流行性感冒规范化诊治疗

1、流行性感冒规范化诊治疗 流行性感冒规范化诊治 广东省医学会广东省医学会儿科学分会广东省医学会儿科学分会呼吸学组报告提纲流感早期诊断的重要性流感、人禽流感概况流感病毒生物学特性1234流感特异性病原学治疗提出了八个问题20世纪对人类危害最大的疾病-流感甲型（A型）流感病毒暴发流行罪魁祸首H1N1（1918年）、H2N2（1957年，美国死亡6.98万人）、H3N2（1968年，美国死亡3.38万人）、H1N1（1977年）1918年西班牙流感是人类历史上的浩劫（2000多万人死亡？5000万1亿），时值一战，美军死亡80%由流感所致4次大流行中有3次源自中国（贵州、香港、东北）流感以季节性爆发的

2、形式在全球范围内扩散，每年因该病死亡的人数为25-50万，在某些大流行性爆发的年份，这一数字可高达数百万。每年的流感爆发对社会和每个成员所造成的累积影响超过任何一次单独的大流行爆发。每年都是一个流感流行年From CDC季节性流感 Vs.大流行性流感全球范围内每年感染流感病毒的患者数量惊人洪丽萍,陈云飞.上海医药 2007;28(9) :409-410.18-53万/天中国流感病毒受累人群尤其广泛感染流感病毒0.65-1.9亿/年8截至7月16日，我国内地共报告447例（广东112例）人感染H7N9禽流感确诊病例，其中死亡122人，有儿童病例。目前病例处于散发状态，尚未发现人传人的证据。CDC

3、报道的流感以及H7N9禽流感疫情数据CDC 中国疾病防控中心 http:/tjsj/fdcrbbg/国家质检总局 /问题一：流感发病率高，尤其在儿童平均年发病率范围 6%-30%发病率%儿童0-15 岁老年人 + 其他危险人群成年人16-64 岁100 50 030 %13 %13 %11儿科的常见病、多发病0102世界5岁以下儿童死亡的首位原因03临床表现易被认识，但引起呼吸道感染的病因却很难明确 。04常规方法大约只能明确46%为获得性肺炎病因，对于病毒引起的下呼吸道感染，只有40%能明确病毒病原 。儿童病毒性呼吸道疾病流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒是引起儿童下呼吸道感染和毛细支气管

4、炎的常见病毒，仍然有超过1/3的病例不能明确病原。儿童病毒性呼吸道疾病13Adapted from Chua KB, et al. Nipah virus: a recently emergent deadly paramyxovirus. Science, 2000, 288:1432-1435.15岁以下症状性呼吸道感染患儿中，病毒检出率问题二 流感病毒-小儿呼吸道感染主要病毒流感病毒是儿科急性呼吸道感染的常见的病原问题二 流感病毒也是病毒性RTIs的主要病原J He et al., Journal of Microbes and Infections 2011;6(2):90-96.累及

5、肺脏累及心脏累及肾脏全身其他脏器脑膜炎神经肌肉流感病毒流行性感冒诊断与治疗指南（2011年版）流感引发并发症并加重基础疾病，增加死亡率重度流感样病例患儿中，三分之一出现严重并发症。40%发生严重并发症儿童在发病前没有任何潜在疾病，说明儿科急诊医生需要对流感样病例（influenza-like illnesses,ILI) 患儿予以更多的重视。即使病毒学监测结果已知，医师仍然在诊疗过程中持续关注并评估病人发生并发症的风险。流感可引发严重并发症Pediatrics 2014 Aug. 4 doi:10.1542/peds.2014-0505 18问题三 流感-人、禽、畜共患禽流感（Avian In

6、fluenza）1878年首次意大利报道，1900年从鸡分离到病毒，称真性鸡瘟病毒（FPV） 1923年引入美国，直至1929年 1955年证实其是A（甲）型流感病毒最严重：1997年香港 波及最广：2003年荷兰禽流感可感染禽、鸟、人、猪、马、水貂、海洋哺乳动物。感染人亚型已有H5N1、H9N2、H7N7、H7N2、H7N3、 H7N9，H10N8，其中H5N1病情最重、病死率高，故命名为高致病性H5N1报告提纲流感早期诊断的重要性流感、人禽流感概况流感病毒生物学特性1234流感特异性病原学治疗正粘液病毒科，单股RNA病毒甲（A）、乙（B）、丙（C）3个型别，分别于1933、1940、194

7、7年被发现病毒外层脂质包膜表面有2个糖蛋白 血凝素（hemagglutinin， H），16个亚型，人类最常见是H13亚型神经氨酸酶（neuraminidase， N），9个亚型，人类最常见是N12亚型病毒内层包膜有基质蛋白M1，甲型流感病毒还独有基质蛋白M2流感病毒生物学特性 流感病毒的结构血凝素HA(H1-H16) 神经氨酸酶NA(N1-N9)M2离子通道核酸包膜基质蛋白核心流感病毒的生命周期原发感染传播细胞死亡和炎症流感症状通过咳嗽或喷嚏形成的含病毒的水滴进行传播 病毒复制峰值病毒滴度症状严重程度 时间（天）症状快速出现病毒滴度及症状严重程度高度传染性，感染数小时内开始复制；潜伏期2天，

8、携毒者向周围人群传播；血凝素HA与细胞表面唾液酸相接脱壳在细胞核复制、合成出芽NA作用下释放、扩散 流感病毒的复制循环神经氨酸酶血凝素25问题四 流感病毒抗原极易突然变异抗原漂移（antigenic drift） 随机变异，变异小而频繁，抗原性不变抗原转变（antigenic shift） 抗原替换，50%糖蛋白结构重组，抗原性改变，出现新亚型病毒株，往往造成流行问题四 流感病毒跨种群的基因重组 人与禽流感病毒禽是流感病毒的 “基因库 ” ，与人类流感暴发流行密切相关1918年人H1N18个亚型基因片段与禽H1N1毒株高度同源，基因整合是在猪身上完成的1957年人H2N2是鸭H2N2毒株与人H

9、1N1毒株重配而成（HA、NA、PB1 3个基因片段与野鸭H2N2同源，另5个基因片段与1918年人H1N1同源）流感病毒跨种群的基因重组人与禽流感病毒1968年人H3N2是禽H3N2与人H1N1重配而成 （HA、PB1 2个基因片段与禽H3N2同源，余6个基因片段来源于1918年人H1N1 / 1957年人H2N2 ）1977年人H1N1与1957年前流行的人H1N1一致，是再重现？并与H3N2同时流行新型流感 H7N9 病毒产生的两次重配过程Aiping Wu,Chunhu Su,Dayan,et al. Sequential Reassortments Underlie Diverse

10、Influenza H7N9 Genotypes in China. Cell Host & Microbe, 19 September 2013; DOI:10.1016/j.chom.2013.09.001报告提纲流感早期诊断的重要性流感、人禽流感概况流感病毒生物学特性1234流感特异性病原学治疗及时、正确地诊断流感对于获得最佳的治疗效果至关重要流感的诊断CDC临床医生31流感病原学检测病毒分离血清学诊断（用已知流感病毒抗原检测患者血清抗体）免疫技术检测 IFA、EIA检测病毒抗原分子生物学诊断分子杂交技术PCR技术神经氨酸酶（NA）快速诊断流感早期诊断定义： 指流感发病后12日内就作出流

11、感诊断/临床拟诊 病原学检测的耗时与早期确诊的时限存在矛盾（时间差） 实验室检测的的不确切性（假阴性） 早期给予流感病原治疗(48h)，才能取得最佳疗效 临床症状（咳嗽、发热等）“血象”检查（白细胞降低或升高均有可能）病原学检查问题五 流感临床早期诊断的重要性问题六 流感临床早期诊断的可行性疑似病例：流行病学史+临床症状确诊病例：疑似病例+实验室检查个体治疗群体监测Arch Intern Med.2001;161:2116-21222. Monto AS, Gravenstein S, Elliott M, et al. Arch Intern Med. 2000;160:3243-3247.

12、 流感样病例（influenza-like illness, ILI）伴有咳嗽或咽痛，缺乏其他实验室判断依据37.8突发热头痛咳嗽乏力头晕全身酸痛肌肉痛急性起病流感样临床诊断WHO的标准一般全身性症状重，而局部症状轻。CDC通过流感样病例监测流感国家流感中心流感样病例报告 2014年9月8日9月14日，南方省份哨点医院报告的流感样病例占门急诊病例总数百分比（ILI%）为2.9%与前一周持平（2.8%），高于20102013年同期水平（范围：2.6%2.8%）。/chn/流行季节,流感样病例中的阳性数概率达38.7%。CDC通过流感样病例监测流感37Maria Zambon et al, Arc

13、h Intern Med.2001;161:2116-2122*Monto AS, Gravenstein S, Elliott M, et al. Arch Intern Med. 2000;160:3243-3247. 对1033名临床诊断的流感病例，进行病毒培养、血清学检测和PCR三项检测： 其中至少有一项为阳性的患者数为791例，符合率为77%。临床拟诊的准确率可达77%1,2 以上流感病毒是ILI的主要病原体流行季节，因流感样症状就诊的发热患者67%是流感病毒引起的流行季节，在检测到的病毒中，流感病毒占了79%段佩若 中华传染病杂志 2001；19(5)：304-3053939报告提

14、纲流感早期诊断的重要性流感、人禽流感概况流感病毒生物学特性1234流感特异性病原学治疗流感的治疗理想药物OTCATBVAC抗病毒药抗流感病毒药物离子通道M2阻滞剂神经氨酸酶抑制剂金刚烷胺、金刚乙胺奥司他韦、扎那米韦、帕那米韦1242流感病毒复制循环-两类药物作用位点流感病毒表面蛋白高度变异-但神经氨酸酶的活性部位则高度保守神经氨酸酶保守的神经氨酸苷酶活性部位血凝素国际呼吸杂志，2011，31 卫生部医政司中国流行性感冒诊断与治疗指南（2011版）45美国IDSA季节性流行性感冒临床指南（2009）美国IDSA指南推荐使用奥司他韦 奥司他韦应尽量在发病48小时内使用，对于临床认为需要使用抗病毒药

15、物的病例，即使发病超过48小时也应使用 目前监测资料显示所有H7N9禽流感病毒对金刚烷胺和金刚乙胺耐药，不建议使用 重点在以下人群中使用：人感染H7N9禽流感病例；甲型流感病毒抗原快速检测阳性的流感样病例人感染H7N9禽流感诊疗方案(2014年版)2014-1-26国家卫计委公布甲型流感病毒抗原快速检测阴性或无条件检测的流感样病例，具有下列情形者，亦应使用抗病毒药物： 与疑似或确诊病例有密切接触史者（包括医护人员）出现流感样症状； 聚集性流感样病例； 1周内接触过禽类的流感样病例； 慢性心肺疾病、高龄、妊娠等情况的流感样病例； 病情快速进展及临床上认为需要使用抗病毒药物的流感样病例； 其他不明

16、原因肺炎病例人感染H7N9禽流感诊疗方案(2014年版)2014-1-26国家卫计委公布上呼吸道感染、支气管炎、肺炎Bradley HS,et al. Clin Infect Dis. 2011 ;53(7):e25-76. 门诊CAP （社区获得性肺炎）患儿经验性抗感染治疗方案2011年美国IDSA儿童CAP指南门诊CAP （社区获得性肺炎）患儿经验性抗感染治疗方案49儿童社区获得性肺炎管理指南(2013修订)50陆权. 儿童社区获得性肺炎管理指南(2013修订）J. 中华儿科杂志,2013,51（10）:745-751.关于印发广东省医疗机构神经氨酸酶抑制剂临床用药指引（试行）的通知 各级

17、卫生行政部门和各级各类医疗机构要转变将神经氨酸酶抑制剂单纯理解为国家应急储备药品的错误观念，应明确神经氨酸酶抑制剂更是治疗各类流感的常规药品，是常规抗流感药物，不属国家管制或限制使用药品，应回归抗流感药品的正常属性。文件明确指出：文件抄送：国家卫计委医政司2013-05-09 15:50:54 广东省卫生厅51问题七 奥司他韦疗效确切，为指南所推崇Kansenshogaku Zasshi 2002 Nov;76(11):946-52 早期应用奥司他韦可迅速抑制病毒的复制，于2448小时内观察到发热的明显改善52Aoki et al. J Antimicrob Chemother 2003; 5

18、1: 1239.尽早使用奥司他韦治疗的临床获益53尽早使用奥司他韦的临床获益Lancet Respir Med Published Online March 19, 2014Included data for 29 234 patients from 78 studies of patients admitted to hospital 20092011研究报告显示，与未使用抗病毒药物者相比，使用奥司他韦组患者病死率降低25%；若在发病48小时内使用奥司他韦，病死率可降低50%.p0.001缩短30%p0.001减轻38%JJ Treanor et al., JAMA 2000; 283(8)

19、: 1016-1024.奥司他韦75mg5天对下列指标的疗效：a) 病程 b) 流感患者的病情严重程度Frederick G. Hayden, et al. JAMA. 1999; 282(13): 1240-1246( doi: 10. 1001/jama, 282. 13. 1240)奥司他韦显著缩短流感病程， 降低病情严重度551. ME Falagas et al.,J Antimiicrob Chemother 2010;65:1330-1346.2. Kaiser L et al.,Arch Intern Med 2003;163:167-1672.奥司他韦显著减少并发症及住院风险

20、57奥司他韦国内临床研究钟南山,邓伟吾.流感季节磷酸奥司他韦治疗临床诊断的流感疑似患者的疗效与安全性研究. 中华医学杂志J.2004,84(24),2132-2136.发热及其它症状的平均缓解时间（小时）抗生素使用率、不良反应发生率和第二代发生率（%）1176例患者, 磷酸奥司他韦组与盐酸伪麻黄碱组相比，能明显缩短发热及其他症状的平均缓解时间；同时也明显降低了抗生素的使用率及第二代发生率。奥司他韦流感的药物预防在与流感患者密切接触之后，推荐的达菲口服预防剂量为75mg qd，持续至 少7天。应于密切接触后的2天内开始给药。奥司他韦连续6周给药安全有效。在整个给药期间，预防作用持续存在。患者比例

21、（%）个体接触传播家庭内传播n=206n=209n=79n=84安慰剂p0.00189%p0.00184%奥司他韦Welliver et al. JAMA 2001; 285: 74854.在分别接触了流感阳性病例和受感染的家庭成员的受试者中，奥司他韦组的总体保护效果分别为89%和84%58临床经验证实：奥司他韦对所有与临床相关的流感病毒株（包括那些可能引起流感大流行的病毒株）均具有疗效。奥司他韦疗效总结在所有患者人群中，奥司他韦均能同样有效地缩短流感病程、减轻病情严重程度59D.Low .Clin Microbiol Infect 2008;14:298-306.Tamiflu Prescr

22、ibing information ,2009.RJ Whitley et al.,Pediatr Infect Dis J 2001;20:127-133.4. Roche data on file.奥司他韦耐受性好，依从性佳1儿童患者对奥司他韦的耐受性与安慰剂相当2,3奥司他韦已使超过4300万人从中获益4奥司他韦安全性良好奥司他韦安全性良好60儿童患者临床安全性试验1岁以下儿童患者临床安全性试验：给药情况结果：无1例死亡10的入组儿童出现不良反应，只有1例和药物相关；1例药物相关的不良反应为过敏反应FDA咨询委员会安全性实验结论：1岁以下儿童流感患者采用奥司他韦治疗是有效、安全的2012

23、年12月21日 FDA批准用于大14天以上的流感确诊儿童使用62FDA关于 112岁儿童患者临床安全性试验：1032例112岁的患者，患儿中发生率大于1的不良事件最高的是呕吐，其他常见的不良事件是腹痛、耳痛和结膜炎。这些不良事件一般只出现一次，继续服药也可缓解，大多数情况下不会导致停止治疗。不良事件和药物无直接相关性。儿童患者临床安全性试验 急性药物过量最可能表现为恶心，伴随或不伴随呕吐。研究表明，给6位健康志愿者单剂服用高达1000mg的磷酸奥司他韦后，1位志愿者发生恶心，另一位志愿者连续2天发生呕吐。磷酸奥司他韦CFDA和FDA获批的适应证FDA治疗：用于流感症状不超过两天的成人及2周以上婴幼儿患者的治疗 (2