胰岛素与胰岛素在妊娠期的应用课件

1、胰岛素与胰岛素在妊娠期的应用杨金招胰岛素与胰岛素在妊娠期的应用胰岛素的药理作用1胰岛素与胰岛素类似物2胰岛素在妊娠期的应用3胰岛素的并发症和处理4【体内过程】T1/2 4-6min，但作用可维持数小时主要在肝肾灭活【药理作用】糖代谢脂肪代谢蛋白质代谢促进钾离子内流胰岛素的药理作用胰岛素与胰岛素在妊娠期的应用胰岛素的药理作用1胰岛素与胰岛素类似物2胰岛素在妊娠期的应用3胰岛素的并发症和处理4基础和进餐时的胰岛素分泌模式10860789101112123456789A.M.P.M.早餐午餐晚餐7550250基础胰岛素基础血糖胰岛素(mu/L)血糖(mmol/L)时 间餐后血糖餐时胰岛素分泌Comp

2、any Logo糖负荷后胰岛素分泌的双时相胰岛素的分泌时相Time (mins)时间 (分钟)0204060801000306090第一时相第二时相血浆胰岛素 mU/L第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激, 在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱第二时相：延迟分泌相Company LogoI相分泌决定餐后血糖水平抑制肝脏内源性葡萄糖产生抑制胰升糖素分泌增加肝脏，肌肉，脂肪组织和肾脏对葡萄糖的摄取胰岛素 I相分泌抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸浓度餐后血糖减少细胞炎症因子表达Company Logo胰岛素降糖作用的昼夜节律上午10点作用最强，而下午作用最弱糖尿病患者

3、清晨5-9点血糖、尿糖升高，上午11点达到高峰，所需要的胰岛素量大一些，同时此时人体对胰岛素最为敏感，Company Logo Add your title in here 胰岛素的分类按物种分类按作用时间分类按作用特点分类胰岛素的比较作用时间比较安全性比较胰岛素与胰岛素类似物按照作用特点分类Company Logo按物种不同 胰岛素不断研发进步的趋势Company Logo按物种分类：动物胰岛素动物胰岛素不足多1 、胰岛素过敏反应2、免疫性胰岛素抵抗3、局部注射位置的脂肪萎缩高纯度人胰岛素Company Logo合成人胰岛素的优点首先酵母菌和大肠杆菌可以在实验室中仅含有葡萄糖、维生素和盐的简

4、单基质中生长能够稳定的分泌完整的具有完好三维结构的人胰岛素分子，且不分泌对人体有害物质生长稳定，增生快，没经过滤，层析和结晶后纯度可以达到99.9%Company Logo胰岛素结构的临床意义Mol/l扩散毛细血管膜皮下组织103104105109Brange J et al. Diabetes Care 1990;13:923-54六聚体二聚体单体按物种分类胰岛素类似物Company Logo改变胰岛素的结构和理化特性方法改变氨基酸组合用钴离子替代锌离子，在分子链上增加脂肪酸连，增加与白蛋白结合的亲和力增加六聚体的强度改变等电点Company Logo模拟餐时峰值胰岛素的类似物速效作为药物的

5、胰岛素均为含锌的六聚体,吸收和代谢慢 胰岛素B链第28位是容易聚合的关键部位(脯氨酸) 采用基因技术将其替换成其他氨基酸 Aspart: B28脯氨酸天门冬氨酸 Lispro: B28脯氨酸赖氨酸 B29赖氨酸脯氨酸 Company Logo模拟餐时峰值胰岛素的类似物门冬胰岛素ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysT

6、hrLysProAsp模拟餐时峰值胰岛素的类似物赖脯胰岛素赖脯胰岛素Company LogoCompany Logo模拟餐时峰值胰岛素的类似物 比常规胰岛素吸收更为迅速，代谢快，作用时间短更 好的 降低餐后1小时和2小时的血糖 较少发生低血糖 更灵活的生活方式 在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制更有效Company Logo胰岛素类似物的分类 胰岛素类似物模拟基础胰岛素的类似物双时相胰岛素类似物模拟餐时峰值胰岛素的类似物Company Logo模拟基础胰岛素的类似物甘精胰岛素甘精胰岛素缓慢释放的机制澄清溶液 (PH 4.0)皮下(PH 7.4)注射后 沉淀析出 六聚体缓慢释放 作用时间

7、持久 澄清溶液 pH4pH 7.4微颗粒分解毛细血管胰岛素吸收入血六聚体二聚体单聚体10-3 M10-5M10-8 MCompany Logo模拟基础胰岛素的类似物甘精胰岛素无峰值，释放平稳，可以持续24小时 Company Logo模拟基础胰岛素的类似物地特胰岛素ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1B29A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28LysProProLysB

8、30Thr十四烷酸des-threonine B30 myristilated = detemir无明显胰岛素吸收峰值Company Logo模拟基础胰岛素的类似物地特胰岛素Capillary membrane6聚体的稳定性双6聚体的形成白蛋白的结合稀释Capillary blood皮下组织 中性澄清液PH=7.42聚体105M6聚体103M单体108M地特胰岛素在血液中血浆白蛋白结合33Company Logo模拟基础胰岛素的类似物地特胰岛素延迟作用主要的延迟作用增加自我聚合不再延迟与受体结合皮下组织 循环组织间液次要的延迟作用与白蛋白可逆性结合缓冲吸收的差异Company Logo模拟基础

9、胰岛素的类似物总结Detemir在B链C末端加14碳的脂肪酸链，可与血循环中的白蛋白结合，也可与靶组织中的白蛋白结合。Detemir -白蛋白复合物延长了其半衰期（约14小时）。Glargin在A链21位和B链C末端修饰，PH4.0时稳定，在皮下中性环境形成微沉淀，缓慢释放。（Aventis LANTUS)临床多用于睡前注射，控制基础血糖，而不易引起低血糖。Company Logo胰岛素类似物的分类 胰岛素类似物双时相胰岛素类似物模拟基础胰岛素的类似物模拟餐时峰值胰岛素的类似物Company Logo双时相胰岛素类似物提供基础胰岛素，控制空腹血糖提供餐时胰岛素，控制餐后血糖一种胰岛素可同时提供

10、基础和餐时胰岛素，全面控制血糖，减少注射次数，平衡疗效与方便性预混胰岛素应用广泛的胰岛素治疗方案速效成分模拟餐后胰岛素分泌，降低餐后血糖中效成分模拟基础胰岛素分泌，降低基础血糖预混胰岛素的优点是注射次数少，方便，血糖控制效果较好，缺点是，不能完全模拟生理胰岛素分泌模式，尤其对于午餐后血糖水平控制不理想Company Logo中性鱼精蛋白胰岛素(NPH)属中效制剂鱼精蛋白与胰岛素二者的量相匹配，0.4 mg/100 iu，鱼精蛋白无多余二者呈相当的比份(Isophane proportion)只需加微量的锌使制剂稳定：锌0.016 0.04 mg/100 iuNPH与RI混合应用时，由于无多余的

11、鱼精蛋白，故RI不被吸附，以速效形式存在鱼精蛋白锌胰岛素(PZI)属长效制剂鱼精蛋白与胰岛素的比例为1.2 mg/100 iu，鱼精蛋白有过剩需有过量锌使制剂稳定：锌0.2 mg/100 iu如PZI与RI混合应用，有一部分RI被鱼精蛋白吸附而变为缓效PZI约可吸附其本身半量的RICompany Logo Add your title in here 胰岛素的分类按物种分类按作用时间分类按作用特点分类胰岛素的比较作用时间比较安全性比较胰岛素与胰岛素类似物胰岛素及类似物信息汇总胰岛素及类似物信息汇总胰岛素及类似物信息汇总Company Logo常用胰岛素作用特点常用的餐时胰岛素比较中国2型糖尿病

12、防治指南2010版商品名起效时间峰值时间持续时间短效胰岛素RI15-60min2-4h5-8h门冬胰岛素诺和锐10-15min1-2h4-6h赖脯胰岛素优泌乐10-15min1-1.5h4-5h正规胰岛素作用时间与其剂量相关，剂量越大，作用时间越长。常量5-15u持续时间为5-8小时。可以作为静脉注射的胰岛素门冬胰岛素与赖脯在适应症上的区别适应症门冬胰岛素赖脯胰岛素中国美国欧洲中国美国欧洲妊娠合并糖尿病2009年5月批准2007年1月批准2006年7月批准被批准（时间不详）被批准（时间不详）2003年11月批准儿童糖尿病2008年4月批准，2岁以上2005年9月批准，2岁以上2005年3月批准

13、，2岁以上12岁以上2000年4月批准，3岁以上2000年3月，2岁以上胰岛素泵可以用2001年12月批准可以用可以用2004年6月批准可以用基础胰岛素比较中效胰岛素NPH被改良为混悬状态，延迟了从注射部位的吸收，使它具有更长的作用时间NPH的吸收峰值出现在注射后57小时，存在明显的作用峰值，可导致低血糖，尤其在大剂量注射后，其低血糖发生风险更高为降低夜间低血糖发生风险，在可能的情况下，单用NPH应尽量在睡前给药，而避免在晚餐时给药基础胰岛素长效胰岛素及其类似物长效胰岛素及其类似物没有或仅有小的药理/生理作用峰。目前动物长效胰岛素在临床中较少使用，其推荐同长效胰岛素类似物。长效胰岛素类似物：甘

14、精胰岛素、地特胰岛素甘精胰岛素能在皮下组织的中性环境中沉淀，使它具有更长的持续作用时间，且无明显的作用峰值，降低了夜间低血糖事件。地特胰岛素，由于白蛋白和其脂酰化的胰岛素之间的结合是可逆的，98%的胰岛素可与血浆白蛋白结合，此后再逐渐被缓慢释放，使地特胰岛素具有更长效的作用。基础胰岛素比较商品名起效时间峰值时间持续时间中效胰岛素NPH2.5-3h5-7h13-16h长效胰岛素PZI3-4h8-10h20h甘精胰岛素来得时/长秀霖2-3h无峰值30h地特胰岛素诺和平3-4h3-14h24h中国2型糖尿病防治指南2010版Company Logo胰岛素制剂起效时间峰值时间作用持续时间FDA 妊娠分

15、级 短效胰岛素（RI）正规胰岛素（可静脉）30min24h58hB 速效胰岛素类似物（门冬胰岛素）15min12h46hB速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）15min11.5h45B中效胰岛素（NPH）中性鱼精蛋白胰岛素2.53h57h1316hB长效胰岛素（PZI） 鱼精蛋白锌胰岛素34h810h长达20hC长效胰岛素类似物(甘精胰岛素)23h无峰长达30hC预混胰岛素（HI 30R,HI 70/30）预混胰岛素（HI 50R）0.5h0.5h2-12h23h1424h1024hB预混胰岛素类似物 ( 预混门冬胰岛素30) 1020 min1-4h1424hB预混胰岛素类似物 (预混赖脯胰岛素2

16、5R) 15min1.53h1624hB胰岛素分子安全性比较预混胰岛素比较 商品名起效时间峰值时间持续时间预混30R 0.5h2-12h14-24h预混50R 0.5h 2-3h10-24h门冬30诺和锐3010-20min 1-4h 14-24h赖脯25 优泌乐25 15min 30-70min 16-24h赖脯50 优泌乐5015min 30-70min 14-24h中国2型糖尿病防治指南2010版Company Logo其他胰岛素珠蛋白锌胰岛素 ：珠蛋白锌胰岛素是胰岛素、珠蛋白(从牛血红蛋白中获得)和氯化锌结合而制成的灭菌澄明溶液。半合成人胰岛素：将猪胰岛素第30位丙氨酸，置换成与人胰岛

17、素相同的苏氨酸，即为半合成人胰岛素。Company Logo我院现有胰岛素品种药品中文名称剂型商品名规格单位参考价格医保胰岛素注射剂400IU支12.28甲精蛋白生物合成人胰岛素（30R）注射笔芯诺和灵30R300IU*3ml支65乙精蛋白生物合成人胰岛素（30R）注射剂诺和灵30R400IU*10ml支65乙精蛋白生物合成人胰岛素(N)注射笔芯诺和灵N300IU*3ml支65乙精蛋白生物合成人胰岛素(N)注射剂诺和灵N400IU*10ml支65乙精蛋白生物合成人胰岛素(N)注射特充诺和灵N特充300IU*3ml支80乙重组人胰岛素（R）注射笔芯诺和灵R300IU*3ml支65乙重组人胰岛素（

18、R）注射剂诺和灵R400IU*10ml支65乙胰岛素与胰岛素在妊娠期的应用胰岛素的药理作用1胰岛素与胰岛素类似物2胰岛素在妊娠期的应用3胰岛素的并发症和处理4胰岛素与胰岛素在妊娠期的应用 妊娠糖尿病的诊断标准胰岛素应用的相关资料整理胰岛素治疗方案的制定、调整妊娠糖尿病的控制目标胰岛素的应用时机与原则IADPSG2010 Company LogoInternational Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Recommendations on the Diagnosis and Classication of Hyperglyc

19、emia in Pregnancy妊娠期胰岛素的应用诊断标准胰岛素与胰岛素在妊娠期的应用 妊娠糖尿病的诊断标准胰岛素应用的相关资料整理胰岛素治疗方案的制定、调整妊娠糖尿病的控制目标胰岛素的应用时机与原则Standards of Medical Care inDiabetesd2012Company LogoV. DIABETES CARE妊娠期胰岛素的应用控制目标目标 血浆血糖(mmol/L)2空腹和餐前血糖 3.9-6.5 餐后血糖 8.5 HbA1c 7%， 避免低血糖的情况下尽可能3mmol/L: 增加餐前量 降低 3mmol/L: 减少餐前量 胰岛素泵临时补充剂量的计算临时补充剂量的注

20、意事项:餐前测得高血糖：可将该补充剂100%加入加餐前量餐后测得高血糖：可60%给予睡前测得高血糖：可50%-60%给予Company Logo胰岛素敏感系数： X = 1500/(每日总量18)定义：注射1单位胰岛素23小时BG降低的数值为x（mmol/L）补充量=BG-Y/XBG = 餐后血糖值 Y = 目标血糖值Company Logo临时补充剂量举例：患者45岁，一日胰岛素总量42U，某点血糖12mmol/L，要求控制目标6mmol/L敏感系数：X=1500/4218=2补充量=12-6/2=3餐前3U餐后1.8U(3*60%)睡前1.5-1.8U(3*50-60%)胰岛素泵临时补充剂

21、量的计算Company Logo分娩期及围手术期停用皮下注射胰岛素改静脉用普通胰岛素，配合血糖监测q2-4h。如血糖13.9mmol/L，可用0.9%NaCl 500ml+胰岛素6-8u静脉点滴。血糖在7.8-13.9mmol/L之间可用5%GS500ml+胰岛素6u+10%KCl静脉点滴。血糖在3.3-7.8mmol/L之间,可观察。血糖3.3mmol/L应口服糖水或静脉滴注葡萄糖液。产后胰岛素用量须减量或停止，一般减少原来的1/32/3。胰岛素治疗方案的制定、调整分娩期分娩期胰岛素用法原则血糖MMOL/L胰岛素U/h输注率 （ml/h）小于3.9不用不用3.9-50.555.6-6.111

22、06.2-7.22207.3-8.33308.4-9.44409.5-10.6550大于10.6叫上级医生或检查尿酮体胰岛素与胰岛素在妊娠期的应用 妊娠糖尿病的诊断标准胰岛素应用的相关资料整理胰岛素治疗方案的制定、调整妊娠糖尿病的控制目标胰岛素的应用时机与原则Monnier et al. Diabetes Care. 2003;26:881-885. HbA1c 接近目标时: 餐后血糖起主要作用010.220%40%60%80%HbA1c （%）餐后贡献率 (%)胰岛素应用的相关资料整理Company Logo英国2008年妊娠糖尿病指南MDI与胰岛素泵治疗没有大的区别MDI,multiple daily injections of insulin南方医院内分泌代谢科ADA诊断指南建议二甲双胍和阿卡波糖被归为妊娠期B类用药,其他OHAs均为C类,用药的好处与潜在的风险必须仔细权衡,目前的研究资料尚不能充分证明口服降糖药妊娠期应用的安全性.American Diabetes Associatioan.Standards of medical care in diabetes 2011 Jan;34 Suppl 1;S42南方医院内分泌代谢科英国2008年妊娠糖尿病指南二甲