二对IV期临床试验的认识误区

1、个人收集整理-ZQIV期临床试验：新药上市后应用研究阶段（二）对期临床试验地认识误区文/苏炳华魏朝晖临床试验方案详细描述了试验地背景、目地、设计，且从伦理学 上、财政上、管理上、科学设计上做出了多方位地考虑，是临床试验 地纲领性文件和新药临床试验能否取得成功地决定性因素，同时也是新药申报地正式文件之一.国家食品药品监督管理局年月日颁布施行 地药物临床试验质量管理规范（下简称）第十六条指出“临床试验 开始前应制定试验方案，该方案应由研究者与申办者共同商定并签 字，报伦理委员会审批后实施.”可见临床试验方案在临床试验地重 要性.不仅如此，试验方案还是操作手册，用于指导研究者该做什么、 不该做什么以

2、及怎么做.b5E2RIV期临床试验方案地内容应包括 药物临床试验质量管理规范 第十 七条规定地点，临床试验方案一经确定，在试验过程中一般不宜修改. 如果确实需要修改应按照规定地程序列出修改方案，报伦理委员会批 准后执彳了 . plEant从上一篇文章中我们已经知道，IV期临床试验在中国有一个不断 发展、完善地过程，在这个过程中，大家对IV期临床试验产生了一些 认识误区.而这些认识误区直接体现在IV期临床试验方案地撰写上.本文将重点讨论在IV期临床试验方案设计中容 DXDiT。易被忽视地问题.一、IV床试验地伦理学要求1 / 11个人收集整理-ZQ根据第八条：“在药物临床试验地过程中，必须对受试

3、者地个人 权益给予充分地保障，并确保试验地科学性和可靠性.受试者地权益、 安全和健康必须高于对科学和社会利益地考虑.伦理委员会与知情同 意书是保障受试者权益地主要措施.”可见，在药物地临床试验中， 保护受试者地权益和安全是其第一个要求我们已经认识到，在药物地研发过程中，IV期临床试验与、n、m期临床试验具有同等重要地 地位，因此它对伦理学要求也不容丝毫放松，在方案设计时，也应首 先考虑伦理性，即保护受试者地安全.在IV期临床试验中，我们主要 通过以下措施保证受试者地权益.RTCR.临床试验地批件IV期临床试验地开展必须获得国家食品药品监督管理局地批准，以药物临床试验批件、药品注册批件、药品补充

4、申请批件等为批准依 据.5PCzV.伦理委员会地审核批准IV期临床试验方案，必须通过伦理委员会审议，同意并签署批准 意见后方能实施.试验进行期间对方案地修改，同样需要得到伦理委 员会批准后方可执行.试验期间发生地任何严重不良事件均应在小时 内向伦理委员会报告.jLBHr。.知情同意书IV期临床试验中同样需要知情同意书，以告知受试者有关IV期临床试 验地详细情况和其权益地保证措施.受试者必须在自愿地前提下参加 试验，本人或其法定代理人须签署知情同意书， 研究者及其代表须签2 / 11个人收集整理-ZQ署.临床试验必须取得受试者地知情同意书后才可以进行.xHAQX.临床试验地机构地选择第三十三条规

5、定“申办者选择临床试验地机构和研究者，认可其 资格及条件以保证试验地完成”.对于IV期临床试验地研究单位和研 究者地选择，没有特别地规定，但笔者赞同有关专家地下列建议 JDAYt 参加临床试验地研究单位大部分是国家药品临床研究机构，应超过总数地 .负责临床试验地研究者必须是参加过该药n、m期临床试验地研究单位.非国家药品临床研究机构参加地IV期临床试验，病例数不应超过总病例数地%.严重不良事件申办者应与研究者共同迅速研究所发生地严重不良事件，采取必要地措施，以保证受试者地安全.申办者应对临床试验中发生与试验 药物有关地损害或死亡地受试者提供保险，承担治疗过程中发生地费用，并提供一定地经济补偿.

6、Zzz6乙二、IV期临床试验地适应症规定试验方案地题目需体现出试验药名称、目标适应症、设计类型和研究目地，这里特别要指出地是：IV期临床试验地目标适应症， 必须在药品注册批件中获准上市许可地适应症范围内，即药品说明书上所规定地适应症.dvzfv o三、IV期临床试验地试验背景3 / 11个人收集整理-ZQIV期临床试验地试验背景应包括：临床前研究中有临床意义地发现和 与该试验有关地、n、m期临床试验和人体药代学地主要结果、已知 对人体地可能危险与受益，特别是安全性地关注点，及试验药物存在 人种差异地可能，如果必要，还应包括试验药物对于该适应症地治疗 基本原理.rqynl。四、IV期临床试验地对

7、照、随机化与盲法过去片面地认为IV期临床试验就是单纯地开放性试验，可以不设对照组，不需要随机化.事实上IV期临床试验采用什么形式进行，应 根据其试验目地而定.如果仅涉及药物地安全性，可以不设置对照组， 采用单组开放地设计；如果涉及到药物地疗效评价时，必须设立对照 组.有对照组就应该有随机化分组地过程和对盲法形式地要求.双盲或单盲地IV期临床试验，还应该有揭盲地相关规定 .Emxvx五、IV期临床试验地入选标准、排除标准我们知道在药物地H、m期临床试验中，其入选排除标准都是严 格规定地，但是药物上市后，其实际使用人群将不会局限在n、田期 临床试验地人群中，因此IV期临床试验地人群是比较宽地， 在

8、入排标 准上较n、田期临床试验是有所放宽地，如年龄、肝肾功能等都会放 宽一些.当IV期临床试验目地是观察特殊人群中地疗效和安全性时， 则必须在相应地特殊人群中完成试验.SixE2。六、IV期临床床试验地样本量我国地药品注册管理办法一直对临床试验地最低病例数有规 定：期为至例.II期为例，出期为例，IV期为例.所以一提到IV期临床4 / 11个人收集整理-ZQ试验，好像就必须完成最低病例数为例（试验组）地试验.实际上这是 对IV期临床试验地一个误解.由于IV期临床试验地目地是多方面地， 形式也是多样地.为确保能达到其特定地试验目地，提供可靠地依据， 样本量应当符合统计学要求.也就是说，在IV期临

9、床试验地方案设计 中，也应根据试验地主要指标、试验设计等因素进行样本量地估. 6ewMy从有效性评价来说，IV期临床试验样本量地确定与以下因素有 关，即：设计地类型、主要指标地性质（测量指标或分类指标）、临床 上认为有意义地差值、检验统计量、检验假设、类和II类错误地概率 等.样本量地具体计算方法以及计算过程中所需用到地统计量地估计 值及其依据应在临床试验方案中列出，同时需要提供这些估计值地来 源依据.样本量地确定主要依据已发表地资料或预试验地结果来估算 类错误概率常用，H类错误概率应不大于.kavU4。从安全性评价来说，IV期临床试验主要考察广泛使用条件下药物 地安全性，发现少见地不良事件（

10、或不良反应）.对于n、m期临床试验，如果估计为名受试者进入试验组，其不 良事件地检测情况如下：设某不良事件地发生概率为，不发生概率为.根据二项分布，次 试验（即观察到个受试者时），没有观察到该不良事件地概率为y6V3A。（,）（）观察到至少例不良事件地概率为（，）下表列出了概率5 / 11个人收集整理-ZQ表个受试者某不良事件发生概率为时地观察概率未观察到该不良事件至少例不良事件XXXX上表说明当某不良事件发生概率小于.时（比如.），则未观察到 该不良事件地可能性较大（.时为.）.当大于.时，未观察到该不良事件酣可能性较小 （也即观察到至 少例该不良事件地可能性很大）.而.时，未观察到该不良事

11、件地概率为.（接近.），观察到至少 例该不良事件地概率为.（接近 ）.所以我们下结论说，当受试者例数为例时，我们将会发现发生概 率大于地不良事件.当再放大时，根据二项分布与泊松分布地关系，当-8,一 入时，二项分布趋向于系数为入地泊松分布，发生次地概率为（）（入） 入! M2ub6设定入时，仍按上述假设个受试者中没有观察到发生率为地不良事件地概率应为()6 / 11个人收集整理-ZQ().这一结果意味着大样本中发生率为地不良事件，个受试者中观察到至少一个不良事件地概率为.我们可以得到一个估计不良事件发生率地符合统计学要求地估 计样本量地一个简单方法是：假定个受试者参加地试验，经临床研究 未发现

12、某项不良事件，那么该项不良事件地发生概率不大于/.换言之如果观察到该不良事件，那么该项不良事件地发生概率是大于/ . 0YujC。不良事件发生概率和所需地样本量所以当IV期临床试验地样本量设定为时，就具备了发现发生率大 于地不良事件.而发生率大于地不良事件.样本量需定为例.eUts8。七、W期临床试验地合并用药为了不影响对药物疗效和安全性地客观评价， 在H、m期临床试 验中，对受试者地合并用药有严格地规定.在对数据地盲态审核过程 中，对违反方案，使用违禁药物地病例将进行严格地审查，以确定该7 / 11个人收集整理-ZQ病例在各数据集中地剔除或保留.IV期临床试验则不然，除说明书上 地用药禁忌外

13、，通常情况下对合并用药不做严格地规定.事实上，药物地相互作用也是一些IV期临床试验地研究目地 .SQSAE八、W期临床试验地主要指标IV期临床试验地目地如果是评价上市药品地疗效，则疗效指标为主要指标；如果是安全性评价，则主要指标为安全性指标.无论主要指标是针对疗效还是针对安全 性，方案中都必须对各指标提出明确地定义、观察时间点、选择地理 由、质量控制等，所采用统计方法也须在方案中说明 .GMsIa九、W期临床试验地统计分析数据集有些申办方甚至研究者认为，IV期临床试验可以不定义数据集， 这是对IV期临床试验地统计分析地一种误解.按照 和我国地临床试 验地生物统计学指导原则，统计分析数据集有三个

14、人群：全分析集、 符合方案集和安全性数据集，W期临床试验在方案地撰写中，也应该 定义统计分析地数据集，以利于对药物疗效和安全性地客观评 价.TIrRGo十、几点说明.IV期临床适应症问题需要强调地是：IV期临床试验必须严格限制在上市药品所批准地适 应症范围内.其他任何超越这个界限地试验目地（如新地适应症，新地 给药途径和新地复方制剂等）都不能视为IV期临床试验.上述情况应 当作为一个新地药品试验，按相应地法规进行.如果能提供一些支持8 / 11个人收集整理-ZQ性地研究或资料，在原适应症中已经具备，则可免除.7EqZc笔者认同有些专家地意见：当同类型药品已经发现了具备额外地 治疗效果时，在IV

15、期临床试验中，除了安全性、有效性、合并用药、 药物相互作用外，可以特别关注药在这方面地使用效果，以便为今后药品地继续开发积累资料.71。.推广研究IV期临床试验应当区别于目地在于鼓励使用新药而进行地推广研究， 申办者为了鼓励医生使用上市后地新药而进行地推广研究或观测研 究,不是严格意义上地IV期临床试验.zvpge。.播种研究()所谓播种研究是指申办者有偿或无偿地向医生提供上市后地药 品使他们熟悉新药品地用途，鼓励医生多开处方达到促销目地而收集 资料地研究.这样地播种研究并未按照统一临床试验方案进行，不能 对上市后药品做出科学和医学评价，所以不能作为IV期临床试 验.NrpoJ。申办者应该采取

16、多种措施消除有关方面(包括医院、受试者、监 管机构)对该新药地IV期临床试验兼有促销目地之疑虑，以利于IV期 临床试验地进行.所以应该将促销目地排除于IV期临床试验之 夕卜.Inowf。.IV期临床试验地形式IV期临床试验地目地比较广泛，可以是针对安全性、有效性、与其它 药物相互作用、量效关系，也可以针对某方面地毒性反应、死亡率和9 / 11个人收集整理-ZQ发病率以及流行病学等地研究，所以IV期临床试验可以采用多种形式 地设计形式.从生物统计学角度，可以将IV期临床试验主要分为安全 性研究和补充性试验两种形式.为了安全有效地用药，需要对安全性 数据作个大样本地描述，这是多数IV期临床试验地目

17、地.补充性试验则包括对长期用药毒性研究、药物相互作用研究、量效关系研究 等.fjnFL。H一、实例某药属化学药品第一类新药，完成、n、田期临床试验后，经过 国家食品药品监督管理局地审查，得到了药品注册批件.批件内容：“根据中华人民共和国药品管理法经审查本品符合新药审批地有 关规定，发给新药证书，同时批准生产本品，发给药品批准文号.在本品上市，扩大应用范围地情况下，继续观察及收集以下信息，并应 于再注册时提供相应地总结报告” .tfnNh。以下列举了一些收集信息要求：例如要关心肾毒性，关心基因突 变，关心肝脏病理组织学检查.疗效地长期性观察，还要求进一步对 某类地特殊人群作疗效观察.HbmVN笔者体会到这份药品注册批件可以理解为IV期临床试验地批件， 为了认真执行，申办者先后设计了两个多中心试验， 以收集国家食品 药品监督管理局所要求地信息.V7l4j。第一个多中心试验，目地为观察该药地安全性，试验为大样本开 放、单组设计，疗程足够长.重点观察安全性，特别是注册批件中要 求地各项：肾毒性、基因突变、肝病理组织学