药理学2013基础-chm2014考试辅导加

1、治疗中枢神经退行变药考什么？第一节 抗帕金森病药帕金森病绝大多数发生于老年人。在我国 55 岁以上老年人中约有 170 多万帕金森病患者。常见的临床症状：进行性运动、性震颤、肌强直、调节，严重者伴有和痴呆等症状。每年的 4 月 11 日为“世界帕金森病日”。这一天是帕金森病的发现者-英国内科医生博士的生日。【必要的基础知识】帕金森病发病机制此消彼长!帕金森帕金森病患者由于黑质病变，DA减少，使纹状体内 DA 含量降低，造成黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，使锥体外系功能失调，出现肌张力增高等帕金森病的症状。（四）治疗中枢神经退行变药1.抗帕金森病药左旋多巴药动学

2、特点、药理作用、临床应用及其不良反应多巴、司来、硝替卡朋、溴隐亭、恩他卡朋、烷胺及苯海索作用机制、临床应用及其不良反应2.抗老年痴呆症药多奈哌齐、利斯的明、甲、美的药理作用和临床应用及其不良反应一、左旋多巴【药动学特点】真正发挥作用的只有 1%，其他 99%几乎都是副作用。口服在小肠迅速吸收，0.52h 达峰值。血浆半衰期较短，约 13h。药物必须以进入脑内才能发挥疗效，但大部分左旋多巴（99%）吸收后在肝脏、肠、心脏和肾等外周组织中脱羧生成难以通过血脑屏障，故进入中枢的左旋多巴仅为用药量的 1%左右，不仅疗效减弱而且外周不良反应增多。【药理作用】1.抗帕金森病作用左旋多巴进入中枢后转变为多巴

3、胺，补充纹状体中 DA 的而产生抗帕金森病的作用。其作用特点是：，使 DA 和 ACh 两种递质重新取得平衡，起效较慢，23开始生效，16 个月后才获得最大疗效。对轻症及年轻患者疗效较好，对重症及年老衰弱者疗效较差。对肌肉僵直及运动的疗效较好，而对肌震颤的疗效较差。2.内系统作用中枢多巴胺作用于垂体腺细胞，促进催乳素抑制因子【临床应用】1.帕金森病：治疗各种类型帕金森病。，减少催乳素的。但对吩噻嗪类抗药引起的帕金森综合征无效，因吩噻嗪类药物已阻断了中枢多巴胺受体，使多巴胺无法发挥作用。【前后联系】见第 20 章。2.肝：服用左旋多巴，在脑内转变成去甲肾上腺素，恢复正常的神经活动，从而使肝性脑病

4、患者意识苏醒，但不能改善肝脏损伤与肝功能，故不能根治。【不良反应】6 个多而重要！注意引起该不良反应的原因。（1）消化道反应：80%出现、和食欲减退等，与 DA 兴奋延髓催吐化学感受区 D2 受体有关。还可引起腹气胀、腹痛、腹泻等。兴奋特殊部位的 D2 受体。（2）心反应：左旋多巴在外周脱羧形成的 DA，可引起轻度性低血压，继续服药可因耐受性而逐渐减轻或。另外，DA 可兴奋心脏 受体，引起心律失常、心绞痛和心动过速。外周 DA+心脏 。（3）精神：表现为失眠、焦虑、噩梦、狂躁等兴奋症状，尤其是高龄者可出现幻觉、妄想等，可能与 DA 作用于大脑边缘叶有关，需减量或更换药物。中枢。（4）运动：高龄

5、患者出现头颈不规则扭动，皱眉和伸舌等不运动；年轻患者出现舞蹈样异常运动。此反应是由于服用大量左旋多巴后纹状体内 DA 浓度过高，DA 受体过兴奋所致中枢。（5）“开-关”现象：多发生于持续服药 1 年以上的患者。即突然多动不安（开），而后又出现全身性或肌强直性运动不能（关），两种现象可交替出现。多见于年轻患者。（6）排尿：老年人更易发生。二、多巴左旋多巴的“完美媳妇儿!”为外周氨基酸脱羧酶抑制剂（真好！），不能通过血脑屏障进入脑（太好了！），单用无抗帕金森病作用（多么低调啊！）。和左旋多巴合用时，可抑制外周的左旋多巴转化为多巴胺，降低外周 DA 的生成，减少副作用，同时使进入中枢神经系统的左旋

6、多巴增加，使循环血中左旋多巴含量增高 510 倍，因而可使较多的左旋多巴到达黑质-纹状体而发挥作用，从而提高左旋多巴的疗效。多巴单独使用无明显药理作用，主要与左旋多巴合用治疗多巴+左旋多巴合用（天作之合！）：减少左旋多巴剂量；引起的帕金森病。明显减轻或防止左旋多巴对心脏的毒性作用该毒性作用是由外周 DA 引起的；在治疗开始时能更快达到左旋多巴的有效治疗浓度。【非主打药物】1.司来【作用机制】减少支出，节流。【对比】左旋多巴增加收入，开源。（1）抑制纹状体中的 MA0-B（B 型单胺氧化酶），减少 DA 降解，增加 DA 在脑内的浓度。（2）抑制突触处 DA 的再摄取而延长多巴胺作用时间。（3）

7、抑制 DA 氧化应激过程中羟性和帕金森病症状的发展。【临床应用】基和超氧阴离子的形成，从而保护黑质 DA 神经元，延缓神经元变单独使用无效。常与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的“开关”现象。【不良反应】偶有兴奋、失眠、幻觉、2.恩他卡朋、低血压和运动等。大剂量有可能引起高血压危象。【作用机制】是一种选择性外周儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂，不能通过血脑屏障，故不影响脑内 COMT。本药能延长左旋多巴半衰期，使的左旋多巴进入脑组织。【临床应用】单独使用无效。常与左旋多巴合用，可明显改善病情，稳定帕金森病患者的日常生活能力和运动功能，尤其适用于症状波动的患者，延长“开”

8、期，明显缩短“关期。【不良反应】长期应用的不良反应为运动3.硝替卡朋、腹泻及尿液颜色呈现红棕色等。抑制 COMT 的作用强，毒性低。不易通过血脑屏障，与左旋多巴合用只抑制外周的 COMT，增加左旋多巴生物利用度。小结：前 3 个都是单独使用无效，必须跟左旋多巴合用，减少后者的用量。其中司来可以使开关现象；恩他卡朋尤其适用于症状波动患者，延长“开”期，明显缩短“关”期。4.溴隐亭D2 受体强激动药大剂量时用于帕金森病。（1）小剂量激动结节-漏斗通路的 D2 受体，抑制催乳素和生长激素，用于治疗溢乳、期综合征，缓解周期性痛和结节的症状，也可治疗肢端肥大症和女性不孕症。（2）大剂量激动黑质-纹状体通

9、路的 D2 受体，用于治疗帕金森病。对震颤的作用较明显，常用于左旋多巴疗效不好或不能耐受者，特点是显效快，作用时间长。不良反应：、头痛、眩晕、腹痛。也可出现低血压、多动症、运动及精神症状。5.索可单用，亦可联用。选择性激动 D3 受体，单独应用对早期帕金森病有改善，尚可减轻帕金森病患者的抑郁症状。与左旋多巴联合应用治疗症帕金森病，可降低左旋多巴的剂量，减轻症状波动现象。与左旋多巴联用时最常见的不良反应：运动。6.烷胺促进 DA，抑制 DA 再摄取。原为抗药，在预防流感时意外发现有抗帕金森病作用。机制：促进患者黑质-纹状体内所保留的完整的多巴胺能神经末梢DA，增强突触前 DA 的和抑制 DA 再

10、摄取，并有直接激动 DA 受体及较弱的抗胆碱作用。抗帕金森病的特点：显效快，持续时间短，应用数天即可获得最大疗效，但连用 68疗效逐渐减弱。与左旋多巴合用，可协同增强药效，减少左旋多巴剂量及不良反应。用于不能耐受左旋多巴治疗的帕金森病患者，对震颤麻痹有明显疗效，对肌肉僵直、运动解作用。均有缓不良反应：长期应用因儿茶酚胺大剂量应用可引起幻觉、谵妄。，外周收缩引起：下肢皮肤网状青斑、踝部浮肿。老年患者7.苯海索（安坦）中枢胆碱受体阻断剂。【曾经辉煌过，现已】【独特之处】对抗药引起的帕金森综合征也有效。胆碱受体阻断药曾经是治疗帕金森病最有效的药物，自从左旋多巴问世，抗胆碱药已经退居次要位置。主要用于

11、轻症患者、由于不良反应或证不能耐受左旋多巴以及左旋多巴治疗无效的患者。机制：阻断中枢胆碱受体，减弱黑质-纹状体通路中 ACh 的作用。抗震颤效果较好，改善僵直及运动障碍疗效不如左旋多巴。对继发症状如过度流涎有改善作用。不良反应：较多但轻微，如口干、散瞳、视力模糊、尿潴留、便秘等。窄角型青光跟、肥大慎用。【前后联系】传出神经系统阿托品外周胆碱受体阻断药。第二节 抗老年痴呆症药老年痴呆症是一种认知功能和损害为特征的神经退行性疾病。胆碱能神经元退行变（胆碱能神经兴奋传递的重要之一。、中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性、神经元数目减少等）是造成老年痴呆症认知老年痴呆症主要有：病（AD）、性痴呆以及混合性痴

12、呆（二者并存）等类型。其中，大约有 70%为 AD。目前全世界约有 2600 万人患老年痴呆症。4 个胆碱酯酶抑制剂+1 个特殊药。【前后联系】为什么不用新斯的明？不能进入 CNS。1.多奈哌齐可逆性胆碱酯酶抑制剂。对 CNS 胆碱酯酶选择性高，使脑内 ACh 增加，改善脑细胞功能。用于轻、中度 AD 的治疗。不良反应：腹泻、肌肉痉挛、失眠和头晕。2.没有肝毒性可望成首选。胆碱酯酶的竞争性抑制剂，对神经元中的胆碱酯酶有高度选择性，在胆碱能高度的区域（如突触后区域）活性最大。主要用于治疗轻、中度 AD，用药 68疗效显著，但没有肝毒性，可望成为治疗AD 的首选药。此外，还可用于重症肌无力、进行性

13、肌营养不良、脊髓灰质炎后遗症等。不良反应： 治疗初期主要有、及腹泻等。3.利斯的明尤其适用于合并心/肝/肾疾病者。胆碱酯酶抑制药，对中枢 AchE 的抑制作用强。同时可抑制胆碱酯酶。对轻、中度 AD 患者有效，尤其适用于患有心脏、肝脏以及肾脏等疾病的 AD 患者。改善著。具有安全、耐受性好、不良反应轻等优点，不良反应：最常见的是、及腹泻。力、注意力和方位感等认知能力的效果显4.甲学者从植物千层塔中提取的生物碱，是一种高选择性的胆碱酯酶可逆性抑制剂。适用于老年性功能减退及老年性痴呆患者。口服吸收完全，生物利用度为 97%。5.美FDA 第一个批准治疗中度与重度 AD 的药物。是一种非竞争性 NMDA（N-甲基-D-天门冬氨酸）受体阻断剂，可能通过降低谷氨酸能的兴奋性神经毒性作用，保护神经元，以改善学习。口服生物利用度约为 100%。单用或与 AchE 抑制剂同时使用，可使 AD 患者的认知功能显著改善，延缓疾病的进展，同时具有很好的耐受性。不良反应：常见幻觉、意识