最棒的之糖皮质激素的使用课件

1、规范使用糖皮质激素于泽年故事病例问题Dufy（1877-1953）的年代对RA的治疗手段极为有限，阿司匹林可能是唯一的药物。Dufy不断寻找新的治疗方法，当得知糖皮质激素被发明后，他远渡重洋，来到美国，成为首批接受糖皮质激素治疗的RA病人。在接受大剂量激素治疗后，他感到无比的痛快，感叹获得了新生。他全身心的投入创作，并素描了大量的医院场景。他带激素回了法国，出现柯兴征、骨质疏松、上腹疼痛，在1953年，死于上消化道出血。 患者甲:51岁，恶心、呕吐、低血压、腹泻、神志恍惚、面色苍白，查体不配合。被单位同事送来医院。化验：低血糖、低血钾、低血钠，血色素9.6g/l,心电图等正常。妻子来院：告知近

2、几天就有上述不适，既往有眼色素膜炎，长期应用强的松口服，近来私自减量并停药。考虑何种疾病？如何治疗？肾上腺皮质危象问题：糖皮质激素对病原微生物（如细菌）有无抑制和杀灭作用？为什么?糖皮质激素和抗生素合用治疗严重感染的目的是 A 增强机体对疾病的防御能力 B 增强抗菌药物的抗菌活性 C 拮抗抗生素的副作用 D 减轻炎症反应球状带束状带网状带性激素糖皮质激素氢化可的松盐皮质激素醛固酮 人工合成的肾上腺糖皮质激素的特点与血浆皮质激素结合球蛋白(CBG)结合较少，游离部分多；在血浆和组织中的半衰期较长，作用较持久；生物活性较天然肾上腺糖皮质激素强，增强了抗炎或免疫抑制作用，减轻了水、钠潴留等不良反应。

3、肾上腺糖皮质激素分类按作用持续时间分类短效药物 氢化可的松和可的松，作用时间为8-12小时中效药物 泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙 作用时间为12-36小时长效药物 地塞米松、倍他米松，作用时间为36-54小时按给药途径分类口服、注射、吸入、局部外用肾上腺皮质激素的基本结构为甾核构效关系非常密切 C3、C20的酮基及C4-5的双键是保持生理功能所必需； 糖皮质激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH；盐皮质激素的C17上无-OH；C11上无=O或有O与C18相联；C12为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱；C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐

4、代谢作用更弱 糖皮质激素是机体主要的升糖激素之一刺激肝脏葡萄糖异生抑制多种外周组织的葡萄糖利用刺激肝糖原合成来促进糖原异生增加肝糖原、肌糖原含量减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程减少机体组织对葡萄糖的利用糖皮质激素的生理作用糖代谢糖皮质激素过多时，出现类固醇性糖尿病；糖皮质激素缺乏时则发生低血糖。 糖皮质激素促进蛋白质的分解代谢，抑制蛋白质的合成，导致负氮平衡 长期过量的糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、影响儿童生长发育糖皮质激素的生理作用蛋白质代谢皮质醇在生理情况下有较弱的盐皮质激素的作用， 可通过糖皮质激素受体促进钠离子的再吸收和钾、 钙、磷离子的排泌，即保钠排钾作用；皮质醇过多时，

5、大量皮质醇可使11-羟类固醇脱 氢酶的代谢能力达到饱和而与盐皮质激素受体结合， 促进肾远曲小管钠、钾离子交换而致水钠潴留、钾 离子丢失；糖皮质激素引起钾离子丢失的另一个原因是因组 织蛋白质分解增强而促使钾离子从细胞内释放。糖皮质激素的生理作用水和电解质代谢 糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 药理学口服吸收的速度与其脂溶性成正比，而注射给药的吸收速度则与其水溶性的程度成正比。 天然GC的血浆半衰期较短，而人工合成代用品一般较长，但各药之间差别较大。 GC的分布在肝中最高，血浆中次之，再次是脑脊液、胸腹水，肾和脾中分布最少 。GC主要在肝中代谢失活，形成易溶于水的结合物，大部分从尿

6、中排出，只有很少从粪便中排泄。糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 药理学口服静脉注射局部使用吸收入血游离，起生物活性作用，占10%与血浆白蛋白结合，占15%，很快被肝脏代谢灭活与皮质激素球蛋白高亲和性结合，占75% 体内过程糖皮质激素在肝脏中代谢转化：可的松与泼尼松等在肝中转化，生成氢化可的松和泼尼松龙方有活性。（因此严重肝功能不全的病人只宜用氢化可的松或泼尼松龙，而苯巴比妥、苯妥英钠、和利福平等肝药酶诱导剂与皮质激素合用时，则加快其分解，故需增加后者的用量。）急慢性肾上腺皮质功能减退Addison:特征性全身皮肤色素加深。神经：淡漠、易疲劳。胃肠道：食欲减退、胃酸少、消化不良。

7、心血管：血压低、心音低钝。代谢：糖异生作用减弱，肝糖原耗损，易低血糖。生殖：阴毛腋毛减少月经失调。对感染外伤等应激抵抗力减弱。肾上腺危象：常发生于感染、创伤、手术、吐泻、失水或突然中断肾上腺皮质激素治疗等应激情况下。表现恶心、呕吐、腹泻、严重脱水、BP减低、心率快、脉细弱、精神失常、常有高热、低钠血症、低血糖、血钾可高可低。可发展至休克、昏迷、死亡。急慢性肾上腺皮质功能减退治疗：氢化可的松。肾上腺以外的疾病，大致以下三类： 急症：如过敏性休克、感染性休克、重症哮喘、器官移植排斥反应。大剂量糖皮质激素，每日数百毫克，3-5天。配合其它治疗措施，感染性休克应用有效的抗菌药物、过敏性休克用肾上腺素及

8、抗组织胺药。中程治疗：一些较重疾病，如肾病综合征、狼疮等，强的松30-60mg，4-8周，逐渐减量。长程治疗：慢性疾病，如类风湿关节炎、血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮。尽可能小剂量并视病情逐渐减量，日顿服，中效制剂如强的松，以尽可能减轻对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用。另外肝功能不全宜选用氢化可的松等。长期应用糖皮质激素者，应注意监测血糖、生化指标、高血压骨质疏松的检查（老年）、眼底检查。注意大便情况内分泌替代治疗： 原发或继发肾上腺皮质功能减退抗炎和免疫抑制治疗：Addison 风湿免疫病 变态反应性疾病和过敏性疾病 防止器官移植的排斥反应 严重感染或炎症 抗休克 血液病 眼病、皮肤疾病

9、 糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 临床应用糖皮质激素在风湿免疫病中的应用： 特发性肌炎： 激素为治疗PM、DM的首选药物，应用越早，起效越快。 起始剂量为强的松1mg/kg,重症者可用甲强龙冲击。 系统性血管炎： 重症血管炎如WG、CSS、MPA、PAN等，激素和免疫抑剂为治 疗的基础。强的松1-2mg/kg/d,重症者可冲击治疗。 风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎：激素具有明显疗效。 大动脉炎：激素为首选药物，40-60mg/d开始，根据临床和炎性 指标渐减。 白塞病：局部或全身用药，分别控制口腔外阴溃疡及全身症状。 糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 临床应用糖皮

10、质激素在风湿免疫病中的应用： 复发性多软骨炎： 激素主要用于重症患者，起始计量30-60mg，症状好转后尽快 减量。 口服激素无效的急性呼吸道梗阻或肾功能衰竭患者，应尽早应 用甲强龙冲击。 血清阴性脊柱关节病： 炎性活动性关节腔内注射。全身应用激素对有全身炎性活动患者有效.但缺乏临床对照研究。 反应性关节炎的黏膜和皮肤病变，局部应用激素有效。 糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 临床应用六抗作用：抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克、抗免疫、抗发热作用与用途：(1)抗炎作用:糖皮质激素对感染性和非感染性炎症,都有明显的非特异性的抑制作用。对炎症的早期,能使炎症部位的毛细血管通透性降低,渗出

11、、出血和肿胀减轻;对炎症后期能抑制成纤维细胞增生和肉芽组织生成，减轻疤痕形成和组织粘，以减少后遗症。但对病原微生物（如细菌）并无抑制和杀灭作用。故应用本品时，需要合用足量有效的抗菌药物。 (2)抗毒作用:能对抗细菌内毒素对机体的损害,从而缓解中毒症状。机体对细菌内毒素的耐受力，不能中和毒素,对外毒素无作用。(3)抗免疫作用:糖皮质激素对免疫过程的多种环节都有抑制作用,可对抗各型变态反应,缓解过敏性疾病的症状。(4)抗休克作用:大剂量糖皮质激素对各种休克均有效,是抢救感染中毒性休克不可缺少的药物。 机理： 稳定溶酶体膜，心肌抑制因子的形成。 加强心肌收缩力。 降低血管对缩血管活性的敏感性,改善微

12、循环。 其他作用 (1) 血液和造血系统: RBC、Hb、pt、纤维蛋白原的浓度、 L、N(但功能)。 (2) 中枢神经系统: CNC兴奋性。 (3) 消化系统: 胃酸、胃蛋白酶分泌过敏性紫癜局部应用 接触性皮炎等药物性皮炎大剂量突击疗法：用于严重中毒感染及各种休克；一般剂量疗法：用于肾病综合征、结缔组织病、顽固性支气哮喘等；小剂量替代疗法：作于脑垂体功能减退、阿狄森病等；隔日疗法疗程和用法长期疗法中对某些慢性病采用隔日一次给药法，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予，此时正值激素正常分泌高峰，对肾上腺皮质功能的抑制较小。用法和用量1. 大剂量冲击疗法： 严重感染和休克。 2. 一般剂量长期

13、疗法： 自身免疫性疾病，白血病等、达效后用最小量维持： 3. 小剂量替代疗法:阿狄森病，皮质次全术后以补充体内不足 4. 隔日疗法：将两日量清晨一次服用。 好处: 对肾上腺皮质功能的抑制较小。 5. 局部用药 皮肤病。标准的激素治疗大剂量激素疗法：每日12 mg/kg的泼尼松急性期可分3次口服，稳定后尽量改为每日1次8AM顿服，缓解后改为隔日1次。剂量1mg/kg者，6-8周开始减量，一般以每10天减10%的剂量，为了方便记忆，可每2周减1片激素。剂量2mg/kg者，应尽量在1-3周内将剂量减至1mg/kg。有学者主张当剂量减至0.5mg/kg时，维持2-3个月，以后再缓慢减药，实际应用时，应

14、根据病情需要而定。选用哪一种激素?长效激素不适宜于长疗程的用药,只可作为临时性用药；短效激素主要作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗；临床上治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激素； 病人(疾病) 内科医生 激素治疗 有效性 安全性YesNo 其他作用机制最佳治疗方案剂 量时 间副作用最小时 限药物选择 糖皮质激素临床应用总体基本原则总体原则是：剂量和疗程因病情需要而定；避免过分依靠激素和延长疗程；当出现减药，停药困难时，需要考虑的是加用激素助减剂（主要是免疫抑制剂），而不是盲目增加激素。激素主要是控制急性期的活动性病变，不能从根本上控制疾病，因此要注意及时选用适当的免疫抑制剂撤药或停药问题长时间使用

15、糖皮质激素过程中，遇下列情况之一，应撤药或停药：维持量已减至正常基础需要量，经长期观察，病情已稳定不再活动者。因治疗效果差，不宜再用糖皮质激素，应改药。因严重副作用或并发症，难以继续用药者。欧洲有一句谚语：“给躺在床上爬不起来的风湿病人用皮质醇，他就可以爬起来走路，但却是在走向坟墓。”虽然说得有点过火，但也充分说明了不慎用糖皮质激素的危险性。糖皮质激素的副作用虽然与它的作用一样多，但归结起来，最基本的还是以下几条：会使感染加重。不能忽略炎症的原因。会引起肾上腺皮质功能低下。停药时会发生反跳。对应激的反应会减弱。会引起激素代谢的异常。不良反应少见或罕见不良反应过敏反应心绞痛急性胰腺炎类固醇肌病股

16、骨头缺血性坏死肺动脉栓塞肠道出血肾钙化和肾结石糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 副作用1.停药时出现的不良反应： 医源性肾上腺皮质功能不全 撤药综合症 反跳现象 库欣综合征患者111糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 副作用 2.医源性Cushing 综合征： 全身用药2周内就可出现下丘脑-垂体-肾上 腺轴（HPA）抑制 肾上腺分泌糖皮质激素和雄激素受到抑制 与原发性cushing 综合征临床表现基本相同 ，但无雄激素升高的表现，盐皮质激素升高 的表现较轻 糖皮质激素（glucocorticoid，GC）副作用 3.骨质疏松： 椎体压缩性骨折，股骨头坏死 预防：尽

17、量减药，及早停药，补充Ca2+, Vit D2等。对绝经后妇女建议雌激素替代 治疗，男性患者加用雄激素替代治。 对高 危患者应加用双磷酸盐 糖皮质激素（glucocorticoid，GC）副作用 4.诱发或加重感染： 机体抵抗力下降，造成葡萄球菌，G-杆菌 ，真菌，疱疹等感染 原来静止的结核病灶，变成活动或扩散 激素治疗时容易掩盖感染症状，容易漏 诊，应提高警惕。糖皮质激素（glucocorticoid，GC）副作用5.诱发或加重溃疡病： 症状常隐匿，容易忽视 消化道出血或穿孔等并发症发生率较高糖皮质激素（glucocorticoid，GC）副作用 6.类固醇激素性糖尿病： 长期大量使用者可发

18、生类固醇性糖尿病 或使糖尿病有隐型转变为显性，或使原 有糖尿病恶化。 糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 副作用7.诱发精神症状： 症状可表现为失眠、欣快、激动、 幻觉、精神紊乱等 须注意与原发疾病，如狼疮脑病 的鉴别8.其他：如眼部并发症，心血管并发症，伤口愈合困难等糖皮质激素（glucocorticoid，GC）副作用 警示：(1)激素的不良反应与每日剂量、减量速度和治疗时间有关 。 (2) 用药要个体化，要注意观察病人可能出现的副反应，主动预防可能出现的副作用，注意加强对病人的宣教。糖皮质激素（glucocorticoid，GC） 禁忌症（相对）活动性消化道溃疡严重高血压精

19、神病糖尿病骨质疏松青光眼库兴综合征抗菌药不能控制的感染等 选择糖皮质激素时参考哪些药物特性？ 生物半衰期 盐皮质激素的作用 生物等效性 制剂的配方及工艺 治疗费用Rheumatology Secrets,2nd edition By Sterling G. West, MD, FACP, FACR皮质激素副作用的防治饮食：少吃甜食，吃清淡食物。增加富钙饮食如牛奶及奶酪。每天补充适量的维生素如VitD、K、B6及B12。鼓励病人改变生活方式，戒烟，减少饮酒，参加适量运动。尽可能用小剂量。如有可能，采用隔日给药法。常用糖皮质激素的特点氢化可的松(Hydrocortisone) ：副作用大，应用较少

20、泼尼松（强的松prednisone）：抗炎作用较强，副作用也非常明显。故肝功能不良者不宜使用泼尼松龙（强的松龙，prednisolone）：吸收代谢均减慢，作用时间延长，局部应用副作用少，适于关节腔注射甲泼尼龙（甲强龙，Methylprednisolone）：作用较强而持久。常用糖皮质激素的特点去炎松（traimcinolone）：注射作用缓慢而持久，水钠储留作用较轻微，但易于出现厌食、体重减轻、潮红、抑郁等副作用曲安奈德（triamcinolone acetonide）：作用强而持久，适于关节腔注射，长期应用可能引起关节损害。局部刺激作用较大，可引起注射部位疼痛地塞米松（dexamethas

21、one）：作用强，几乎没有盐皮质激素样作用。其棕搁酸酯几乎无组织刺激性，可应用于各种途径。注射用氢化可的松琥珀酸钠水溶性好，高效高速；不含乙醇；半衰期短，不易蓄积；对HPA抑制作用小；以直接生理活性发挥药理作用（不需肝脏转化）；升高血糖的副作用最小（糖尿病首选）药物作用持续时间（小时）糖皮质激素作用盐皮质激素作用等效剂量（mg）对HPA轴抑制作用血浆半衰期（分钟）短效 可的松8-12 0.80.825130 氢化可的松8-121120190中效 强的松12-3640.85460 强的松龙12-3640.85200 甲基强的松龙12-3650.545180长效 地塞米松36-5420-3000.

22、7550100-300 倍他米松36-5420-3000.650100-300甲基强的松龙甲强龙的抗炎活性是氢化可的松的5倍甲强龙与氢化可的松CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氢化可的松提高抗炎活性减弱水钠潴留甲强龙的抗炎活性是氢化可的松的5倍甲强龙与地塞米松HO1120O36191617OHC=OCH2OOP(ONa)2219CH3CH3地塞米松F氟基降低亲脂性亲脂性甲强龙亲脂性强，易穿透脂肪组织甲基强的松龙CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OOCCH2CH2COON

23、a219CH3CH3甲基增加亲脂性CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OOCCH2CH2COONa219CH3CH3琥珀酸钠 甲强龙较少引起胸部肌肉萎缩甲强龙与地塞米松FHO1120O36191617OHC=OCH2OOP(ONa)2219CH3CH3地塞米松磷酸酸盐抗炎活性对HPA轴抑制肌肉毒性甲基强的松龙强的松 O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3甲强龙与强的松CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3无需肝脏转化直接发挥抗炎作用强的松必须在肝脏转化为强的松龙后才有抗炎作用甲基强的松龙甲强龙与强的松龙甲强龙具有更

24、强的抗炎活性、起效更快CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3强的松龙增加亲脂性,快速到达作用靶位 增加组织渗透，靶器官浓度高甲基强的松龙甲强龙的分子结构特点及优势C1=C2双键增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱C6甲基化 迅速起效， 糖皮质激素活性增加C9未氟化 HPA轴抑制弱 肌肉毒性少C11羟基化 使其无需肝脏转化， 减轻肝脏负担HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F皮质激素抗炎强度等效剂量氢化考的松120强的松45强的松龙45甲强龙54氟羟强的松龙5

25、4贝他米松250.75地塞米松250.75 糖皮质激素抗炎作用比较皮质激素对HPA 轴的抑制作用HPA 轴抑制时间(天)氢化考的松11.25 1.50强的松41.25 1.50强的松龙41.25 1.50甲强龙51.25 1.50氟羟强的松龙52.25贝他米松503.25地塞米松502.75糖皮质激素对HPA轴的抑制糖皮质激素盐皮质激素活性氢化考的松2强的松2强的松龙1甲强龙0氟羟强的松龙0贝他米松0地塞米松0糖皮质激素水钠潴留作用潴钠 高血压 水肿 心衰排钾 肌无力 代谢性碱中毒甲强龙 唯一适用于冲击治疗的激素类药物激素受体结合速率高于其它激素类510倍起效时间快于各类激素药物约1.52倍水

26、溶性强，能达到血浆高浓度，以快速控制症状HPA抑制作用弱生物半衰期适中，无药物蓄积盐皮质激素作用弱，安全性好 相同的抗炎作用服用等效剂量糖皮质激素药理作用药物治疗相关影响因素有效性安全性具有较短的生物半衰期没有盐皮质激素作用对HPA轴抑制作用小具有较强的抗炎活性治疗指数高起效快药效平稳肝功能不全是否适用安全性水钠潴留作用略小于氢化可的松 0.8倍中效激素，生物半衰期较短对HPA轴抑制作用较弱肝功能不全是否适用泼尼松龙 泼尼松 可长期使用泼尼松龙(强的松龙)vs.和泼尼松(强的松)有效性氢化可的松 x 4倍可用于抗炎治疗用量小于氢化可的松5mg20mg有效性安全性水钠潴留作用小于氢化可的松和泼尼

27、松龙中效激素，生物半衰期较短对HPA轴抑制作用较弱氢化可的松 x 5倍可用于抗炎治疗用量小于泼尼松龙4mg 5mg可长期使用泼尼松龙 x 1.25倍甲泼尼龙(甲强龙)肝功能不全可安全使用有效性安全性水钠潴留作用明显降低几乎为 0长效激素，生物半衰期最长大于36小时对HPA轴抑制作用显著增加，最强氢化可的松 x 20-30倍抗炎治疗指数高等效剂量小0.6mg ，0.75mg不能长期使用泼尼松龙 x 5-6倍 甲泼尼龙 x 4-5倍地塞米松和倍他米松肝功能不全可安全使用首次回应非典后遗症钟南山：激素剂量须合理 钟南山是第一个提出在抢救病人时采用皮质激素治疗的权威专家，该治疗方案成功救治了很多病人。而最近由于北京、香港康复者陆续出现骨坏死后遗症，关于皮质激素的治疗成为争论焦点。钟南山在昨天演讲时主动涉及了这一敏感的话题，指出广东治疗剂量、时机合理因此无骨坏死现象。目前，学术界对到底是大剂量使用皮质激素造成骨坏死，还是病毒造成骨坏死存在争论，钟南山称他们的研究小组将会对部分康复者的骨坏死进行跟踪。 钟南山指出，其实学术界对到底是大剂量使用皮质激素造成骨坏死，还是病毒造成骨坏死目前存在争论，但必须强调的是，皮质激素的使用