结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。 2、1位N上引入长链烃基可延长作用；3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。7位引入

14、吸电子基团（如-NO2 ）能增强生理活性，5位苯环的2位引入吸电子基团（如-Cl）可使活性增强。3、在1,2 位或4,5位并入杂环，例如：在1,2 位并入三唑环或咪唑环，在4,5位并入四氢噁唑环，由于提高了药物对受体的亲和力和药物对代谢的稳定性，生物活性增强。 第三十七张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月（五）地西泮1、性质：遇酸(或碱液)受热易被水解 -水解性酰胺水解-1,2开环烯胺水解-1,4开环第三十八张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月在胃酸作用下，4，5 开环 进入碱性 肠道，又闭环 4，5 开环，不影响 生物利用度 可逆性水解第三十九张，PPT共一百八十九页，创

15、作于2022年6月如何通过结构修饰增加1，2位的水解稳定性？如何通过结构修饰避免1，2位的水解？在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行（如-NO2或三唑环等）。硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。第四十张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月2、药物代谢在肝脏进行 去甲基（NHCH3）C-3的羟基化 1位去甲基及3位羟基化的代谢产物仍有活性羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出第四十一张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月3、药物作用作用靶点：中枢的苯二氮卓受体发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用 ，主要用于治疗神经官能症 较好

16、的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大 目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物第四十二张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月三、新型镇静催眠药1、酒石酸唑吡坦2、阿吡坦3、佐匹克隆第四十三张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月唑吡坦的介绍第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 常用酒石酸盐 第四十四张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月作用靶点：选择性地与苯二氮卓1受体亚型结合 与2、 3受体亚型亲和力很差 作用特点：具较强的镇静、催眠作用，剂量小，时间短 对呼吸系统无抑制作用 抗惊厥和肌肉松弛作用较弱在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身

17、体依赖性 第四十五张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月内容小结1，基本结构2，发展及常用药物3，化学命名4，构效关系5，典型药物：地西泮第四十六张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月癫痫的分类作用：中枢抑制作用抗癫痫药的结构类型典型药物第二节 抗癫痫药大发作、小发作精神运动性发作局限性发作1、环内酰脲类2、苯并二氮杂卓类3、其他类苯妥英钠卡马西平卤加比巴比妥类氢化嘧啶二酮类乙内酰胺类垩唑酮类丁二酰亚胺类第四十七张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月环内酰脲类第四十八张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月一、苯妥英钠 sodium phenytoin一）化学名：

18、5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐 第四十九张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月二）理化性质 1、苯妥英的弱酸性成钠盐制成注射剂 钠盐注射剂不能和酸性药物配伍使用钠盐水溶液不能与空气长时间接触 2、碱性溶液中水解，放出氨气应制成粉针剂，用前临时配制3、成盐反应与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色。 苯妥英钠水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。第五十张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月三）体内代谢主要被肝微粒体酶代谢 主要代谢产物无活性的5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲约20%以原形由尿排出具有“饱和代谢动力学”的特点治疗指数低第五十一张，PPT共一百八十九页

19、，创作于2022年6月 治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药但对小发作无效。四）作用第五十二张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月二、卡马西平 carbamazepine一）结构特点2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。具有尿素的结构 第五十三张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月 二） 化学命名5H-二苯并b，f氮杂卓-5-甲酰胺 稠环化合物的命名规则：1）母环各边按顺序标以a,b,c。2）稠和环各原子按顺序标以1，2，3.。3）稠和环并稠和环数字-母环字母母环 注意： 以母环为准，方向相同的数字从小到大，方向相反的数字从大到小。第五十四张，PPT共一百八十九页，创作

20、于2022年6月 咪唑1，2-a并吡啶 举例：第五十五张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月三）理化性质1、结构为一个大的共轭体系，乙醇溶液在一定波长下有最大吸收。2、光照条件下形成二聚体和10，11-环氧化物（图），变成橙黄色。避光保存。3、片剂在潮湿环境中硬化（二水合物），溶解，吸收，药效。干燥保存。第五十六张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月四）代谢在肝脏广泛代谢，代谢物主要自尿排出，一部分自粪便排出 10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性诱导肝药酶，联合用药第五十七张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月五） 作用口服从胃肠道吸收由于水溶性差，故吸收较慢且不规则用

21、于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作 第五十八张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月相关药物10位引入羰基，得到奥卡西平(oxcarbozepine)奥卡西平的耐受性更好 第五十九张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月六)合成第六十张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月二、卤加比 halogabide一) 化学命名4-（4-氯苯基）（5-氟-2-羟基苯基）甲叉基氨基丁酰胺第六十一张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月二）结构特点： 载体联结前药。二苯基甲叉基增加药物的脂溶性，更易通过血脑屏障进入中枢神经系统。 第六十二张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月

22、前药： 前体药物（简称前药)是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用释放出活性物质（即原药，又称母药）以发挥药理作用的化合物。 第六十三张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月三）作用作用于GABA受体发挥作用对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果口服吸收迅速 第六十四张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月四）生物转化过程第六十五张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月内容小结1，苯妥英钠2，卡马西平3，前药第六十六张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月抗精神失常药 Psychotherapeutic Drugs精神失常，又称精神障碍。抗精神失常药分类

23、抗精神病药抗忧郁药抗躁狂症抗焦虑药第六十七张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月发展历史20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法1928年发现脑中第一个神经递质ACh1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式通过1952年分离到利血平，次年用作镇静药1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药第六十八张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用1968年Carlsson的研究成果，5-羟色胺再摄取抑制剂，2000年Nobel

24、奖。1987年氟西汀上市，为94年全球最畅销药品第二名1954年FDA批准氯丙嗪正式上市1954年“神奇的药物”眠尔通，第一棵“摇钱树”1961年利眠宁上市，前所未有的成功1963年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现人类对于镇静药的需求是永无止境的第六十九张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月又称强安定药或神经阻滞药，抗精神分裂症药不影响意识 -控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 -激活精神，改善退缩、淡漠等症状 第三节 抗精神病药 antipsychotics抗精神病药第七十张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月具有不同程度的

25、镇静作用 同时具有药物选择性对抗和治疗作用不产生成瘾性 药物作用特点第七十一张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月作用机制精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关 本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能 第七十二张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月脑内多巴胺能神经通路的分布及主要功能 ：黑质-纹状体系统：该通路所含有的DA占全脑含量的70%以上，是锥体外系 运动功能的高级中枢，主要调控锥体外系运动功能。中脑-边缘系统： 调控情绪和感情表达活动 中脑-皮层系统： 调节认知、思想、感觉、理解和推理能力 结节-漏斗系统： 调控垂体激素的分泌和体温调节 延髄

26、化学感受区： 调控呕吐反应 中脑-边缘系统和中脑-皮层系统主要调控人类的精神活动。精神分裂症（尤其是I型）是由于中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2受体功能亢进所致。 第七十三张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月精神分裂裂症按阳性、阴性症状群进行分型。阳性症状指精神功能的异常或亢进，包括幻觉、妄想、明显的思维形式障碍、反复的行为紊乱和失控。阴性症状指精神功能的减退或缺失，包括情感平淡、言语贫乏、意志缺乏、无快感体验、注意障碍。I型精神分裂症（阳性精神分裂症）以阳性症状为特征，对抗精神病药物应良好，无认知功能改变，预后良好，生物学基础是多巴胺功能亢进；II型精神分裂症（阴性精神分裂症）

27、以阴性症状为主，对抗精神病药物反应差，伴有认知功能改变，预后差，脑细胞丧失退化（额叶萎缩），多巴胺功能没有特别变化；混合型精神分裂症包括不符合I型和II型精神分裂症的标准或同时符合的患者。 第七十四张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月按化学结构分类：按作用分类：1, 吩噻嗪类 2, 噻吨类（硫杂蒽类） 3, 丁酰苯类 4, 二苯氮卓类5, 其它类经典的：锥体外系副反应非经典的：锥体外系副反应较轻分类典型药物 氯丙嗪 、氯氮平第七十五张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月（一）氯丙嗪结构及命名理化性质体内代谢优势构象结构修饰及改造第七十六张，PPT共一百八十九页，创作于2022

28、年6月一）结构和命名N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐第七十七张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月 1、还原性：吩噻嗪母环，易被氧化,变色，变质 注射剂的抗氧化：用抗氧剂 二）理化性质注射液中加入抗氧剂可阻止变色对氢醌连二亚硫酸钠亚硫酸氢钠维生素C等第七十八张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月 2、光化毒反应 如何避免光化毒反应？ 第七十九张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月 3、 鉴别反应： a, 本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色与三氯化铁试液作用显稳定的红色b, 苦味酸盐结晶 （mp.175179）第

29、八十张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月三）体内代谢在肝脏经 微粒体药物代谢酶 氧化 体内代谢极 复杂 在尿中存在20多种代谢物可检测的代谢物有100多种 硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等第八十一张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月代谢过程侧链去N-甲基侧链的氧化苯核羟化硫原子氧化第八十二张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月临床应用多方面的药理作用，安定作用较强治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等 第八十三张，PPT共一百八十九页，创作于2022年6月四）优势构象：顺式Chlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠Chlorpromazine多巴胺重叠的构象第八十四张，PPT