甲状腺疾病实验室诊断

1、关于甲状腺疾病实验室诊断第一张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月甲状腺是人体最重要的内分泌腺之一，合成、分泌和贮存甲状腺激素 甲状腺功能紊乱可对神经系统、心血管系统、骨骼系统等产生一系列的影响 甲状腺功能紊乱实际上是一种常见而至今仍易被漏诊的疾病 应重视甲状腺功能的检测，早发现和早治疗第二张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月最常见的疾病之一免疫疾病的典型检测指标比较多受临床关注相对比较少发展的潜力很大第三张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 前言在临床诊疗中，临床医师对甲状腺疾病的正确诊断需要高质量的实验室检查作为支撑。有时，临床高度怀疑的，如有明显的甲亢临床表现

2、或伴有甲状腺迅速增大，通过甲状腺激素检验即可予以确诊。但多数甲状腺疾病患者的临床症状并不明显，这时只有通过生化检验或细胞病理学检查才能作出确诊判断。第四张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月第五张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月第六张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月每个国家各个实验室在甲状腺激素检验上都有自己不同的策略方案。虽然我无法兼容所有这些不同观点，但是我希望本演讲的听众会赞赏我的努力，即综合不同意见推荐一个策略和方案，我相信本演讲包括了绝大多数在诊治甲状腺疾病中常用的有关甲状腺检测的特点专长及其局限性。第七张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月历

3、史回顾在过去的40年中，由于甲状腺生化检验的灵敏性和特异性的提高，以及细针抽吸活组织检查（FNA）的发展和细胞学技术的进步，显著地影响了甲状腺疾病的检测和治疗的临床策略与方案。20世纪50年代，我们只能采用一种血清甲状腺试验，即采用蛋白结合碘（PBI）技术来间接估计TT4。第八张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 70年代初出现了竞争性免疫分析法（RIA） 和非竞争性的免疫定量测定分析（IRMA）方法，特别是近来发光免疫方法的不断发展，改善了甲状腺激素测定的特异性和灵敏度。目前，血清测定可用于检测血液中TT3、TT4和FT4、FT3甲状腺激素的浓度。第九张，PPT共一百一十九页，创作

4、于2022年6月 高新技术的标记免疫分析时间荧光分辨酶放大发光化学发光、电化学发光RIA、IRMA、ECLIA第十张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月标记免疫电化学发光检测第十一张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月E ElectroC Chemo L Luminescence I Immuno A Assay 方法、仪器、试剂三位一体的特定自动化分析 系统解决了大规模样本检测稳定、高效、快速 等问题。是医学超微量分析的一次战略性革命。ECL (IA) Technology第十二张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 电化学发光技术的优点不使用同位素 液体试剂，非常稳

5、定 (上机20C 可稳定最多12周)孵育时间短测量范围宽广 (减少稀释及其重做) 敏感度高 TSH的最低检测值为 2.0 mIU/L者20年后甲减风险增加；95%的正常人TSH在0.4-2.5 mIU/LTSH的正常上限可能降至2.5 mIU/L第二十六张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月TSH正常范围TSH下限过去20年间TSH下限由0升至0.2-0.4 mIU/LTSH值0.10.4 mIU/L老年人心房纤颤和心血管疾病危险性可能增加TSH正常值参考范围 0.27-4.2mIU/L需关注TSH正常值参考范围调整及变化各实验室应当制定自己的TSH正常范围第二十七张，PPT共一百一十

6、九页，创作于2022年6月National Health & Nutrition Examination Survey NHANES IIIJCEM 87:489, 2002Frequency(%) 0.3 1.0 2.0 3.0 4.0TSH (mIU/L)Total 17,353 subjectsNo thyroid disease 13,34495% TSH 0.3-2.5Mean TSH 1.49CP1335803-6第二十八张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 TSH参考值区间最新公布的美国NHANESIIIUS调查显示：TSH值尽管存在性别、年龄、种族的差异，但不认为有必

7、要在临床实践中考虑这些因素而调整参考值区间。血清TSH水平有昼夜变化，晚间达峰值，最低值见于10:00-16:00，约为峰值的50%。这种生物变化不会影响对试验结果诊断解释，因为对大多数门诊患者，临床TSH检测在8：00 -18:00之间，而建立血清TSH参考值区间的样本也常在此时间段采集 第二十九张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月血清TSH的参考值区间 至少调查100名经过严格筛选甲状腺功能正常的志愿者，从其对数换算值的95%可信限建立TSH参考值区间，这些志愿者具备：1)检测不到自身抗体、TPOAb或TgAb（用灵敏的免疫分析法）；2)没有甲状腺功能紊乱的个人或家族病史；3)没

8、有可见或可触及的甲状腺肿；4)没有药物治疗。 第三十张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 TSH参考值区间甲状腺功能正常者体内血清TSH浓度向着分布高值方向偏斜，出现较长的“尾巴”。经过对数转换后数值呈正态分布。在富碘的人群，典型的人群均值是1.5 mIU/L。范围0.4 - 4.0 mIU/L。但是，一般人群中轻度（亚临床型）甲减比较高发，看来目前人群参考值区间向上限值的偏斜，是因为包含了这些隐性甲状腺功能紊乱的人员在内。 第三十一张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月TSH测定的临床应用甲状腺疾病的筛选：TSH-first strategy 诊断亚临床甲状腺疾病监测原发性

9、甲减L-T4替代治疗 TSH靶值 0.22.0 mIU/L 0.53.0 mIU/L （老年人）监测分化型甲状腺癌（DTC）L-T4抑制治疗 TSH靶值 低危患者 0.10.5 mIU/L 高危患者 0.1 mIU/L第三十二张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月TSH测定的临床应用低危患者 指手术及131I清除治疗后无局部或远处肿瘤转移，肿瘤切除完全，无局部浸润，无恶性度较高的组织学特点及血管浸润，治疗后第一次行131I全身扫描（WBS）时未见甲状腺外131I摄取。高危患者 指肉眼可见肿瘤浸润，肿瘤切除不完全，有远处转移，或131I清除治疗后131I全身扫描（WBS）时可见甲状腺外1

10、31I摄取。 第三十三张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月TSH测定的临床应用甲状腺功能正常的病态综合征（euthyroid sick syndrome，ESS T3综合征） 患者TSH检测：建议采用较宽的TSH参考范围(TSH0.0210mIU/L)并联合应用FT4/TT4测定。 中枢性甲减的诊断： 原发性甲减当FT4低于正常时，血清TSH值应大于10mIU/L， 若TSH正常或轻度增高，疑似中枢性甲减。不适当TSH分泌综合征的诊断： 甲状腺激素水平增高而TSH正常或增高的患者需考虑本病，垂体TSH瘤和甲状腺激素不应综合症。第三十四张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月正是

11、由于高的灵敏度水平，才能从轻度（亚临床）甲亢以及某些非甲状腺疾病(NTI)对TSH的抑制(0.01 - 0.1 mIU/L)中鉴别出严重的Graves甲亢，Graves甲亢极度抑制了TSH(TSH4000IU/ml，AntiTPO600IU/ml桥本脑病，糖皮质激素是首选药物，可口服，可采用静脉冲击疗法。HE经糖皮质激素治疗后，临床症状常在几天或几周内迅速好转。第七十五张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月桥本脑病(又称自身免疫性甲状腺炎相关的糖皮质激素敏感性脑病)是与桥本甲状腺炎相关的以神经系统症状为主要表现的疾病。出现癫痫发作、震颤、肌阵挛、共济失调、精神病等表现，有复发及缓解交替

12、过程。桥本脑病患者有高滴度的抗甲状腺抗体，甲状腺功能正常或异常，脑脊液蛋白质含量升高，脑电图呈弥漫性慢波，大部分影像学检查无异常，少数出现白质12加权相弥漫性信号增强。建议在临床工作中如果遇到无法解释的脑病时，如果抗甲状腺抗体滴度高，即使甲状腺功能正常也要考虑桥本脑病的可能性。第七十六张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月Case 2:患者，女性，23岁，江西武宁人，因消瘦腹泻乏力2月，眼黄肤黄1月，于2009年2月2日入感染科。患者一直行MMI治疗，现停药半月。既往无肝炎病史。查体：消瘦，双眼突，巩膜皮肤黄染，甲状腺肿大，心率：120次/分，手抖。生化检查：ALT81U/L AST1

13、09U/L TB：585umol/L DB：424umol/L FT3 17pg/ml FT4 6pg/ml诊断： Graves并药物性肝炎，重度肝损害。如何治疗？ATD ？ 131I碘？第七十七张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月131碘治疗前后对比 Case 2第七十八张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 甲亢131碘治疗前后第七十九张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月手术后复发131碘治疗前后第八十张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 一 怀孕患者的甲状腺检验 妊娠时雌激素的生成持续地提高TBG的平均浓度。妊娠16周时，TT4和TT3的参考值范围上

14、移到是非妊娠期水平的大约1.5倍，即比非妊娠期增加了大约50%。这些改变同时也伴有血清TSH在妊娠最初3个月下降，大约有20%正常孕妇可见到血清TSH低于正常值。hCG与脑垂体分泌的TSH具有结构上的同源性。TSH减少正是因为hCG对甲状腺的刺激作用所引起。 第八十一张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 怀孕患者的甲状腺检验大约在孕后10-12周，在hCG升高到顶点的同时，TSH也降低到最低点。以上的情况中，大约有10%的孕妇会有FT4增高并超出正常值。如果时间长会导致名为“妊娠暂时性甲状腺毒症（GTT）”的综合征。此综合征会表现或多或少甲亢的症状或体征。这种情况下常常伴有在妊娠最初

15、3个月的妊娠呕吐。第八十二张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月妊娠时Graves病的自然病程妊娠早期（前三个月末）：HCG升高可能导致甲亢病情加重妊娠后期：免疫抑制等导致甲亢病情缓解分娩后：甲亢病情加重或复发第八十三张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月妊娠最初3个月TSH的下降伴有适度的FT4增高。现在一致认为：在此后的妊娠中期和晚期，血清FT4和FT3水平下降到低于正常均值约20%-40%的水平。当母亲碘的营养状态受限或不足是，游离甲状腺激素减少幅度更大。某些患者的FT4可能下降到非妊娠患者的参考值下限以下，即FT4浓度低于正常。接受L-T4替代治疗的患者如果怀孕，可能需

16、要增加治疗剂量以维持正常的血清TSH水平。怀孕患者的甲状腺检验第八十四张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月妊娠时Graves病的诊断 美国AACE协会建议对孕妇和准备怀孕妇女进行甲功常规检查。 妊娠后TBG增高，选择FT3 FT4 sTSH作为检测指标。 TRAb阳性是Graves病有力支持。 第八十五张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 1）妊娠前或妊娠最初3个月，用血清TSH和TPOAb检验筛查甲状腺功能紊乱，对查出轻症甲减以及评估产后甲状腺炎的危险性很重要。 2）妊娠最初3个月， 如果检测出现血清TSH水平大于4.2mIU/L，应考虑进行L-T4治疗。 3）妊娠最初3

17、个月的TPOAb升高是产后甲状腺炎的危险因素。 4）接受L-T4治疗的怀孕患者应该每2个月检测血清TSH来评估甲状腺的状态，如果调整了L-T4的剂量，检测应更频繁。怀孕患者的甲状腺检验处理准则第八十六张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 二 新生儿甲减筛选不同的筛选计划使用不同的TSH判断值(cutoff value)以召回阳性者。有一个计划采用二次分层法。准确地说，如婴儿大于3日龄而且他的初次全血斑点TSH结果20mIU/L，召回这些婴儿，并在血清样本中进行其他甲状腺功能试验。 第八十七张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 新生儿甲减筛选1）用TSH法筛查早产儿时，建议在

18、出生后2-4周再采取第二个样本，因为部分早产儿的TSH高峰延后，可能由于早产儿的垂体-甲状腺反馈机制不成熟而引起。2）首选TT4方法对极低体重儿或者只在24h内进行筛查是具有优势。第八十八张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 三 门诊患者的甲状腺检验 1）甲状腺功能状态稳定的患者：当甲状腺状态稳定且下丘脑-垂体功能正常，血清TSH检测比FT4检测更灵敏、更易检测出轻度（亚临床）甲状腺激素过量或不足。血清TSH具有高度的诊断灵敏性，反映TSH和FT4之间的对数/线性反比关系，对不同个体遗传的FT4调定点来说，垂体对FT4浓度异常变化具有超敏的感知能力。第八十九张，PPT共一百一十九页，

19、创作于2022年6月2）甲状腺功能状态不稳定的患者：如在治疗甲减或甲亢的最初2-3个月时，甲状腺功能呈不稳定状态，在此情况下血清FT4是比TSH更可靠地甲状腺状态检测指标。重度长期甲减患者可发展为垂体促甲状腺细胞过度增生，它酷似垂体腺瘤，但在L-T4与TSH值不一致（高FT4/高TSH）。 门诊患者的甲状腺检验第九十张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月重要的是，要识别出由于血清TSH和FT4误导诊断的临床情况。这些包括了下丘脑和脑垂体的功能异常，如产生TSH的垂体瘤。同样，在甲状腺功能状态不稳定的过渡阶段，如甲亢或甲减治疗期或改变L-T4治疗剂量时，血清TSH早的值容易误导诊断。确切

20、地说，需要6-12周的时间才能使垂体的TSH分泌达到与新的甲状腺激素水平的再平衡。 第九十一张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月这些不稳定甲状腺功能状态也可发生在甲状腺炎发作后、包括产后甲状腺炎，此时也可有TSH和FT4值的不一致。影响垂体TSH分泌或影响甲状腺激素与血浆蛋白结合的药物，如多巴胺和糖皮质激素等，都可引起TSH值的不一致。 第九十二张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月对门诊患者进行以TSH为中心的策略方案有两个原因：a）血清TSH和FT4浓度呈对数/线性的反比关系，只要血清中FT4有少许的改变，血清TSH便会相应产生大的多的反应。b）狭小的甲状腺激素个体差异和

21、配对研究表明，每个人都有遗传决定的FT4调定点。脑垂体能感知任何轻微的FT4过量或不足，通过个体的FT4调定点，引起放大的、反向的TSH分泌反应。 门诊患者的甲状腺检验第九十三张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 四 非甲状腺疾病（NTI） 住院患者的甲状腺检验严重疾病患者常有甲状腺试验异常，但一般没有甲状腺本身功能异常。这些检验异常可见危重的急、慢性两类疾病，其成因是中枢对下丘脑释放激素的抑制失调，包括TRH。常用NTI、“甲状腺功能正常的病态综合征”和“低T3综合征”这些术语来描述这类患者。第九十四张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 对NTI住院患者的检验1）急慢性N

22、TI对甲状腺功能的试验有复杂的影响。如营养不良、饥饿、糖尿病、肝肾疾病、胺碘酮、糖皮质激素、PTU、心得安、含碘造影剂。2）临床医师应该认识到，危重患者或多种药物治疗患者的一些甲状腺试验是很难解释的。T3 T4TSH正常T3 T4 TSH3）对于未服用多巴胺和糖皮质激素的NTI患者，TSH是较为可靠的检验。第九十五张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月大多数方法可检测到绝大部分住院患者的血清TT3和FT3浓度下降。随疾病严重程度的增加，血清TT4常随之下降，这可是因循环中T4结合抑制破坏了结合蛋白的亲和力。应该注意的是，轻度异常TT4值仅出现在十分危重的患者（多为浓度血症）。这类患者通

23、常在重症监护病房ICU。如果TT4的降低不伴有血清TSH升高（20mIU/L）且患者病情不甚严重时，应考虑诊断为继发于脑垂体或下丘脑功能不足的中枢性甲减。第九十六张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月住院患者的异常TT3结果需要用TT4辅助检测来确认。如果TT3和TT4都异常（同一方向），可以判定有甲状腺病症。如果TT3和TT4的异常不一致，TT3的异常更像是由于疾病、药物及试验因素造成的，而不像是源于甲状腺的功能异常。TT4异常时需要考虑疾病的严重程度。因为NTI出现低TT4，往往只见于有高死亡率危重患者。非监护患者出现低TT4则应怀疑甲减。第九十七张，PPT共一百一十九页，创作于2

24、022年6月 非甲状腺疾病（NTI）虽然TSH检测对有躯体疾病患者的诊断特异性有所降低，但如果能证明下丘脑-垂体功能完好以及患者未服用影响垂体分泌TSH的功能的药物，使用功能灵敏度0.005mIU/L的方法，通常可以排除临床明显的甲状腺功能异常。一般而言，只要可能，最好避免住院患者进行常规甲状腺检验。第九十八张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 五 样本的采集和处理大多数制造商的首选检测样本为血清，而不是EDTA或肝素化的血浆。为要得到理想的结果尽可能多得血清量，建议在离心分离前，要将全血样本至少放置30min让其凝固。血清可在4-8储存1周如果标本检测延迟超过1周，建议储存在-20

25、。第九十九张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 血清成分一般而言，溶血、脂血、血胆红素过多都不会对免疫分析长生明显干扰。但是游离脂肪酸（FFA） 可以从血清结合蛋白中取代T4，这可以部分解释NTI市场会见到低TT4。第一百张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 六 嗜异性抗体（HAMA）患者血清中可发现HAMA。其可分为两类。一类是弱的多特异性、多反应性抗体，常为TgM类风湿因子，也可由感染或单克隆抗体治疗所导致的广泛反应抗体。有时称之为人抗鼠抗体（HAMA）。另一类可能是特异的人抗动物免疫球蛋白（HAAA），他们是暴露于含动物抗原（如鼠抗体）的治疗剂后针对确定的特异抗原而产

26、生的。第一百零一张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月嗜异性抗体（HAMA）由于在捕获和信号抗体之间形成桥梁，因而产生错误信号引起不准确的高值，无论是HAMA或是HAAA都对免疫测定有影响。但不准确结果的值不一定是异常的，也可以是不合理的升高。目前，制造商采用不同的方法来处理HAMA，包括使用嵌合抗体和阻断剂来消除HAMA对方法的影响，获得不同程度的成功。 第一百零二张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月七 分析前的影响因素开单医生提供尽可能完整的患者临床信息（临床印象，是否治疗等），确保结果的准确可靠，符合临床，减少偶然误差；采血护士提供合规的标本并及时离心送检；实验室 确保

27、试验方法有效可靠（室内质控，室间质评）； 满意的测试结果来自符合要求的标本，以及经过室内质控（IQC）和实验室间质量评价（EQA）监测评价的有效实验方法。第一百零三张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月分析检测前因素所幸的是，绝大多数的分析检测前变量对于TSH检测的结果没什么影响，TSH检测是最常用于初步评估门诊甲状腺患者状态的首选检测项目。检测前的变量和样本中存在的干扰因素，会影响甲状腺激素与血浆蛋白的结合，降低了总甲状腺激素和游离甲状腺激素检测的准确性，但对血清TSH影响较少，严重的非甲状腺疾病（NTI）住院患者的FT4和TSH两者的测定值会误导诊断。 第一百零四张，PPT共一百一

28、十九页，创作于2022年6月 生理性差异从实用目的，某些变量如年龄、性别、种族、季节、月经周期、吸烟、运动、禁食或采血所致血液淤积，对门诊成人甲状腺试验的参考值没什么影响。因为这些生理性变量的差别远小于临床实际中不同检测方法之间的差别，可以认为他们无关紧要的 第一百零五张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月除了基本的生理性差异外，患者的个体差异，如遗传性甲状腺结合蛋白一场或严重的非甲状腺疾病（NTI）等都可影响甲状腺检验的灵敏性和特异性。一些医源性因素，如对甲状腺和甲状腺球蛋白的自身抗体、嗜异性抗体（HAMA）等也会由于试验结果的误读而影响了诊断的准确性。第一百零六张，PPT共一百一十

29、九页，创作于2022年6月影响检测的体内效应一般而言，药物治疗对血清TSH的影响较小。例如，雌激素诱导TBG水平升高会使血清TT4水平相应升高，但是不影响血清TSH浓度。这是因为脑垂体的TSH分泌是受FT4调控，并不依赖于结合蛋白的作用。第一百零七张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 体内效应大剂量糖皮质激素可以降低血清T3水平和抑制TSH分泌。多巴胺也可抑制TSH分泌，甚至会掩盖住原发性甲减患者的TSH升高。有时用心得安治疗甲亢的症状，它有抑制外周T4向T3转化的作用。因为损伤了T4向T3的转化，心得安用于无甲状腺疾病的个体时会造成TSH升高。第一百零八张，PPT共一百一十九页，创

30、作于2022年6月 体内效应使用含碘化物的溶液消毒皮肤、以及造影剂用于冠脉血管造影及CT检查时，能引起易感个体发生甲亢或甲减。此外，胺碘酮是抗心律失常药物，用于治疗心脏病患者是可对患者的甲状腺功能产生复杂的作用，对TPOAb阳性的敏感患者可诱发甲减或甲亢。第一百零九张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 影响检测的体外效应肝素静脉给药可以在体外激活脂蛋白酯酶释放游离脂肪酸（FFA）。释放的FFA抑制T4血清蛋白的结合，从而使FT4水平假性升高。在某些病理状态，如尿毒症时，异常血清成分如吲哚乙酸的积聚可干扰甲状腺激素与蛋白的结合。第一百一十张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月影

31、响检测的因素1）技术性干扰：使用不同制造商的方法检测样本常会查出技术性的干扰，因为多数干扰取决于检测的方法。罗氏电发光是解决技术性干扰的典范。2）少见临床病症：在中枢性甲减、TSH分泌性垂体瘤、甲状腺激素抵抗症、或者有HAMA或甲状腺激素自身抗体，可出现意料之外异常或不一致甲状腺结果。第一百一十一张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 影响检测的因素3）对可能在试验结果中引起非特异干扰的样本给予特别的关注：a）TBG异常（妊娠，口服避孕药，先天性TBG过多或缺乏）；b)家族性异常白蛋白高甲状腺素血症(FDH)；c)T4和T3自身抗体；d）干扰物质，如类风湿因子；e）广谱的药物治疗。 第一百一十二张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月实验室与临床医师交流的重要性临床医师需要有高质量的实验室支持，才能对甲状腺