中药、天然药物质量研究

1、1中药、天然药物质量控制的研究 2药品质量药品质量概念可以理解为药品的物理、化学、生物药剂学、安全性、有效性、稳定性、均一性等指标符合规定标准的程度。1、物理学指标：药品活性成分、辅料的含量、制剂的重量、外观等。2、化学指标：药品活性成分化学、生物化学特性变化等。3、生物药剂学指标：药品的崩解、溶出、吸收、分布、代谢、排泄等。3药品质量4、安全性指标：药品的“三致”、毒性、不良反应和副作用、药物相互作用和配伍、使用禁忌等。5、有效性指标：药品针对规定的适应症在规定的用法、用量条件下治疗疾病的有效程度指标。6、稳定性指标：药品在规定的储藏条件下在规定的有效期内保持其物理、化学、生物药剂学、安全性

2、、有效性指标稳定的指标。4药品质量7、均一性指标：药品活性成分在每一单位（片、粒、瓶、支、袋）药品中的物理、化学、生物药剂学、安全性、有效性、稳定性等指标等等同程度的指标。药品质量好坏药品活性成分的含量药品包装材料特性和质量、包装及标签、使用说明、广告及宣传品中的信息与药品质量都有关5中药、天然药物的鉴别研究中药、天然药物含量测定的研究与评价中药、天然药物制剂检查的有关要求中药、天然药物稳定性研究中药、天然药物注射剂质量控制的研究与评价6中药、天然药物的鉴别研究 意义：药品研究中的各个环节都需要一个尽可能完善的质量标准。鉴别是质量标准中的重要项目之一。 要求： 原则上处方中各药味均应进行鉴别研

3、究。根据试验情况，选择可行的鉴别方法列入质量标准，不行的列入到起草说明里。7根据方解首选方中君臣药、贵重药进行鉴别研究，同时注意毒性药物的鉴别检查。鉴别的内容按照药典的格式和术语进行描述。例如：写滤过而不是过滤；“照薄层色谱法（附录 B）试验” 而不是“照薄层色谱法（附录B）试验”；供试品色谱中，在与对照药材和对照品色谱相应的位置上，显相同 颜色的斑点，而不是对照品和对照药材鉴别的方法要求专属、灵敏、快捷、简便8鉴别方法的研究 1、来源鉴别（科名、中文名、拉丁学名、药用部位） 2、性状鉴别（形状、颜色、表面、质地、断面、气味） 3、显微鉴别（组织、细胞、内含物） 4、理化鉴别（有效成分、主成分

4、或特征成分） 5、薄层色谱鉴别（处方中药味或成分） 6、气相色谱鉴别（挥发性成分） 7、高效液相色谱鉴别 8、电泳鉴别（蛇类含蛋白质的药材） 9、红外光谱鉴别10、紫外光谱鉴别（最好不用）11、分子生物学鉴别（DNA）9薄层色谱鉴别 图谱内容：供试品、对照品或（和）对照药材、阴性对照三个部分。 对照药材与对照品的选择： 当对照品的种类太多时，选用对照药材好过选择对照品。 当药材来源很多，很难用对照药材进行鉴别而有效成分明确时，用对照品。如：陈皮 当处方中有含同一有效成分的两味药材，需用双阴性对照鉴别。如：黄莲与黄柏、当归与川芎、蛇床子与独活 西洋参与红参。101.芦荟大黄素 2. 大黄酸 3、

5、大黄素 4、大黄素甲醚 5、大黄酚6、混合对照品1-5 7、大黄对照药材（掌叶大黄） 8、大黄对照药材（唐古特大黄） 9、大黄对照药材（药用大黄） 10-13、大黄样品111、0308146供试品 2、0308150供试品3、0308154供试品 4、赤芍对照药材 5、芍药苷对照品 6、赤芍阴性对照13、供试品 4、黄柏对照药材 5、盐酸小檗碱 6、阴性对照12需注意的内容：1、提供有关的图谱和照片2、注意鉴别 的重现性3、所用对照品和对照药材应符合有关的技术要求4、质量标准的起草说明中应附图谱及参考文献13苍术正已烷提取物不同湿度条件下的薄层色谱鉴别图谱14 中药、天然药物含量测定的研究1、

6、含量测定是认识产品质量的一个“窗口”，是中药质量标准的一个重要组成部分。2、法规及技术要求中的相关内容：未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效成分及制剂，其单一有效成分的含量应当占总提取物的90%以上。未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂，其有效部位的含量应当占总提取物的50%以上。由数类有效成分组成的有有效部位，应当测定每类成分的含量，并对每类成分进行含量测定且规定下限（对有毒性的成份增加上限控制）。净药材投料的静脉注射剂，有效部位的含量应不低于总固体量的25%（肌注20%）；有效部位投粒的静脉注射剂，有效部位的含量应不低于总固体量的80%（肌注70%）。15含量

7、测定的指标选择含量测定的指标应尽可能体现与安全性、有效性的关联性，体现质量控制研究的根本目的。中药复方制剂是在中医理论的指导下遣方用药的，其含量测定的指标选择需体现与中医理论的关系，君臣佐使。中药中成分受工艺的影响，含测指标的选择应体现与工艺的联系。如：何首乌水提时不应以大黄素类作含量测定的指标，而应以二苯乙烯苷类成分作为指标；丹参有合适生物活性指标时，也可用效价。如蚓激酶效价测定。含量测定指标的选择应体现与药物稳定性考察的关系。16含量测定的指标选择（6）含量过低时增加含测指标（7）中西复方制剂需测定每味化学药的含量（8）分几条路线对药材分别提取的需增加含测指标（9）建议建立多个含测指标17

8、含量测定限度根据足够的实测的、具有代表性样品的实测值制定。同时考滤中试转移率、药材的含量状况、大生产条件、稳定性研究结果等实际情况。并提供所用药材及中试样品含测成分的含量数据，计算转移率。 一般只规定下限，或按照其标示量制定百分幅度。 药理活性较强的成分，及既有效又有毒的成分，建议在质量标准中规定合理的含量范围；毒性成分的含量必须制定幅度。18国务院列入毒剧药管理的中药材 砒石、砒霜、水银、生马钱子、生川乌、生草乌、生白附子、生附子、生半夏、生南星、生巴豆、斑蝥、青娘虫、红娘虫、生甘遂、生狼毒、生藤黄、生千金子、生天仙子、闹洋花、雪上一枝蒿、红升丹、白降丹、蟾酥、洋金花、红粉、轻粉、雄黄19含

9、马兜铃酸的药材取消关木通、青木香、广防己的药用标准，分别采用木通、土木香、防己代替。暂停含马兜铃、寻骨风、天仙藤、和朱砂莲中成药的已有国家标准品种的注册申请。20总多糖的含测槐耳菌质WS-151（Z-31）-92样品处理：取本品粗粉约2g，精密称定，加水回流提取，滤过，滤液浓缩，加10倍量乙醇，摇匀，静置过夜，用布氏漏斗抽滤，加热水使沉淀溶解，并定量转移至量瓶中，摇匀。测定：硫酸蒽酮法21总蛋白质的含测塞隆风湿酒WS-249(Z-037)-95总氮：照氮测定法项下半微量法测定，计算出总氮量非蛋白氮：精密量取本品2ml，置具塞离心管中，加蛋白质沉淀剂（40%三氯醋酸溶液10ml中含有硅钨酸0.5

10、g）1ml，混匀，于3000-3500/分离心20分钟，精密量取上清液1ml，置凯氏瓶中，照氮测定法测定，计算出非蛋白氮后，再按公式计算。蛋白质含量（mg/ml）=（总氮非蛋白氮）5.5622含量测定方法的验证内容1、准确度 以回收率进行评价2、精密度 以重复性、中间精密度、重现性进行评价3、专属性 以阴性对照和样品图谱的差异进行评价4、线性 回归方程、相关系数和线性图5、范围 测试方法适用的高低浓度或量的区间6、耐用性 在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。 23含量测定方法的考察内容及验证要求a、提取、纯化方法考察： b、检测波长的选择：c、测定条件选定：应考察制剂、药材、阴

11、性对照的测定结果，药材和制剂所测成分的分离度要达到药典的要求，阴性应无干扰。d、标准品纯度考察：应进行进样量或点样量10g以上进行考察，其纯度达到98以上，附纯度考察图谱。e、标准曲线制作：应考察线性关系、是否通过原点、线性范围、相关系数等。 f、稳定性试验：一般考察36小时。24含量测定方法的考察内容及验证要求g、精密度试验：取同一样品，连续测定五次，相对标准偏差RSD不得大于3。h、重复性试验：同一批号样品，按样品测定方法操作，测定五份，相对标准偏差RSD不得大于3。i、加样回收试验：一般回收率要求在95105，操作复杂的特殊样品要求在90110。j、含量限幅度的制定：申报临床，必须根据原

12、料来源不同的三批以上样品测定结果，确定含量范围；申报生产，必须累积十批以上样品的数据。25含量测定方法的考察内容及验证要求k、药材含量与提取率考察：根据不同产地、不同来源药材的含量测定结果，确定药材中有效成分或指标性成分的含量范围；根据药材含量和成品含量，计算提取率，一般要求提取率在60以上，对于提取、纯化工艺复杂的产品，要求提取率在50以上。26中药、天然药物稳定性研究目的： 通过研究药物在不同条件下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件的确定和有效期的建立提供科学的依据。稳定性研究的内容及一般要求： （一）对样品的要求 1、成品的稳定性考察应在工艺研究、质量标准建立工作完成以

13、后，再进行稳定性考察。 2、样品应与大生产所用工艺、设备、流程一致，使稳定性研究结果尽可能代表将来上市产品稳定性。27中药、天然药物稳定性研究 （一）对样品的要求 3、样品的批次、规模： 选择3批中试以上规模的样品，必须有足够的量。 4、包装条件： 包装材料应与上市包装材料在结构上保持一致。28中药、天然药物稳定性研究 （二）贮存条件的选择 1、首先应充分考虑到日后产品储存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素。 2、稳定性考察放置条件应考虑剂型、包材等多种因素。 3、进行稳定性试验所用设备应能较好的对试验条件进行控制和监控。29中药、天然药物稳定性研究 （三）考察时间点的设置 加速试验： 开始

14、考察时间应在样品制备后一个月内，以开始考察的结果作为0月结果，以后每个月考察一次，不得少于3个月。 室温留样试验： 在室温条件下考察，应从0月开始，一般可在初步稳定性考察后继续考察，即在初步稳定性考察三个月后，放置3个月再考察一次，然后每6个月测定一次。 30中药、天然药物稳定性研究 （三）考察项目及指标的选择1、首先应以质量标准中确定的检测项目为考察指标。2、不同剂型考察项目不同。一般均进行的考察项目：性状、鉴别、检查、含量测定。主要不同在于不同剂型有不同的特殊检查项。特殊剂型应增加相应的考察项目。 如：注射剂还要考察澄明度、蛋白质、鞣质、重金属、草酸、炽灼残渣的检查（控制杂质）还需增加无菌

15、、热源（细菌内毒素）、溶血、PH值、异常毒性、刺激性、过敏性等检查。热源、无菌、微生物检查只需0月、3月、最终考察时间点即可。 3132注：无菌、卫生学检查和安全性试验一般可于零月、三月和考察终止时进行三次。33中药、天然药物稳定性研究 加速试验方法 模拟市售包装三批样品，一般选择3740 2 、RH75% 5%条件下进行3个月试验，在试验期间第0、1、2、3月未取样。如不符合质量标准要求，则应进行室温留样稳定性考察。 对热敏感药品的长期留样试验可适当降低考察温度进行试验，取样时间间隔同上。 34制剂初步稳定性试验报告表35中药、天然药物稳定性研究 长期室温留样试验方法 模拟市售包装三批样品，

16、一般选择25 2 、RH60% 10%条件下进行3个月试验，在试验期间第0、1、2、3月各取样一次，然后每6个月取样一次。至规定的考察时间。 36制剂稳定性试验报告表37批 号123性 状内容物为棕黄色的颗粒；气微，味微苦内容物为棕黄色的颗粒；气微，味微苦内容物为棕黄色的颗粒；气微，味微苦鉴别（1）显微鉴别，检出鹿茸显微鉴别，检出鹿茸显微鉴别，检出鹿茸（2）TLC检出丹参TLC检出丹参TLC检出丹参（3）TLC检出黄芪TLC检出黄芪TLC检出黄芪（4）TLC检出当归TLC检出当归TLC检出当归检查水分4.0%4.2%4.2%崩解时限14分钟13分钟15分钟装量差异符合规定符合规定符合规定含量测

17、定每粒含橙皮苷为1.08mg每粒含橙皮苷为1.12mg每粒含橙皮苷为1.16mg重金属(ppm)101010砷 盐(ppm)222细 菌302030霉 菌101010大肠杆菌未检出未检出未检出活 螨未检出未检出未检出例3 *胶囊剂-中试产品检测报告：38影响因素试验 目的和要求 1、考察药品在极端条件下固有的稳定性，了解其降解途径和可能的降解产物，为保存条件的确定提供依据，如果表明对光不稳定，则贮存时应注意避光。 2、影响因素试验的结果还为药品选择合适的包装材料和容器提供支持，如产品对高温不稳定，则应选择对湿密封性好的包装材料。 39影响因素试验影响因素试验内容 1、高温试验 2、高湿试验 3

18、、强光照射试验 4、热循环（冻融）试验影响因素试验应用范围 一般情况下只是一类新药原料药需进行影响因素试验。如果其他类别新药在进行稳定性试验时发现药品不稳定时，需进行此试验，查找不稳定因素，通过控制工艺条件或改变包装条件，控制药品的质量和稳定性。40影响因素试验 高温试验方法 于60下放置10天，于第5天和第10天取样，检测评价指标。若供试品有明显的变化（如含量下降5%），则在40 下同法进行试验。若在60条件下无明显变化，不再进行40 试验。 41影响因素试验 高湿试验方法 在25、RH90% 5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，指标可包括吸湿增重项。若吸湿增重5%以上，则在25

19、、RH75% 5%条件下同法进行实验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。42稳定性研究结果的作用 整体评价药品稳定性，确定药品保存条件、包装材料/容器、有效期。 包装材料应该是经有关部门批准应用的材料，最好能提供相关的证明材料。 有效期的确定应以室温度留样稳定性考察数据来确定。43制剂检查的有关要求1、检查的目的和意义2、检查研究的原则和要求3、常见制剂检查项目不合格的原因分析4、部分制剂检查的有关方法44制剂检查的有关要求 制剂检查：是某一类制剂应达至的共性的要求。各类制剂，除品种项下另有规定外，均应符合各制剂通则项下有关的各项规定。 制剂检查的内容： 安全性：

20、大孔吸附树脂残留物、有机溶剂残留物、砷盐和重金属、毒性药材的限量、甲醇含量、注射剂的一些检查、黄曲霉素等。 有效性：溶出度、释放度等 均一性：含量均匀性、重量差异、装量差异、崩解时限、分子量分布检查等。 纯度：如大黄中检测土大黄苷（三黄片）。 其它：碘值、皂化值和酸值等。45重金属、砷盐检查2005版药典中“铅、镉、砷、汞、铜测定法”的测定方法：原子吸收分光光度法、电感耦合等离子体质谱法注意样品处理方法。2005版药典中新增“铅、镉、砷、汞、铜测定法”，其中样品的处理有3种方法：A：微波消解法，B：湿法消解（硝酸高氯酸），C：干法消解。其中，干法消解用于中药常需加稳定剂。需注意应进行有机破坏。

21、46 砷盐检查举例标准砷斑试剂空白试剂空白+标准砷供试品供试品+标准砷47制剂检查的有关要求 一般情况下，中药新药制剂中重金属小于10PPm，砷盐小于2PPm时，有关检查可不列入质量标准。超过该限度需查找原因，并将相关检查项列入质量标准。并提供足够证明其服用安全性的安全性试验资料。 如鹿角胶 【性状】本品为扁方形块，长34cm，厚约0.6cm。黄棕色或红棕色，半透明，有的上部有黄白色泡沫层。质脆，易碎，断面光亮。气微，味微甜。 【检查】 水分 取本品1g，粉碎成粗粉，精密称定，照水分测定法附录 H第一法）测定，不得过15.0%。 总灰分 取本品1.0g，依法测定（附录 K），不得过3.0%。

22、重金属 取总灰分项下的残渣，依法检查（附录 E第二法），含重金属不得过百万分之三十。 砷盐 取本品1.0g，加氢氧化钙1g，混合，加少量水，搅匀，干燥后，先用小火烧灼使炭化，再在500600炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸5ml与水2ml，依法检查（附录 F），含砷量不得过百万分之二。 其他 应符合胶剂项下有关的各项规定（附录 G）。48制剂检查的有关要求 黄连上清丸【处方】黄连 10g 桅子（姜制） 80g 连翘 80g 蔓荆子（炒）80g 防风 40g 荆芥穗 80g 白芷 80g 黄芩 80g 菊花 160g 薄荷 40g 酒大黄 320g 黄柏（酒炒）40g 桔梗 80g 川芎 40g 石

23、膏 40g 旋覆花 20g 甘草 40g 【制法】以上十七味，粉碎成细粉，过筛，混匀。每100g粉末加炼蜜150170g制成大蜜丸，即得。【性状】本品为黑褐色的大蜜丸；气芳香，味苦。【鉴别】 【检查】 重金属 取本品5丸，切碎，过二号筛，取1.0g，称定重量,照炽灼残渣检查法（附录 J）炽灼至完全灰化。取遗留的残渣，依法检查（附录 E第二法），含重金属不得过百万分之二十五。 砷盐 取本品5丸，切碎，过二号筛，取1.0g，称定重量。加无砷氢氧化钙1g，加少量水，搅匀，烘干，用小火缓缓炽灼至炭化，再在500600炽灼至完全灰化（同时作空白，留做标准砷斑用），放冷，加盐酸7ml使溶解，再加水21ml

24、，依法测定（附录 F第一法）。含砷量不得过百万分之二。 其他 应符合丸剂项下有关的各项规定（附录 A）。 49制剂检查中有关毒性药材的检查 马兜铃酸：含马兜铃酸的药材有马兜铃科马兜铃属植物及细辛属植物。当处方中含有细辛或其它暂未要求替代、禁用的马兜铃属药材时，一般要求提供马兜铃酸的检测资料。 要求替代的药材有： 关木通（马兜铃科）木通（木通科） 广防已防已 青木香土木香 其它：乌头生物碱、士的宁、千里光（吡咯里西啶类生物碱）、山豆根（金雀花碱）、黄曲霉素、农药残留等。50中药注射剂质量控制的研究与评价 质量控制的特殊性 注射剂质量控制的要求不同于其它的剂型，其质量控制更加严格。强调从原药材、溶

25、媒、辅料、附加剂及工艺过程的全程质量控制，包括特殊检查，以达到质量稳定的目的。51中药注射剂质量控制的研究与评价 原料 注射剂原料主要包括药材（包括净药材和饮片）、有效成分和有效部位。 以净药材投料的注射剂关注原药材的质量稳定。一般药材要固定产地、固定品种，制定中药材的指纹图谱，建立药材的内控质量标准。 以有效部位、有效成分投料的注射剂，其含量和组成应基本稳定。52中药注射剂质量控制的研究与评价 溶媒、辅料和附加剂 注射剂所用溶媒应符合注射用要求。 注射剂使用的辅料、附加剂质量要求与其它剂型不同，必须符合药用标准。并符合注射用要求，没有标准时，应补充其注射用要求作为内控标准。 使用附加剂时，应

26、提供附加剂选择的试验研究资料。53中药注射剂质量控制的研究与评价 半成品的质量控制 根据不同的处方组成、工艺路线，建立多个关键工序的工艺参数及相关的检测数据，注意建立中间体的内控质量标准，包括定性和定量指标，确保最终产品的质量稳定。 忽视了中间体的质量控制，导致最终产品的质量不稳定。54中药注射剂质量控制的研究与评价与安全性有关的质量控制常规检查：中国药典注射剂项下规定的检查项目：装量差异、澄明度、无菌、不溶性微粒等特殊性检查：色泽：色差应不超过规定色号1色号，或经研究制订出可行的检查方法及标准pH值：一般应在pH4.09.0之间。但同一品种的pH值允许差异范围应不超过2.0蛋白质：取注射液1

27、ml，加新配制的30磺基水杨酸试液1ml，混合放置5分钟，不得出现浑浊。注射液中如含有遇酸能生产沉淀的成分，可改加鞣酸试液13滴，不得出现混浊。55中药注射剂质量控制的研究与评价与安全性有关的质量控制特殊性检查：鞣质：1、产生沉淀和疼痛2、1鸡蛋清法或明胶氯化钠溶液法3、含有聚山梨脂、聚氧乙烯基物质的注射液，虽有鞣质也不产生沉淀，对这类注射液应取未加辅料前的半成品进行检查4、如含有吐温-80的鞣质检查会出现假阴性，丹参酚酸可能产生假阳性。重金属：10ppm以下砷盐：2ppm以下草酸盐：取注射液2ml，加3氯化钙试液23滴，放置10分钟，不得出现浑浊或沉淀56中药注射剂质量控制的研究与评价与安全

28、性有关的质量控制特殊性检查：钾离子：按法检查，一般控制在20-40mg/100ml树脂：取注射液5ml，加盐酸1滴，放置30分钟，应无树脂状物析出。注射液中如含有遇酸能产生沉淀的成分，可改加氯仿10ml振摇提取，分取氯仿液，置水浴上蒸干，残渣加冰醋酸2ml使溶解，置具塞试管中，加水3ml，混匀，放置30分钟，应无树脂状物析出(规定不得检出)炽灼残渣：不得过1.5(g/ml)水分：注射用无菌粉末应制订标准57中药注射剂质量控制的研究与评价与安全性有关的质量控制特殊性检查：异常毒性：溶血试验：刺激性试验：肌肉或血管刺激性试验过敏试验：总固体量测定：精密量取注射液10ml，置于恒重的蒸发皿中，于水浴

29、上蒸干后，在105干燥3小时，移置干燥器中冷却30分钟，迅速称定重量。计算总固体的量(mg/ml)58中药注射剂质量控制的研究与评价与安全性有关的质量控制特殊性检查：异常毒性：溶血试验：刺激性试验：肌肉或血管刺激性试验过敏试验：总固体量测定：精密量取注射液10ml，置于恒重的蒸发皿中，于水浴上蒸干后，在105干燥3小时，移置干燥器中冷却30分钟，迅速称定重量。计算总固体的量(mg/ml)59中药注射剂质量控制的研究与评价与安全性有关的质量控制特殊性检查：热原、细菌内毒素和无菌检查：不得含有热原、达到无菌要求澄明度和不溶性微粒检查：配伍的稳定性考察：有机溶剂残留检测：注射剂的制备工艺过程中使用的

30、有机溶剂，如：醋酸乙酯、正丁醇、氯仿等应除尽，并要对有机溶剂残留量进行研究，建立检测方法，列入质量标准中，规定不得检出。60中药注射剂质量控制的研究与评价定性、定量控制1、应建立方中药材、半成品和成品的含测方法和含量幅度。多个主要成分之间比例应相对稳定。2、以有效部位为组份的注射剂，所测定有效部位的含量应不少于总固体量的70%（静脉应不少于80%）。调节渗透压等的附加剂应按实际加入量扣除。3、以净药材为组份配制的注射剂，所测定成分的总含量应不低于总固体量的25%（肌注20%）61中药注射剂质量控制的研究与评价定性、定量控制4、以有效部位或以有效部位为组份的注射剂含量均以标示量的上下限范围表示；

31、以药材为组份的注射剂含量建议以含量幅度表示。5、含有毒性药味时，必须制定有毒成分的限量范围。6、对含量测定方法的研究除理化方法外，也可采用生物测定法或其它方法。62中药注射剂质量控制的研究与评价定性、定量控制7、组份中含有化学药品的，应单独测定该化学药品的含量，由总固体内扣除，不计算在含量测定的比例数内。8、注射剂所用辅料一般应具有药用标准。所用辅料若存在安全性担忧的，需提供相关资料以证实其安全性。依地酸二钠 、PVP 9、由于中药注射剂的过敏反应较多，且不能排除贮存与过敏反应具有相关性的可能，故应将过敏试验列入稳定性考察内容。63中药注射剂质量控制的研究与评价定性、定量控制常见问题1、达不到

32、中药注射剂含量测定的基本要求。2、含有多种成分，但未对每味药材所贡献成分进行定量控制。3、注射剂中的辅料，如葡萄糖，氯化钠、甘露醇等应建立辅料的含量测定方法列入质量标准。4、以葡萄糖为辅料的，同时要控制药品中5-羟甲基糠醛的含量，列入质量标准。因为5-羟甲基糠醛是葡萄糖等单糖在高温或弱酸等条件下脱水产生的一个醛类化合物，对人体横纹肌和内脏有损害。同时，它也代表葡萄糖的分解程度。64中药注射剂质量控制的研究与评价含多糖的注射剂质量控制要点 含多糖的中药注射剂，要研究明确多大分子量范围的有效的多糖，并尽可能地进行分离纯化，建立定性、定量的质量控制方法，如分子量和分子量分布，指纹图谱、含量测定等，制

33、定专属性质控方法。含多糖的注射剂质量控制常见问题 分子量分布不清楚，专属不强（多糖测定时未除去单糖的量）。65中药注射剂的指纹图谱建立指纹图谱的意义及要求： 中药发挥疗效的物质基础是其化学成分。由于中药的复杂性，对所含的大多数成分进行定量控制几乎是不可能的，通过指纹图谱研究，希望能对全成分进行定性控制，表达所含物质的稳定，达到批间质量的稳定。为加强中药注射剂的质量，以保证中药注射剂批间质量的一致性。 技术要求规定中药注射剂所用的中药材在固定品种、产地的前提下，制定中药材、有效部位或中间体、成品的指纹图谱。 指纹图谱的建立应根据具体情况，在深入研究的基础上，对所含的各类成分进行控制，建立多张指纹

34、图谱。66中药注射剂的指纹图谱常见问题： 1、未针对各类成分建立多张指纹图谱，大多数只一张指纹图谱，不能反映产品所含成分的全貌。根据各类成分进行多种成分（如黄酮、生物碱）的指纹图谱。2、未分析药材、中间体和成品的相关性。3、成品中的色谱峰较少，不能客规地控制所含成分。4、未进行充分的方法学研究。5、数据累积不够，导致后期生产过程中达不到指纹图谱的要求。67中药指纹图谱的意义 是全面反应中药所含内在化学成分的种类与数量，进而反映中药的质量，尤其在现阶段中药的有效成分绝大多数没有明确，采用中药指纹图谱的方式，将有效地表征中药质量和稳定性 有利于中药及其产品进入国际市场68中药指纹图谱建立的原则 系

35、统性：指纹图谱所反映的化学成分，应包括中药有效部位所含大部成分的种类，或指标成分的全部 特征性：指纹图谱中反映的化学成分信息（具体 表现为保留时间或位移值）是具有高度选择性的，是这些信息的综合结果 稳定性：指纹图谱在规定的方法与条件下应能作出相对一致的指纹图谱 色谱特征的稳定性：特征峰 特征区特征参数色谱条件稳定性：不同仪器的验证 不同实验室的验证 不同操作者的验证69注意事项 （1）所有成分应在2小时左右洗脱，并提供2小时的指纹图谱 （2）可建立各个组分的指纹图谱 （3）可建立多种方法的指纹图谱 （4）可选择典型样品的指纹图谱，或标准提取物的指纹图谱， 或具有代表性的勾兑样品的指纹图谱作为标

36、准指纹图谱2. 指纹图谱标准的建立 （1）药材、中间体指纹图谱标准为企业内控标准，列入起草说明 （2）10批供试品 （3）标准的规定：供试品的指纹图谱与对照提取物（标准提取物的指纹图谱一致；或供试品的指纹图谱与对照指纹图谱（标准图谱）一致；或通过对各特征峰的位置（相对保留时间、比移值等）、丰度（积分面积或峰高）及相对丰度、光谱特性（颜色）等综合参数的描述予以确定。70指纹图谱标准书写格式液相色谱法 【指纹图谱】 照高效液色谱法（中国药典一部附录VI D），结合指纹图谱的要求测定。 色谱条件及系统适用性试验 如以对照品做系统适用性试验，则参照中国药典书写格式。如以随行对照提取物做系统适用性试验，

37、则只书写所用仪器、色谱柱型号及有关参数和各项具体试验条件。 对照品溶液的制备 如有对照品则照中国药典书写格式。 供试品溶液的制备 精密吸取供试品溶液、对照品溶液（或对照用提取物溶液）各 XX ml，分别流入液相色谱仪，测定。 本品指纹图谱的主要特征 供试品指纹图谱与质量标准所附的对照指纹图谱（或随行对照提取物指纹图谱）经计算软件计算，相似度大于 XX，符合要求（或相似度小于 XX，不符合要求）。71（二）、样品的选择与收集要求：10个批次 道地药材与GAP基地药材 典型性与代表性 离散样品的剔除72（三）、供试品的制备依据： 有效组分的物理化学性质 生产或提取工艺 检测方法的需要73（1） 检测波长的选择 （2） 柱温的选择 （3） 进样量 （