药品临床试验管理规范课件

1、药品临床试验管理规范（Good Clinical Practice，GCP）北京大学临床药理研究所吕媛介绍内容一. GCP的概念、目的、范围二. GCP产生的背景、起源与现状三. SDA关于GCP的文件1. 药品临床试验管理规范2. 药品研究和申报注册违规处理办法3. 药品临床试验的若干规定4. 药品研究实验记录暂行规定四.实施GCP中存在的问题五.我国目前采取的措施一. GCP的概念、目的、范围 国家药品监督管理局根据中华人民共和国药品管理法，参照国际公认原则制定。 GCP是新药开发研究中所推行的标准化规范之一。生产规 范(GMP)；实验规范（GLP）；临床试验规范（GCP）；上 市后药物监

2、督规范（GPMSP）。GCP定义：是药品临床试验全过程的标准规定，包括方案 设计、组织、实施、稽查、检查、记录、分析 总结和报告。二. GCP产生的背景、起源与现状 世界各国对药品临床试验的规范化管理，是伴随着医学研究和制药工业的发展而逐步形成并日臻完善的。20世纪初，青霉素、天花疫苗、维生素等新药的发现，拯救生命的同时因对有些药物的安全性和有效性认识不够，而致使许多人受到了无法挽回的损害乃至失去了生命。在新药发展中所经历的惨痛教训使人们逐步认识 到在一个新药上市前必须要经过科学规范的药品 临床试验，以充分证明其安全性和有效性。随着 人们对药品的安全性和有效性的认识不断的深化， 推动了世界各国

3、药品临床试验管理法和监督管理 体系的不断发展和完善。目前，药品临床试验管理规范已在世界很多国家 作为法规颁布执行，成为各国政府及药品监督管 理部门的重要责任之一。世界药品临床试验管理发展的历史 大致分三个时期：第一个时期(20世纪初到60年代）：药品临床试验和管理体系从无到逐步形成的时期第二个时期（70年代）：药品临床试验规范化和法制化管理形成时期1964.18届国际医学大会。发表了赫尔辛基宣言Declaration of Helsinki。1975、1983、1989年多次修订。WHO与各国卫生行政领导部门开始加强了对以人体为对象的生物医学研究，包括 药物人体试验的管理与监督。 WHO发表

4、人用药物评价指导原则1981.美国FDA在食品、药品、化妆品管理法规中明确规定了有关保护受试者权益；研究者与申办者的职责；研究方案需经IRB审批以及IND申请的要求等。1987 法国进行生物医学研究保护受试者指导原则。第二个时期：第三个时期（90年代） ：药品临床试验管理规范国际统一标准逐步形成时期第三个时期：1993.WHO药品临床试验管理规范指导原则1990. 人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）指导委员会成立1990. 人用药物注册技术要求国际协调会议第一次会议(ICH. International Conference on Harmonization)1998. 中华人民共和国

5、药品临床试验管理规范 (试行)1999.9.1正式实施。International Conference on Harmanization Of Technical Requirments for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH. 人用药物注册技术要求国际协调会议)ICH-人用药物注册技术要求国际协调会议美国FDA、美国制药工业协会、欧洲委员会、欧洲制药工业协会、日本厚生省和日本制药工业协会这6个成员在1991年在比利时的布鲁塞尔举行了国际协调会议(人用药物注册技术要求国际协调会议)第一次会议，以后每两年召开一次。制定关于人

6、用药物注册技术各个方面的标准和指导原则，其中包括ICH的药品临床试验管理规范、快速报告的定义和标准，临床试验报告的内容和格式等。 ICH也受到了世界各国的关注与响应。后来WHO也参与各个方面的标准和指导原则的制定。ICH业鼓励非ICH成员国接受并合理采用这些原则。 ICH-GCP的基本原则(The Principles of ICH-GCP)1. 临床试验应按照伦理原则进行，该原则起始于赫尔辛基宣言，并与临床试验规范(GCP)及相应的规章要求相一致。2. 开始一项临床试验前，对受试者个人与社会可预见的危害与不方便应与预期的利益进行评估，只有在预期利益大于危害时，一项试验才应开始。3. 受试者的

7、权益、安全与良好生存是最重要的需加以考虑的，并应优先于对科学的兴趣与对社会的考虑。 ICH指导原则(ICH-GCP)内容目录前言1 专业术语名词解释2 ICHGCP基本原则3 机构审查委员会/独立的伦理委员会3.1 职责3.2 组成，功能与操作3.3 工作程序3.4 记录ICHGCP(续1)4研究者4.1 研究者的资格与认同4.2 适当的研究条件4.3 对受试者的医疗责任4.4 与IRB/IEC对话 4.5 对试验方案的依从性4.6 试验药品4.7 随机化步骤或试验中失盲4.8 受试者知情同意书4.9 记录与报告4.10 进展报告4.11 安全性报告4.12 提前终止试验与试验暂停4.13 试

8、验研究者的总结报告ICHGCP(续3)5.14 研究中药品的供应与管理5.15 记录通路5.16 安全性情报5.17 药物不良反应报告5.18 监视(Monitoring)5.18.1 目的5.18.2 监视员的选择与资格5.18.3 监视范围与性质5.18.4 监视员职责5.18.5 监视程序5.18.6 监视报告ICHGCP(续4)5.19 监察(Audit)5.19.1 目的5.19.2 监察人员的选择与资格5.19.3 监察程序5.20 缺乏依从性5.21 提前终止或试验暂停5.22 临床试验/研究报告5.23 多中心临床试验ICHGCP(续6)6.10 原始资料/文件的直接通路6.1

9、1 质量控制与确保质量的程序6.12 伦理考虑6.13 数据处理与记录保管6.14 经费与保险6.15 发表政策6.16 增补ICHGCP(续7)7. 研究者手册7.1 简介7.2一般考虑: 7.2.1 标题页; 7.2.2 保密说明7.3研究者手册内容: 7.3.1 目录; 7.3.2 提要; 7.3.3 前言7.3.4 物理、化学、药学性能与制剂7.3.5 临床前研究7.3.6 人体内疗效7.3.7 数据提要与研究者的指导原则7.4 附件17.5 附件2ICHGCP(续8)8 进行一项临床试验所需的主要文件8.1 简介8.2 试验起始，开始临床试验前8.3 试验进行中8.4 试验完成或终止

10、后我国新药管理与GCP的发展概况： 1985年：新药审批办法卫生部根据中华人民共和国药品管理法制定颁布。 -从此，我国的新药管理审批进入了法制化时期。1988年关于新药审批管理若干补充规定卫生部颁发，并同时颁发了15类药物的临床试验指导原则。1992年关于药品审批管理若干问题的通知卫生部颁发，同时对中药和生物制品也分别作了补充规定。1992年：我国派员参加世界卫生组织GCPP定稿会并酝酿起草我国GCP。我国新药管理与GCP的发展概况：1993年：卫生部对15类药物的临床试验指导原则进行了修改，并颁发了其他类药物指导原则；至今共颁发28类药物的临床试验指导原则。1997年：卫生部药政局派员参加I

11、CH大会，并参照ICH-GCP，经七次修订形成我国 GCP试行稿。1998年：药品临床管理规范（试行）卫生部颁发。1998年：国家药品监督管理局（SDA）成立，重新修订新药审批办法和药品临床试验管理规范等一系列药品管理法规.1999年：新药审批办法、新生物制品审批办法、进口药品管理办法、仿制药品审批办法、新药 保护和技术转让的规定国家药品监督管理局（SDA） 颁发。我国新药管理与GCP的发展概况：三. SDA关于GCP的文件 (一) 我国药品临床试验管理规范 分为十三章共66条，各章目录如下: 第一章 总则：简介制定GCP的目的，使用范围等。 第二章 临床试验前的准备与必要条件： 如试验前要周

12、密考虑该试验的目的，要解决的问 题，预期的疗效和可能的不良反应，选择临床试 验方法必须符合科学和伦理标致；申办单位的要 求；临床试验单位的要求：设施与条件，研究者 的资格并获得GCP培训证书等 第三章 受试者的权益保障 第八章 记录与报告第四章 试验方案 第九章 统计分析与数据处理第五章 试验研究者的职责 第十章 试验用药品的管理第六章 申办者的职责 第十一章 临床试验的质量保证第七章 监视员 第十二章 多中心试验 第十三章 附则三. SDA关于GCP的文件 -受试者的权益保障(第三章）第一、有关伦理委员会的内容主要有以下方面： 1. 设立伦理委员会是为受试者在临床试验中的权益提供公众保证。伦

13、理委员会-由从事非医药相关专业的工作者、法律专家及来自其它单位的委员组成，伦理委员会的组成和工作应相对独立，不受任何参与试验者的影响。 2. 临床试验必须在试验方案经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方能实施。三. SDA关于GCP的文件 -受试者的权益保障(第三章）3. 伦理委员会主要审议试验方案中的以下内容：研究者的资格，经验，是否有充分的时间参加审议中的临床试验，人员配备及设备条件等是否符合试验要求。试验方案是否适当，包括研究目的，受试者极其他人员可能遭受的风险和收益及试验设计的科学性。受试者人选的方法，向受试者或其家属或监护人或法定代理人提供有关本试验的信息资料是否完整易懂，获取知情同

14、意书的方法是否适当。受试者因参加临床试验而受到的损害甚至发生死亡时，给予治疗或保险措施。三. SDA关于GCP的文件第二、受试者的权益的保障问题-主要是要求向 受试者说明有关试验的详细情况。其具体内 容包括：1 受试者参加试验应是自愿的，而且在试验的任何阶段有权随时退出试验而不会遭到歧视或报复，其医疗待遇及权益不受影响。 2 让受试者了解试验的目的、试验过程、试验期限、检查操作、受试者预期可能的受益和可能发生的风险与不便，告知受试者可能被分配到试验的不同组别。3 试验期间，受试者可随时了解与其有关的信息资料。4 如发生与试验有关的损害时，受试者可以获得治疗 和适当的保险补偿。5 由受试者或其法

15、定代理人在知情同意书上签字并注 明日期。6 如发现涉及试验用药品的重要新资料，则必须将知 情同意书作书面修改，送伦理委员会批准后，再次 取得受试者同意。第二、受试者的权益的保障问题-主要是要求向 受试者说明有关试验的详细情况。其具体内 容包括：三. SDA关于GCP的文件 GCP第五章-强调做为临床试验研究者应具备的条件及相关要求。 与受试者权益保障有关的内容如下：研究者应向受试者说明经伦理委员会同意的有关试验的详细情况，并取得知情同意书。2. 研究者有义务采取必要的措施以保障受试者的安全，并记录在案。临床试验过程中，如发生严重不良事件，研究者应立即对受试者采取适当的治疗措施，同时报告药品监督

16、管理部门、申办者、伦理委员会，并在报告上签字和注明日期。三. SDA关于GCP的文件-GCP第六章申办者的职责。要求申办者对于严重不良事件要与研究者共同迅速研究所发生的严重不良事件，采取必要的措施以保证受试者安全，并及时向药品监督管理部门报告，同时向涉及同一药品的临床试验的其它研究者通报不良事件。对于临床试验中发生的与试验有关的损害或死亡的受试者，申办者要提供保险，承担经济补偿，也应向研究者提供法律上和经济上的担保。但由医疗事故所至者除外。 GCP第七章有关监察员的职责中，要求监察员要确认所有不良事件应记录在案，严重不良事件在规定的时间内作出报告并记录在案。三. SDA关于GCP的文件-GCP

17、中有关研究者的职责在合法的医疗机构中具有任职行医的资格。具有试验方案中所要求的专业知识和经验。对临床试验研究方法具有丰富经验或能得到本单位有经验的研究在学术上的指导。熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料与文献。具有并有权支配进行该项试验所需要的人员和设备条件。熟悉临床试验管理规范，遵守国家有关法律，法规和道德规范。 1. 临床试验的研究者应具备下列条件：GCP中有关研究者的职责2. 研究者必须详细阅读和了解试验方案的内容，与申办者共同签署临床试验方案，并严格按照方案和本规范的规定执行。研究者应及时向伦理委员会递交临床试验方案，请求批准。3. 研究者应了解并熟悉试验用药的性质、作用、疗效及安全

18、性（包括该药品临床前研究的有关资料），同时也应掌握临床试验进行期间发现的所有与该药品有关的新信息。4. 研究者必须在良好医疗设施、实验室设备、人员配备的医疗机构进行临床试验，该机构应具备处理紧急情况一切设施，以确保受试者的安全。实验室检查结果必须正确可靠。GCP中有关研究者的职责5. 研究者应获得所在医院或主管单位的同意，保证有 充分的时间在方案规定的期限内负责和完成临床试验。 研究者须向参加临床试验的所有工作人员说明有关试 验的资料、规定和职责，确保有足够数量并符合试验 方案入选标准的受试者进入临床试验。6. 研究者应向受试者说明经伦理委员会同意的有关试验 的详细情况，并取得知性同意书。7.

19、 研究者负责作出与临床试验相关的医疗决定，保证受 试者在试验期间出现不良事件时得到适当的治疗。GCP中有关研究者的职责8. 研究者有义务采取必要的措施以保障受试者的安全，并记录在案。在临床试验过程中如发生严重不良事件，研究者应立即对受试者采取适当的治疗措施，同时报告药品监督管理部门、申办者和伦理委员会，并在报告上签名并注明日期。9. 研究者应保证将数据准确、完整、及时、合法、地载入病例报告表。10. 研究者应接受申办者派遣的监查员或稽查员的监查和稽查及药品监督管理部门的稽查和视察，确保临床试验的质量。11. 研究者应与申办者商定有关临床试验的费用，并在合同中写明。12. 临床试验完成后，研究者

20、必须写出总结报告，签名并注明日期后送申办者。13. 研究者提前终止或暂停一项临床试验必须通知受试者、申办者、伦理委员会和国家药品监督管理局，并阐明理由。 第四章 试验方案试验方案由研究者与申办者共同商定，签字报伦理委员会批准后实施。试验方案的内容：试验方案的题目和立题理由。试验目的和目标；试验的背景，包括试验用药 的名称，非临床研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果，已知对人体的可能危险与受益。进行试验的场所，申办者的姓名和地址，试验研究者的姓名，资格和地址。试验设计：对照或开放，平行或交叉，双盲或单盲，随机化方法和步骤，单中心或多中心试验等。受试者的人选，排除，退出试验的标准。根

21、据药效学和药动学结果制定试验药和对照药的给药途径，剂量，次数，疗程和合并用药的规定。第四章 试验方案临床和试验室检查项目，测定次数和药代动力学分析。试验用药包括安慰剂，对照药的登记与使用记录，分发方式和储存条件的制度。临床观察，随访步骤和保证受试者依从性的措施。中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定。疗效评定标准不良反应的记录要求和严重不良事件的报告方法和处理并发症的措施和随访的方式和时间。试验密码的设立和保存，紧急情况下何人破盲和破盲方法的规定。第四章 试验方案 评价试验结果采用的方法和必要时从总结报告中剔除病例的依据。 数据处理和记录存档的规定。 临床试验预期的进度和完成日期。 试验

22、结束后的医疗措施。 各方承担的责任和论文发表的规定。 参考文献第八章记录与报告临床试验总结报告应与试验方案一致：1 不同治疗组间的基本情况比较，以确定可比性。2 随机进入各组的实际病例数，分析中途剔出的病例及剔除理由。3 用文字及图、表、试验参数和P值表达各治疗组的有效性和安全性。4 的中心临床试验进行评价疗效时，应考虑中心间存在的差异及其影响。5 对严重不良事件报告表的评价和讨论。6 上述资料的综合分析及结论。第八章记录与报告临床试验中的资料必须按规定保存及管理。研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后五年。申办单位应临床试验资料至试验药物被批准上市后五年。临床试验文件的保存临床试验准备阶段

23、1. 研究者手册2. 试验方案及其修正案*（已签名）3. 病例报告表4. 知情同意书* 5. 财务规定6. 多方协议书（已签名）（研究者、申办者、合同研究组织）*研究者保留原件临床试验准备阶段7. 伦理委员会批件*8. 伦理委员会成员表*9. SDA批件10. 研究者履历表及相关文件11. 临床试验有关的实验室检测正常值范 围12. 医学或实验室操作的质控证明*13. 试验用药品与试验相关物资的运货单。临床试验准备阶段14 .临床试验申请书*15 .临床前实验室资料*16 .试验用药品的标签*17 .试验用药品的药检证明*18 .设盲试验的破盲规程*19 .总随机表*20 .监查报告*仅药厂保

24、留原件临床试验进行阶段1 研究者手册更新2 其他文件（方案、病例报告表、知情同意书等）的更新。3 新研究者的履历。4 医学、实验室检查、操作的正常值范围更新。5 试验用药品与试验相关物资的运货单。6 已签名的知情同意书*。7 原始医疗文件* 。8 病例报告表（已填写，签名，注明日期）*。* 仅研究单位保留原件临床试验进行阶段9 研究者致申办者的严重不良事件报告。10 申办者致SDA、EC的未预期的严重药物不良反应报告。11 中期或年度报告。12 受试者筛选表和人选表。13 试验用药登记表。研究者签名样张新批号试验用药的药检证明*监察员访试报告*申办者保留原件临床试验完成后1. 试验用药销毁证明

25、。2. 完成试验受试者编码目录。3. 稽查证明件*4. 最终监查报告*5. 治疗分配与破盲证明*6. 试验完成报告（至EC，SDA）*7. 总结报告 。（二）我国药品研究和申报注册违规处理办法1. 为保证药品研究和申报注册资料的真实性、可靠性，保证人民用药的安全性和有效性，根据中华人民共和国药品管理法及相应法规，制定本办法。2. 本办法适用于为申请药品临床试验和上市许可进行的药品临床前研究和临床研究及申报注册的全过程。3. 药品研究和申报注册违规行为指：在药品研究和申报注册中伪造、变造公文证件、申报资料、原始资料、抄袭他人资料和其他弄虚作假行为。未经SDA批准或未按照规定进行的人体试验。（二）

26、我国药品研究和申报注册违规处理办法 4.对违规行为及违规者的处理：情节严重程度A 警告；B 停止终审；C 建立不良记录档案，对违规人员，35年不受理其参与的品种的申报，两次违规（含两次），则取消药品申报注册资格；D 对试验单位，35年不受理其新药申报，对申报单位，1年内不受理其新药申报；E 依照中华人民共和国药品管理法或有关法规进行处罚；F 对情节特别恶劣的造成严重后果者，移交司法部门处理等。（三）我国药品临床试验的若干规定1. 药品临床研究包括中药、化学药、生物制品、放射性药品、国外药品在中国进行临床试验和人体生物等效性、以及进口药品的临床验证，应遵循GCP。2. 进行药品临床研究，临床研究

27、的负责单位和协作单位须由申办者从国家药品临床试验研究基地中选择；在非基地的医疗机构进行临床研究必须填报药品临床研究申请表，并SDA批准。 （三）我国药品临床试验的若干规定3. 选择药品临床研究单位的基本原则：3.1 IIII期临床试验的研究单位，应是国家药品临床研究基地，若因特殊需要选择非基地医疗机构参加药品临床研究，应是在SDA登记备案的医疗机构。3.2 IV期临床试验的负责单位必须是参加该药品II期、III期临床试验的研究单位；IV期临床试验的协作单位，由申办者和临床研究的负责单位选择国家药品临床研究基地或在SDA登记备案的非基地医疗机构。3.3 非国家药品临床研究基地承担的药品临床试验的

28、病例数不应超过总数的50（IV期除外）。（三）我国药品临床试验的若干规定3.4 药品临床研究基地只能进行按其所具有的基地 专业承担相应的药品临床试验研究，不得进行非本专业领域的药品临床研究。3.5 药品临床研究单位不得将所承担的药品临床研究工作转给未获准进行药品临床研究的单位。3.6 药品临床研究中发生的严重不良反应，应按GCP要求在规定时间内分别报告SDA药品注册司、安全监管司；IV期临床试验中发生的新的不良反应和严重不良事件同时上报国家药品不良反应监测中心。（四）我国药品研究实验记录暂行规定为加强对药品研究的监督管理，保证药品研究实验记录真实、规范、完整，提高药品研究的质量，根据中华人民共和国药品管理法、国家档案法以及药品申报和审批中的有关要求，制定本办法。凡在中国为申请药品临床研究和生产上市而从事药品研究的机构，均应遵循本规定。药品研究实验