浅谈几种小分子抗肿瘤FGFR抑制剂

1、浅谈几种小分子抗肿瘤FGFR抑制剂成纤维细胞生长因子(FGFs)通过作用于其受体(成纤维细胞生长因子受体，FGFRs)，在许多生理过程中发挥重要作用，如胚胎形成、创伤修复、血管生成等。近年来，越来越多的证据表明FGFRs是某些癌症的驱动基因，并且以“细胞自治”的方式维持肿瘤细胞的恶性特征，通过诱导促有丝分裂和生存信号、促进肿瘤细胞侵袭转移、促进上皮间质转化、促进血管生成及参与肿瘤复发耐药作用作为癌基因参与肿瘤发生发展进程的多重步骤，但也有研究证实FGFR信号在某些肿瘤类型中具有抑制肿瘤的功能。这些研究结果使得FGFRs成为越来越具有吸引力的癌症治疗新靶点。FGFR属于受体酪氨酸激酶家族(RTK

2、s)，含有四种受体亚型(FGFR-1，2，3 和4)。FGFRs的结构如图1包含了细胞外结合区域，跨膜区域和细胞内的酪氨酸激酶区域。正常组织细胞中，FGFs在Klotho和HSPG共同作用下与FGFR形成复合体，导致FGFR构象改变，胞内的酪氨酸激酶区域自磷酸化激活下游信号通路(如图2)，调控细胞增殖、分化和转移，其中MAPK信号通路主要跟FGFR介导的细胞增殖和转移相关，而PI3K/AKT信号通路主要跟细胞的运动性和存活相关，而FGFR信号失调导致癌症的发生发展、增殖、存活及转移。小分子酪氨酸激酶抑制剂通过阻断胞内激酶与ATP结合的活性，阻断细胞增殖信号。FGFR4的小分子抑制剂可分为泛FG

3、FR和FGFR4特异性小分子抑制剂。由于FGFR1、FGFR2、FGFR3激酶域的结构相似，现阶段研发的针对这三个激酶的抑制剂效果相差不大。然而，FGFR4激酶域与FGFR1-3激酶域存在一定差异，因此许多能有效抑制FGFR1-3的抑制剂对FGFR4效果不佳。如CH5183284和AZD4547等进入临床I期或者II期小分子抑制剂对FGFR1-3的选择性(IC50 150nM)。与FGFR家族其它成员及激酶相比，BLU9931对FGFR4具有明显的选择性。对于由扩增导致FGF19过表达的HCC肿瘤移植小鼠模型、及FGF19 mRNA过表达但无FGF19扩增的肝脏肿瘤移植小鼠模型，BLU9931

4、均表现出显著的抗肿瘤活性。约三分之一表达FGF19和FGFR4及其协同受体klotho (KLB)的HCC患者对FGFR4抑制剂的治疗产生有效应答。药物名称：FGF401化学结构：靶点：FGFR4适应症：肝癌原研公司：Novartis研发阶段：Phase II活性：FGF-401是一种FGFR4抑制剂，如专利WO2015059668A1中化合物实例83所述，对FGFR4的IC50为1.9 nM。FGF-401开发用于实体瘤的治疗，处于临床1/II期研究阶段，用于FGFR4 和KLB表达阳性的实肿瘤和肝细胞肝癌的治疗。药物名称：ARQ-087化学结构：靶点：FGFR2适应症：肝内胆管细胞癌和膀胱

5、癌原研公司：Arqule研发阶段：Phase II活性：ARQ087是一种处于研究阶段、口服的多激酶抑制剂，用于激酶FGFR家族的抑制，对FGFR2遗传学改变、包括融合的活性作用已证实。在一项生物标记物指导的临床1/2期研究中，ARQ087对伴有FGFR2融合的目标患者表现出良好的临床效果，FDA和EMA已授予其此类疾病治疗的孤儿药资格。以FGFR为靶点的小分子药物的开发吸引了大量药物化学工作者的关注，并持续推动着该靶点作用机制及临床应用研究的快速发展。虽然FGFR抑制剂正在蓬勃的发展，但仍面临着许多的挑战。第二代FGFR抑制剂单一抑制作用的特点，虽然减少了第一代多靶点RTKs抑制剂产生的恶心、无力、心血管等方面的不良反应，但正是由于其单一作用可能会引起突变耐药的现象，且这方面的报道越来越多，其中包括正处于临床研究的AZD-4547对FGFR3 V555M突变的KMS-11骨髓瘤细胞耐药，所以怎样能够突破这些耐药限制的研究将成为下一阶段FGFR抑制剂研究的重点。比如可否通过联合用药，选择不同作用靶点的药物联合FGFR抑制剂达