华科同济医学院生物化学课件第8章核苷酸代谢口腔

1、第 八 章核 苷 酸 代 谢Metabolism of Nucleotides核酸基本组成单位：核苷酸（nucleotide) 磷酸核苷酸 戊糖：核糖，脱氧核糖 核苷 嘌呤 腺嘌呤（adenine,A） 碱基 鸟嘌呤（guanine,G） 嘧啶 胞嘧啶（cytosine,C) 胸腺嘧啶（thymine, T) 尿嘧啶（uracil, U)知识回顾：核酸和核苷酸的基本知识核酸分为两大类:DNA和RNA核苷酸的结构与命名 酯键核苷(脱氧核苷) + 磷酸 核苷酸(脱氧核苷酸) 含一个磷酸基团的核苷酸称为核苷一磷酸(NMP) 两个磷酸基团的核苷酸称为核苷二磷酸(NDP) 三个磷酸基团的核苷酸称为核苷三

2、磷酸(NTP)核苷酸核苷碱基腺苷酸（AMP)腺苷腺嘌呤（A)adenosine monophosphateadenosineadenine脱氧腺苷酸（dAMP)脱氧腺苷deoxydenosine monophosphatedeoxyadenosine鸟苷酸（GMP)鸟苷鸟嘌呤（G)guanosine monophosphateguanosineguanine脱氧鸟苷酸（dGMP)脱氧鸟苷deoxyguanosine monophosphatedeoxyguanosine胞苷酸（CMP)胞苷胞嘧啶（C)cytidine monophosphatecytidinecytosine胞氧胞苷酸（dCM

3、P)脱氧胞苷deoxycytidine monophosphatedeoxycytidine胸苷酸（TMP/dTMP)胸苷胸腺嘧啶（T）thymidine monophatethymidinethymine尿苷酸（UMP)尿苷尿嘧啶（U）uridine monophosphateuridineuracil核苷酸及相应的核苷、碱基名称中英文对照表1.熟悉核苷酸的生理功能2.记住核苷酸有两条合成途径3.嘌呤、嘧啶核苷酸各元素的来源4.嘌呤、嘧啶核苷酸补救合成的酶相关信息5.核苷酸合成的抗代谢药物6.核苷酸的体内终产物知 识 要 点（一）教学时数：2 学时 1. 掌握嘌呤核苷酸的从头合成途径、补救合

4、成途径的概念、原料和组织定位。熟悉嘌呤核苷酸的从头合成途径及嘌呤碱合成的元素来源。掌握合成途径的关键酶。掌握嘌呤核苷酸从头合成途径的特点。2. 熟悉催化嘌呤核苷酸补救合成途径的酶。掌握嘌呤核苷酸补救合成的生理意义。3. 掌握嘌呤核苷酸的抗代谢物的概念及临床意义 二、嘧啶核苷酸代谢1. 掌握嘧啶核苷酸的从头合成途径概念及部位。 熟悉嘧啶核苷酸的从头合成途径的原料及嘧啶合成的元素来源2. 熟悉补救合成途径的概念、关键酶;熟悉分解产物一、嘌呤核苷酸的代谢教学安排本章重点：体外实验资料：19091934年，美国生物化学家Owen证明，核酸的分解单位是核苷酸。1961年，美国生化学家Juan Oro模拟

5、大气放电，在有氰化氢参加的反应体系中发现有氨基酸和腺嘌呤生成。1963年，Ponnamperuma在类似的实验中也得到了腺嘌呤。后来，他又与Ruth Mariner、Carl Sagan将腺嘌呤与核糖连接成为腺苷；再连接磷酸，得到了腺苷三磷酸(ATP)。体内实验资料：早在演绎核苷酸生物合成前，生物化学家就已经发现动物会排泄3种不同的含氮废物，即NH3、尿素和尿酸。尿酸就是嘌呤化合物的代谢产物。在1950年间，John M. Buchanan和G. Robert Greenberg采用同位素示踪结合嘌呤核苷酸降解物尿酸分析证明，嘌呤分子的原子N1来自门冬氨酸，N3和N9来自谷氨酰胺等，完成了嘌呤

6、生物合成过程的演绎。更为重要的是，他们还发现嘌呤不是以游离含氮碱，而是以核苷酸形式在体内合成的。这些发现促进了对核苷酸代谢相关疾病的认识1964年，科学家确定Lesch-Nyhan综合征与次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺陷有关。至今已发现，核苷酸的合成和分解代谢障碍与很多遗传性、代谢性疾病有关。模拟核苷酸组成成分，如取代碱基、核苷和核苷酸的类似物已发展为在临床上常用、有效的抗代谢药物。核酸的消化与吸收 Digestion & Absorption of Nucleic Acids概 述食物核蛋白Dietary nucleoproteins蛋白质Proteins核酸（RNA及DNA

7、）胃酸核苷酸Polynucleotides胰核酸酶核苷 Nucleosides 磷酸Phosphates胰、肠核苷酸酶碱基Bases 戊糖Pentose核苷酶Introduction “核酸是人体细胞中的关键物质，补充外源核酸，就能延年益寿，乃至“长寿不老” ；补充DNA，则细胞生长加快，人体机能就充满活力”。 “我们所研究出的生命核酸采取更为科学的提取方法，直接从动物脏器中提取。DNA含量高，纯度高，与人体同源性高。加上产品是口服液，更易被人体肠胃所吸收和利用。” 核酸广告 吃核酸类保健品有用吗？ 对“核酸保健品”能有什么用，是不必感到困惑的。只要学一点生物化学常识，就可以知道，虽然核酸作为

8、遗传物质，对人体的生理活动至关重要，但是人体中的核酸都是人体用其他化学物质自我合成的，并不从膳食中直接吸收。膳食中的核酸都将在消化道中被彻底分解掉。因此生物医学界公认核酸不是营养物质，口服核酸不仅不能起到营养、保健作用，而且核酸吃多了，还会对身体造成危害，会导致痛风和结石等疾病。所谓“核酸保健品”，完全是一个伪科学商业骗局。这个商业骗局是上个世纪60年代在美国出现的，1981年，它被美国法庭认定为商业骗局后，在美国就基本消失了，然而20年后却在中国重新出现，而且有多名中国科研人员为之捧场。The biological function of NucleotidesTo provide mate

9、rials for DNA, RNA synthesis To provide energy that drive most of our biochemical reactions 体内能量的利用形式Metabolic regulation 参与代谢和生理调节To constitute coenzymes 组成辅酶Active metabolic intermediates.活化中间代谢物作为核酸合成的原料核苷酸的生物功用尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)AMP第一节 嘌呤核苷酸的代谢Metabolism of Purine Nucleotides嘌呤核苷酸合成代谢一、嘌呤核苷酸的从头合成二

10、、嘌呤核苷酸的补救合成三、嘌呤核苷酸的相互转变四、脱氧(核糖)核苷酸的生成五、嘌呤核苷酸的抗代谢物一、嘌呤核苷酸的合成代谢利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程GMPAMPThe structure of purine嘌呤碱合成的元素来源CO2Aspartate甲酰基（一碳单位）Glycine甲酰基（一碳单位）Gln（酰胺基）Formyl group （one carbon unit）Formyl group （one carbon unit）Glutamine （am

11、ide group）Element source of Purine biosynthesis甘氨中间坐甲酰排两边头顶二氧碳足踩谷氨酰左上天 肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。 哺乳动物合成部位 从头合成途径除某些细菌外，几乎所有生物体都能合成嘌呤碱。 The synthesis of IMP Production of AMP and GMP2. 再由IMP AMP和GMPProcesses;IMP生成反应过程磷酸戊糖途径R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在Gln 、Gly 、一碳单

12、位、CO2及Asp的逐步参与下IMP AMP GMPH2N-1-R-5-P（5-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶AMP and GMP productionAMPADPATPADPATPKinaseADPATPKinaseGMPGDPGTPADPATPKinaseADPATPKinaseRegulatory Control of Purine Nucleotide Biosynthesis Regulatory approach： Feed-back and cross regulationActivation : ava

13、ilability of PRPP and R-5-PInhibition : feedback inhibition IMP, AMPKey enzymes : PRPP synthetaseAmidotransferase 从头合成的调节R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP+_IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+调节方式：反馈调节和交叉调节 The synthesis of purine nucleotides from the purine bases or puri

14、ne nucleosides takes place in a few simple reactions known as the salvage pathways. Salvage pathway of Purine biosynthesisConcept（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyl transferase, APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)腺苷激酶(adenosine kinase)参与补救合成的酶腺嘌

15、呤 + PRPPAMP + PPiAPRT次黄嘌呤 + PRPPIMP + PPiHGPRT鸟嘌呤 + PRPPHGPRTGMP + PPi合成过程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMPAK 补救合成的生理意义补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。 自毁容貌综合征疾病是由于次黄嘌呤鸟嘌呤转磷酸核糖转移酶(HGPRT)缺乏而产生的嘌呤代谢病。 自毁容貌综合征：生长发育迟缓，强迫性痉挛，舞蹈样手足徐动，自咬嘴唇、手指致残，智力低下。自毁容貌综合征Lesch-Nyhan Syndrome-罕见的性染色体X连锁遗传病IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XM

16、PGMPNH3腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+ NADP+NH3Conversion among different nucleotidesadenylosuccinate（三）嘌呤核苷酸的相互转变在核苷二磷酸水平上进行（N代表A、G、U、C等碱基） Formation of deoxyribonucleotidesRibonuclotide reductase（四） 脱氧核糖核苷酸的生成dNDP + ATP 激酶dNTP + ADP二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH + H+核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化还原蛋白SS

17、硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）脱氧核苷酸的生成NDPdNDP核糖核苷酸还原酶ADPdADP核糖核苷酸还原酶GDPdGDP核糖核苷酸还原酶UDPdUDP核糖核苷酸还原酶CDPdCDP核糖核苷酸还原酶TDPdTDPdNDP+ATPdNTP+ADP激酶激酶dCDP+ATPdCTP+ADPdUDP+ATPdUTP+ADP激酶dGDP+ATPdGTP+ADP激酶dADP+ATPdATP +ADP激酶dTTP?dNDPdNMP+Pi磷酸酶（五） 嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。嘌呤类似物Purine analogs氨基酸类似物Amino acid analog叶

18、酸类似物6-巯基嘌呤 6-MP6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等azaserine氨蝶呤氨甲蝶呤等MTX Antagonist of purine nucleotides metabolismThey are analogues of purine , amino acids,or forlate.IMP(H)(6-MP)The structure of 6-purinethiol甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）=甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAI

19、CAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX目 录二、嘌呤核苷酸的分解代谢 catabolism核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶碱基1-磷酸核糖NucleotidesNucleosidesNucleaseNucleoside phosphorylaseRibose -1-phosphatesBases嘌呤碱的最终代谢产物AMPGMPH（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶痛风又称“高尿酸血症”，嘌呤代谢障碍，属于关节炎一种

20、。痛风是人体内嘌呤的物质的新陈代谢发生紊乱，尿酸的合成增加或排出减少，造成高尿酸血症，血尿酸浓度过高时，尿酸以钠盐的形式沉积在关节、软骨和肾脏中，引起组织异物炎性反应，即痛风。 痛风症(Gout)的治疗机制鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇45 小 结从头合成、补救合成的定义。核苷酸的生理功能。嘌呤核苷酸的各元素的来源。嘌呤核苷酸分解代谢的最终产物是什么？抗代谢物的作用机制是什么？第二节嘧啶核苷酸的代谢Metabolism of Pyrimidine NucleotidesThe structure of pyrimidinesDe novo synthesis path

21、waySalvage synthesis pathwayPyrimidine Nucleotide Biosynthesis一、嘧啶核苷酸的合成代谢从头合成途径补救合成途径(一)嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单 合成部位主要是肝细胞胞液 合成原料谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸 嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸天冬氨酸合成过程1. 尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺 + HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸形成嘧啶环OMP2. 胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi3. dTMP的

22、生成TMP合酶N5, N10-甲烯FH4FH2FH2还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMPNH3-ATP + CO2+ 谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP + 5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-从头合成的调节57 Salvage synthetic pathway（二） 嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶 + PRPP磷酸嘧啶核苷 + PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷 + ATP尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷 + ATP胸苷激酶dTMP +ADP（三）嘧啶核苷酸的抗代

23、谢物嘧啶类似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)Antagonist of metabolismAnalogs:Cytosine arabinosideancitabineancitabine某些改变了核糖结构的核苷类似物UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸阿糖胞苷氨甲碟呤azaserineCytosine arabinosideMTX氮杂丝氨酸azaserine二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷 核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶Catabolism of pyrimidine nucleotidesPyrimidine nucleoti

24、de Nucleotides1-ribose phosphatePyrimidine base Ribonucleotidase胞嘧啶NH3尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2OCO2 + NH3-丙氨酸胸腺嘧啶-脲基异丁酸-氨基异丁酸H2O丙二酸单酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰CoATAC糖异生嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸原料天冬氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸、CO2，一碳单位天冬氨酸，谷氨酰胺，CO2，一碳单位程序在PRPP的基础上利用各种原料合成嘌呤环 各种原料合成嘧啶环，再与PRPP相连反馈调节 终产物反馈抑制磷酸核糖焦磷酸激酶终产物反馈抑制合成过程某些酶活性抗代谢物6MP，6-巯基鸟嘌呤，氮杂丝氨酸、MTX等5-FU，氮杂丝氨酸，MTX代谢产物尿酸-丙氨酸, -氨基异丁酸嘌呤、嘧啶核苷酸代谢比较总结5-P-RPRPPIMPdAMPGMPdGMPAMPdADPGDPdGDPADPdATPGTPdGTPATP