药剂学-固体制剂单元操作第七章

1、药 剂 学（Pharmaceutics）第七章主要内容掌握粉碎的概念、机理、粉粹方式，了解常用粉碎机械的构造掌握筛分的概念和筛分设备选用掌握混合的概念、机理和常用的混合设备掌握制粒的概念、目的、方法，了解制粒的设备掌握干燥的概念、原理及影响因素，了解干燥设备 概 述Solid preparations：散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂 稳定性好，生产成本相对低； 制备过程具有相同的单元； 大多为胃肠道给药，具有溶出、吸收过程。压片药物粉碎过筛混合造粒颗粒剂散剂片剂胶囊剂 固体剂型的制备工艺流程图口服给药崩解溶解血液循环生物膜固体制剂的体内吸收途径+-溶液剂+-混悬剂+-散剂+-颗粒剂+

2、胶囊剂+片剂吸收溶解过程崩解或分散剂型快药物溶出速度服从 Noyes-Whitney方程dC/dt = KS (CS-C) K=D/VK- 溶出速度常数 S-溶出界面积D-药物的扩散系数 CS-药物的溶解度-扩散边界层厚 C-溶液主体中药物的浓度V-溶出介质的量 改善药物溶出速度的措施粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包合技术等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积。粉碎，崩解S加强搅拌K提高温度，改变晶型，制成固体分散物Cs 1.粉碎与分级粉碎后药物的细度用粉碎度表示1. 粉碎crushing指借机械力或其他方法，将大块固体物料破碎和碾磨成碎块、细粉甚至是超细粉的过程(微米或纳米级)。固体

3、制剂的单元操作n = D1/D2D1粉碎前的粒度D2粉碎后的粒度粉碎度n越大物料粉粹的越细固体制剂的单元操作目的减少粒径，增加物料的比表面积1、 减小粒径，有利于药物溶出与促进吸收2、提高固体药物的分散程度3、改善不同药物粉末混合的均匀性4、有助于从天然药材中提取有效成分一、 粉碎crushing(二)粉碎的原理及过程粉粹过程是借助外加的作用力破坏物质分子间的内聚力来实现。在外加机械力作用下，被粉碎物料表面的局部产生很大的应力或形变，使物料表面产生裂缝，直至粉碎。粉碎过程常用外力有：冲击、压缩、剪切、弯曲和研磨。 1867年 Rittinger 表面积学说(粉碎所需的能量与新生表面积成正比)

4、1885年 Kick体积学说(粉碎所需的能量与物料的粉碎比（D1/D2)的对数成正比) 1952年 Bond 裂缝学说(粉碎所需的能量与颗粒中的裂缝长度成正比)粉粹开始时物料的体积减小比较明显，遵循体积学说，中间粉粹阶段遵循裂缝学说，最终细碎过程，表面积增加符合表面积学说。粉碎的能量消耗(三) 粉碎的方式开路粉碎与循环粉碎闭路粉碎、自由粉碎单独粉碎与混合粉碎干法粉碎与湿法粉碎低温粉碎开路粉碎:只通过一次粉碎机完成粉碎操作特点：操作简单、粒度分布宽，适于粗粒或粒度要求不高的粉碎。循环粉碎:经粉碎机粉碎的物料通过分级设备使粗粒重新返回到粉碎机反复粉碎的操作。特点：动力消耗低、粒度分布窄，适于或粒度

5、要求比较高的粉碎。物料粉碎机产品物料粉碎机筛析产品 粗颗粒闭塞粉碎：在粉碎过程中，已达到粉碎要求的粉末不能及时排出而继续和粗粒一起重复粉碎操作。特点：操作简单、效率低、适于小规模的间歇操作。自由粉碎：在粉碎过程中，已达到粉碎要求的粉末能及时排出而不影响粗粒继续粉碎操作。特点：效率高、适于较大规模的连续操作。单独粉碎：氧化性/还原性、贵重、刺激性、局毒性药物特点：便于后续操作。混合粉碎：两种以上物料同时粉碎的操作。特点：避免黏性或热塑性物料单独粉碎时粘壁。混合物料的硬度、密度等需相对接近。串研法：含糖较多的中药(熟地黄、山茱萸)的粉碎串油法：含油脂较多的药材(杏仁、桃仁)的粉碎干法粉碎：物料干燥

6、后，水分降低到一定限度(5%)进行粉碎的方法。特点：粉尘飞扬，做好防护。湿法粉碎：将适量的液体添加至药物中进行研磨粉碎。特点：有利于粉碎，降低物料的黏附性，避免粉尘飞扬，减轻有毒药物或刺激性药物对人体伤害。水飞法和加液研磨法低温粉碎：利用物料在低温时脆性增加。韧性与延展性降低的性质以提高粉碎效率的方法。特点：适用于热敏感药物、软化温度低而容易成饼的药物。方法：物料先冷却，迅速通过高速撞击式粉碎机粉碎，停留时间短。粉碎机壳通入低温冷却水，药物投入内部保持低温的粉碎机进行粉碎。将干冰或液氮与物料混合后粉碎。组合上述冷却方法进行粉碎。A.研钵，乳钵类型适用对象研磨方法 用于小剂量药物的粉碎或实验室小

7、规模散剂的制备。 研磨棒从研钵中心为起点，按螺旋方式逐渐向外旋转，达到最外层后再由外向内反转至中心，如此反复。瓷制 玻璃制 金属制玛瑙制最常用(四) 粉碎设备B.球磨机（ball mill）圆筒圆球物料 球磨机由不锈钢或陶瓷制成的圆筒内装入一定数量大小不同的钢球或瓷球构成。 粉碎效率较低、粉碎时间长，转筒和转珠损坏导致污染。 密闭性好、粉尘少，适应范围广。既可进行干法粉碎也可进行湿法粉碎；既可粉碎毒剧药品、贵重药品、吸湿性或刺激性强的药品，也可对易氧化药品在充入惰性气体条件下进行粉碎，还可以在无菌条件下粉碎眼用、注射用药物。球磨机工作原理示意图（a）转速太慢球珠自由滑落研磨作用力为主效果差（b

8、）转速适当抛物线抛落冲击力和研磨作用力效果好（c）转速太快球珠紧贴筒壁不能研磨 临界转速Vc是指使球珠从最高位置以最大速度下落时的转筒转速。 适宜的转速为临界转速的0.50.8倍。加料口抖动装置环状筛板入料口冲击柱出粉口 C.冲击式粉碎机（impact crush） 冲击式粉碎机利用冲击力粉碎物料 应用于脆性、韧性物料的粉碎和中碎、细碎、超粉碎，适用范围广，具有“万能粉碎机”之称。 有锤式和冲机柱式两种 锤式粉碎机：适用于干燥物料，不适宜高硬度和黏性物料。 冲机柱式粉碎机：在高速旋转的转盘与转盘对应的固定盖上有若干冲击柱粉碎。 粉碎程度与转盘上固定的冲击柱的排列方式有关，又叫转盘式粉碎机。圆盘

9、锤头衬板筛网加料器产品D.振动磨一种超细粉碎机械，利用研磨介质(球状或棒状)在振动磨筒体内做高频振动产生冲击、研磨、剪切等作用，将物料粉碎研细，同时将物料混合和分散。电机旋转时，振动块的离心力使罐内磨球产生比一般球磨机大610倍的冲击加速度，磨球及物料在罐内呈悬浮状态，磨球在罐内产生抛射、冲击及旋转运动，物料受到冲击、研磨而粉碎。特点：粉碎率高、易拆卸、全密闭、粉碎能力强。适用范围：干法和湿法粉碎均可。E.流能磨（fluid-energy mills, 气流粉碎机 jet mill）加料斗粉碎室空气喷嘴产品出口 流能磨，又称气流粉碎机，利用高压气流使药物颗粒与颗粒之间或颗粒与室壁间相互强烈碰撞

10、而产生粉碎作用。 流体可以是空气、蒸汽或惰性气体，速度可达音速或超音速。 由于粉碎过程中高压气流（170 kPa2070kPa）膨胀吸热，产生明显的焦耳汤姆逊冷却效应，可以抵消粉碎产生的热量，因此该方法适用于低熔点、热敏感药物的粉碎。 可将物料粉碎至5um以下微粉（3-20m），被称为超级粉碎机。 均质原理：利用液压动力所产生的超高压能量使物料高速通过狭缝瞬间释放，在剪切效应、空穴效应、碰撞效应的作用下使物料达到均质、分散、乳化效果，并保持一定稳定性。主要应用：脂肪乳，脂质体，化妆品，脂质纳米粒，纳米悬浮液等。物料均质物料撞击环阀座阀芯F.高压均质机（high-pressure homogen

11、izer） 高压均质机也称高压流体纳米均质机，由高压均质腔和增压机构构成。高压均质腔是设备的核心部件，其内部的特有的几何结构是决定均质效果的主要因素。而增压机构为流体物料高速通过均质腔提供了所需的压力。 借助网孔大小将不同粒度的物料按粒度大小进行分离的操作。二、筛分(sieving) /分级(size classification) 粒径均匀一致的粉末 提高混合的均匀性 除去药材的杂质 注意事项 过筛时需要不断振动 正确选用适当型号药筛 过筛的粉末要保持干燥 粉层厚度应适中药筛的种类编织筛：金属丝或非金属丝编织而成冲眼筛：金属板上冲压出圆形的筛孔 药筛的标准 中国国家标准以网孔尺寸为基本尺寸，

12、以筛孔内径大小表示（m）； 工业用筛常用“目”表示，是一英寸（25.4mm）长度上所含筛孔数目的多少。药筛的种类和设备 冲眼筛，又称模压筛，其筛孔坚固，不易变形，多用于高速旋转粉碎机的筛板及药丸等粗颗粒的筛分。 编织筛的优点是单位面积上的筛孔多、筛分效率高，可用于细粉的筛选。用非金属制成的筛网具有一定弹性、耐用。尼龙丝对一般药物较稳定，在制剂生产中应用较多，但编织筛线易于位移致使筛孔变形，分离效率下降。中国药典2015版标准筛规格筛号 筛孔内径（平均值）m目号 一号筛 200070 10 二号筛 850 29 24 三号筛 355 13 50 四号筛 250 9.9 65 五号筛 180 7.

13、6 80 六号筛 150 6.6 100 七号筛 125 5.8 120 八号筛90 4.6 150 九号筛 75 4.1 200粉末的分等级最粗粉粗粉中粉细粉最细粉极细粉全部通过1号筛，能通过3号筛不超过20%全部通过2号筛，能通过4号筛不超过40%全部通过4号筛，能通过5号筛不超过20%全部通过5号筛，能通过6号筛不少于95%全部通过6号筛，能通过7号筛不少于95%全部通过8号筛，能通过9号筛不少于95%三、筛分设备 1.摇动筛 原理：利用偏心轮及连杆使药筛发生往复运动进行筛选药物粉末。 适用范围：常用于粒度分布的测定，多用于小量生产，也适于筛毒性、刺激性或质轻的药粉，避免细粉飞扬。 2.

14、振动筛粉机：振动筛做不平衡运动原理：利用在旋转轴上配置不平衡重锤或配置有棱角形状的凸轮使筛产生振动。 特点：分离效率高，单位筛面处理能力大，维修费用低，占地面积小，重量轻，故被广泛应用用于非黏性物料的筛分。 3.气流筛：原理：利用高速气流作为载体，使充分扩散的物料以足够大的动能向筛网喷射，达到快速分级的目的。 特点：分离效率高，产量大，无粉尘溢散，噪声小，能耗低。 2.混合与捏合 一、混合mixing 把两种以上组分的物料相互掺和而达到均匀状态的操作。混合度（degree of mixing）物料混合均匀程度的指标。大小介于01之间。完全分离M=0,混合均一M=1。 混合影响制剂的外观形状，而

15、且影响到制剂的内在质量。混合使处方中各成分含量均一，以保证用药剂量准确、安全有效，保证制剂产品中各成分的均匀分布。(一)混合机理对流混合（convective mixing）固体粒子群在机械转动的作用下，产生较大的位移时进行的总体混合。 剪切混合（shear mixing）颗粒间相对运动，物料不断被分割或粉末在剪切面上流动而进行的局部混合。 扩散混合（diffusive mixing）相邻粒子间产生无规则运动时相互交换位置所进行的局部混合，当颗粒在倾斜的滑动面上滚下来时发生。上述三种混合方式不是独立发生，而是以哪个方式为主的问题。混合开始阶段以对流和剪切混合为主导作用，随后扩散的混合作用逐渐增

16、加，直至完全混合。混合方法 搅拌混合研磨混合 过筛混合多作初步混合主要于其他混合方法配用适用于小量尤其如结晶性药物，不适用于具有引湿性和爆炸性成分的药物(二)混合的影响因素：物料的性质：粉体性质的影响（粒径、粒子形状、密度、黏附性、表面带电）离析(segregation)使已混合好的物料重新分层，降低混合程度(球形颗粒易离析)设备类型（混合机的类型、尺寸，内部结构，材质及表面情况等）操作条件（物料的填充量、装料方式、混合比、混合机的转动速度及混合时间等）容器旋转型混合机 容器固定型混合机 V型混合机摇摆式混合机三维运动混合机搅拌槽式混合机混合设备锥型垂直螺旋混合机(三)混合设备容器旋转型混合机

17、V形双圆锥形单一的定轴方向转动，混合效率取决于转动速度二维运动混合机转筒绕对称轴转动，又可绕水平轴摆动混合器可公转、自转和翻转，做复杂空间运动回转型混合机容器固定型混合机 搅拌桨不停搅动，以剪切混合为主，混合时间长搅拌槽式混合机锥型垂直螺旋混合机 锥形容器转动，混合速度快，混合度高、处理量大（二）捏合kneading 在固体粉末中加入少量黏合剂（或液体）混匀，制备成具有一定塑性的物料的操作，亦称“制软材”。 使粉末具有粘性，易于制粒； 防止各种成分的分离，保证均匀的混合的状态； 粘合剂均匀分布在颗粒表面，改善物料的压缩成形性。手握成团，轻压即散。 3.制粒 将粉末、块状、熔融液、水溶液等状态的

18、物料经过加工，制成具有一定形状与大小的颗粒状物的操作。 制粒目的: 改善物料粉体学性质(流动性、填充性和压缩成型性) 防止各混合成分的离析； 防止粉尘飞扬及器壁上的粘附； 调整堆密度，改善溶解性能； 改善片剂生产中压力的均匀传递等。制粒granulation滚压法压片法湿法制粒剪切制粒转动制粒流化制粒喷雾干燥制粒熔融制粒液相中晶析制粒制粒方法干法制粒其他方法干法制粒：将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或板状后，粉碎成颗粒的方法。干法制粒工艺流程图一、干法制粒（dry granulation）原料辅料粉碎过筛混合粉碎压片粉碎整粒（1）压片法：将固体粉末首先在重型压片机上压实，制成直径为20

19、-25mm、厚度5-10mm的胚片，然后再破碎成所需大小的颗粒，将颗粒与辅料通过压片机压制成片。物料免受湿润及温度影响，颗粒密度高，产量少、生产效率低、工艺可控性差、产生大量粉尘。（2）滚压法：粉末填充在两个旋转方向相反的滚筒间，利用两个滚动圆筒之间的缝隙，将药物粉末滚压成片状，然后通过颗粒机破碎制成一定大小的颗粒的方法。生产能力大，工艺可操作性强、润滑剂使用少 制备方法 干法制粒机：不需要加水或黏合剂，利用结晶水直接干挤压而成，适合遇湿、遇热易分解失效或结块的物料进行制粒。湿法制粒：物料加入润湿剂或液态黏合剂，靠黏合剂的桥架或黏结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。优点：颗粒具有流动性好、

20、圆整度高、外形美观、耐磨性强、压缩成型性好。适合热稳定性好、遇水稳定的物料制粒。制粒机制：二、湿法制粒（wet granulation）5种作用力附着力和黏附力界面作用力固体桥范德华力机械镶嵌流程： 制粒设备：摇摆式颗粒机、螺旋挤压制粒机、轻握成团、轻压即散粘合剂或 湿润剂制软材湿颗粒干颗粒原辅料挤压过筛1、挤压制粒及其设备搅拌槽式混合机制粒机刮刀模滚压轮颗粒环模式辊压挤压制粒机挤压制粒方法与设备 颗粒的粒度由筛网的孔径大小调节，可制得粒径范围在0.330mm左右，粒子为柱状，粒度分布较窄； 颗粒的松软程度可用不同粘合剂及其加入的量调节以适应需要； 制粒过程中经过混合、制软材等，程序多、劳动强

21、度大，不适合大批量生产； 制备小粒径颗粒时筛网的寿命短等。挤压制粒法的特点流程： 制粒设备：高速搅拌制粒机/高速剪切制粒机搅拌浆切割刀原辅料 粘合剂或 湿润剂 大颗粒 切成小颗粒 干颗粒 2、高效混合制粒及设备搅拌浆高速搅拌制粒方法与设备颗粒的粒度由外部破坏力与颗粒内部团聚力决定；应用范围广泛； 在一个容器中进行混合、捏合(制软材)、制粒过程，工序少、操作简单、快速。粒度分布较宽，在使用中受到一定限制，多用于药丸的生产，可制备23mm以上大小的药丸。3.转动制粒方法与设备 转动制粒法是将混合后的物料置于容器中，在容器或者底盘的转动下喷洒粘合剂制备球形粒子的方法。其过程类似和面。利用容器中自下而

22、上的气流使粉末悬浮，呈流态化，再喷洒黏合剂溶液，使粉末凝结成颗粒，这种制粒方法称为流化喷雾制粒法、流化制粒或沸腾制粒。流程：4.流化床制粒及其设备可同时完成混合制粒干燥等过程，又称“一步制粒机” 流化床制粒原辅料 沸腾状态粘合剂或 湿润剂 湿颗粒 干颗粒 流化床制粒方法与设备 在一台设备内进行混合、制粒、干燥，甚至包衣等操作，简化工艺，节省时间、劳动强度低。制得的颗粒为多孔性柔软颗粒，密度小、强度小，且颗粒的粒度均匀、流动性、压缩成形性好。喷雾制粒是将药物溶液或者混悬液喷雾于干燥室内，在热气流的作用下使雾滴中的水分迅速蒸发而直接获到干燥细颗粒的方法。以干燥为目的时叫喷雾干燥，以制粒为目的时叫喷

23、雾制粒。流程：原辅料 粘合剂或 湿润剂 混合浆 液滴 干颗粒 雾化器热气流5.喷雾干燥制粒喷雾制粒方法与设备 可由液体直接得到粉末固体颗粒； 热风温度高，雾滴比表面积大，干燥速度非常快，受热时间极短，适合于热敏性物料的处理； 粒度范围在30数百微米，堆密度在200600kg/m 的中空球状粒子较多，具有良好的溶解性、分散性和流动性。3特点：熔融制粒：黏合剂以干燥粉末的形式加入，制粒时加热融化。黏合剂用量10-30%，熔点范围50-100 oC。流程：粉末室温混合 水浴加热，黏合剂融化成液体 降温，黏合剂冷却发挥固体桥作用优势： 一步完成，不需干燥适用于对水敏感的产品或工艺不适用于对温度敏感的物

24、质，不利于药物从高浓度黏合剂中迅速溶出。其他制粒法液相中晶析制粒法使药物在液相中析出结晶的同时借液体架桥剂和搅拌的作用聚结成球形颗粒的方法。 制备方法： 湿式球晶制粒法 乳化溶剂扩散法 需要三种基本溶剂：良溶剂，（对药物溶解好）不良溶剂（对药物溶解不好，但与良溶剂能互溶）和液体架桥剂（对药物结晶的亲和力强，与良溶剂互溶，与不良溶剂不互溶）。 少用辅料或不用辅料。制备功能微丸。 4.干燥干燥:利用热能或其他适宜的方法去除湿物料中的溶剂，从而获得干燥固体产品的操作过程。干燥目的: 使物料便于加工、运输、贮藏和使用 保证药品的质量和提高药物的稳定性 改善粉体的流动性和充填性干燥热敏性物料应注意化学稳

25、定性。一、概述热能传递水分汽化水分扩散 干燥的基本原理： 水分从物料内部 表面 热空气 干燥过程: 包括传热过程和传质过程。 二、干燥的基本原理及其影响因素热能从扩散表面传至物料内部水分从物料内部传至扩散表面，不断汽化并向热空气移动(二)物料中水分的性质平衡水和自由水 判断物料中的水分是不是能干燥的水分平衡水：一定空气状态下，物料表面产生的水蒸气压与空气中水蒸气分压相等时，物料所含的水分。自由水：物料中所含大于平衡水分的那部分水。结合水和非结合水 判断物料中水分干燥的难易程度结合水:以物理化学方式与物料结合的水分。包括物料细胞壁内的水分、物料内毛细管中的水分。非结合水：主要以机械方式结合的水分

26、。非那西丁的平衡含水量曲线（20测定）3%4%0.4%6.6%非那西丁的含水量为7%干燥速率及其影响干燥的因素干燥速率：在单位时间内、单位干燥面积上气化的水分量。U=dW/Adt=-Gdx/Adt干燥速率曲线外部条件控制：温度、湿度、表面积、压力等内部条件控制：物料性质、湿含量等恒速干燥阶段：取决于水分在物料表面的气化速率降速干燥阶段取决于物料内部水分的扩散速率影响干燥的因素干燥的操作方式：间歇式、连续式干燥的操作压力：常压、真空式物料干燥的加热方式：热传导、对流、辐射、介电加热干燥对流干燥：通过热气流与物料直接接触传热，是制药过程最常用的方式。热传导干燥：通过固体壁面传热，壁面再把热能传导给

27、物料。辐射干燥：热能以电磁波形式传递给物料介电加热干燥：高频电场的交变作用使物料中的水分加热，物料中的湿分气化并带走而达到干燥的目的。三、干燥方法与技术 常压厢式干燥器流化床干燥器喷雾干燥器红外线干燥器微波干燥器冷冻干燥器二、干燥方法和设备 1、常压厢式干燥以蒸汽或电能为热源，产生热风通过物料带走湿份而达到干燥的目的。厢式干燥器 一般为间歇操作，其结构简单，设备投资少，干燥时间长、干燥不均匀、热利用率低、劳动强度大。2、流化床干燥湿物料在强热空气的作用下处于流化状态(翻腾状态)，不断与热气流进行热交换，蒸发的水分被上升的热气流带走，从而实现流化干燥。流化干燥优点：传热系数大，传热效果好，干燥速率较快，床层内温度较均匀，停留时间可根据湿物料的情况而定，产品的含水量低；适用于热敏感物料、难以干燥或含水量要求较低的颗粒状物料的干燥流化干燥缺点： 物料在流化床停留时间分布不均，易引起物料返湿，该方法不适于易结块或黏性物料的干燥，干燥过程发生摩擦，易使物料产生过多细粉。料液入口除尘器干燥塔旋风器出料口喷雾干燥器 直接把药物溶液喷入干燥室中进行干燥的方法。喷雾干燥蒸发