30日上午肺癌精准诊疗研讨会1

1、小细胞肺癌研究进展吉林省肿瘤医院程颖小细胞肺癌治疗中的重要事件1980s1990s2000s2010s烷化剂为基础的化疗1970sEP方案一线化疗同步放化疗局限期PCI拓扑替康二线治疗超分割胸部放疗IP方案一线化疗广泛期PCI早期病人接受手术获益明显2016CSCO SCLC指南中国第一个SCLC的临床指南结合中国SCLC临床研究和区域不均衡情况制定的指南一、局限期SCLC的治疗策略基本策略可选策略T1-2,N01.肺叶切除术+双肺门、纵隔淋巴结清扫术（2A类证据）*2.辅助化疗*： 依托泊苷+顺铂（2A类证据）依托泊苷+卡铂（2A类证据）3. 术后N1和N2的患者：推荐辅助放疗（2A类证据）

2、*预防性脑放疗（1类证据）超过T1-2,N0PS 0-2化疗+放疗（1类证据）化疗方案：依托泊苷+顺铂（1类证据）依托泊苷+卡铂（1类证据）化疗+同步放疗（1类证据）2. CR或PR的患者：预防性脑放疗（1类证据）PS 3-4（由SCLC所致）化疗放疗化疗方案：依托泊苷+顺铂（2A类证据）依托泊苷+卡铂（2A类证据）CR或PR的患者：预防性脑放疗（1类证据）PS 3-4（非SCLC所致）个体化治疗，包括支持治疗术后淋巴结阳性的SCLC是否需要放疗？完全切除的N0-2 SCLC（接受放疗剂量4500 cGy）共3017例N2患者(n=382)的5年生存率提高10%(P0.001)N1患者(n=6

3、03)的5年生存率放疗与不放疗在数值上改善5.6%但无统计学意义(P=0.22)纽约州立大学19882002年美国SEER数据库纽约州立大学1998-2011年国家癌症数据库Cancer 2010;116:1350-1357. J Thorac Oncol. 2016 Feb;11(2):242-8. 根据大样本数据库分析，推荐术后淋巴结阳性的患者术后行辅助放疗（2A类）手术+放疗(91例) vs. 手术(75例)22m vs.16m手术+放疗(168例) vs. 手术(214例)29.0% vs.18.9%手术+放疗(134例) vs. 手术(469例)33.3% vs.27.7%14179

4、例SCLC，其中863例接受了肺叶切除、全肺切除或楔形切除。N2患者(n=166)术后放疗生存期提高6个月（P0.011）N2患者N2患者N1患者pN0:P=0.41pN1:P=0.008多伦多大学2004-2013年国家癌症数据库3101例完全切除的N0-2 SCLC（接受肺叶、亚叶、全肺切除）434例接受术后辅助纵隔放疗术后淋巴结阳性的SCLC患者尤其是pN2的患者接受术后辅助放疗有更长的生存淋巴结阳性SCLC术后辅助放疗再添新证2016 WCLC p1.07-017 pN2:P0.001N1手术手术+放疗N2手术手术+放疗50个月生存16.57%24.65%50个月生存9.60%24.5

5、3%100个月生存3.24%3.52%100个月生存1.07%2.45%纽约州立大学(2016 JTO)多伦多大学(2016 WCLC)pN1的SCLC患者是否接受术后辅助放疗仍需探索？国家癌症数据库的两项回顾性分析5年生存率放疗（154例）：33.3%不放疗（469例）：27.7% P=0.2250个月生存率放疗(142例）：24.65%不放疗（525例）：16.54%100个月生存率放疗：3.52%不放疗：3.24%P=0.008胸部放疗-SCLC局部控制的有效方法J Clin Oncol. 1992 Jun;10(6):890-5N Engl J Med. 1992 Dec 3;327(

6、23):1618-24.胸部放疗可以将局限期SCLC的局部复发率降低25-30%，与单独化疗比较，联合放化疗可将2年生存率延长5-7%。胸部放疗成为局限期SCLC的1类推荐13项研究，2,140例患者，3年OS为14.3%(化疗联合放疗)vs. 8.9%(化疗);HR 0.86 (95%CI: 0.78-0.94, P=0.001)11项研究，1911例患者，化疗联合放疗可改善2年局部控制率（34.1% vs. 16.5%），2年OS改善了5.4%（P0.05）胸部放疗标准方案：每日一次(OD) or 每日两次(BD)?StudyPhaseRadiation dose and delivery

7、INT0096III45Gy BID vs. ODNCCTG 89-20-52III48Gy BID vs. 50.4Gy QDCALGB 9235III50Gy QD+/- TamoxifenRTOG 9609II45Gy BIDSWOG 9713II61Gy QDSWOG 0222II61Gy QDINT0096，美国，417例患者，45Gy/25f，每日一次（OD）vs. 45Gy/30f，每日两次（BD）OS： 19m vs. 23m级放射性食管炎：16% vs. 32%1999，NEJM食管炎的发生率更高，但放疗每日两次方案更有生存获益N Engl J Med. 1999 Jan 2

8、8;340(4):265-71. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 Jul 15;59(4):943-51. Am J Clin Oncol. 2005 Feb;28(1):81-90. J Clin Oncol. 2005 Aug 1;23(22):4991-8. J Clin Oncol. 2004 Jan 1;22(1):127-32.J Clin Oncol. 2009 Jun 20;27(18):3014-9. 虽然INT0096研究奠定了BD同期放疗方案的治疗地位，然而临床上对于BD和D哪个方案更优尚无定论。CONVERT研究2016 ASCO

9、annual meeting, Abstract 8504.针对PS较好的LS-SCLC患者接受同步放化疗，每日一次 vs. 每日两次放疗的期随机临床试验主要终点：OS次要终点：同期放化疗的患者依从性，治疗毒性，局部无进展生存，无转移进展生存RT 45Gy/30F/19DLimited Stage Small CellSD,PR,CRPCIIf 0.05年龄 (mean, years)6666 0.05吸烟史 (C/F/N)6/6/15/5/1 0.05TNM I II III IV 64303441 0.05Curative surgery1210 0.05辅助化疗(Y/N)12/011/1

10、 0.05辅助放疗(Y/N) 5/55/6 0.05基因表达分析发现机体抗肿瘤免疫应答相关因素与SCLC长期生存密切相关2016 WCLC OA05.02在肿瘤/非肿瘤交界区，免疫相关细胞数术后长期生存的患者明显高于术后2年内死亡的患者，而且术后长期生存患者的免疫应答机制高度异质性免疫细胞尤其是细胞毒性T细胞（CD8）是术后长期生存SCLC患者免疫应答的主要参与者2016 WCLC OA05.02CTLA-4抑制剂在SCLC中的研究CA184-156 Ipilimumab + EP 在一线ED-SCLC中的随机、双盲、III期研究OSPFSipilimumab联合标准化疗并不能够改善ED-SC

11、LC的OS和PFS可能的原因： ipilimumab作用于淋巴结的T细胞，淋巴结中活化的T细胞是否能够通过循环到达肿瘤组织发挥抗肿瘤作用仍然不清楚。 SCLC中是否存IFN- 途径缺陷导致ipilimumab耐药? Ipilimumab与EP联合治疗是否存在拮抗作用？J Clin Oncol. 2016 Jul 25. CheckMate 032研究Nivolumab单药或联合Ipilimumab治疗复发SCLCSCLC(n=216)1线治疗进展后，包括1线含铂方案（不进行PD-L1表达水平选择）Nivolumab 3 mg/kg IV Q2W(n = 98)Nivolumab 1 mg/kg

12、 + Ipilimumab 3 mg/kg IV Q3W for 4 cycles (n = 61)Nivolumab 3 mg/kg + Ipilimumab 1 mg/kg IV Q3W for 4 cycles (n = 54)Nivolumab 3 mg/kg IV Q2WLancet Oncol. 2016 Jul;17(7):883-95. 主要终点：ORR次要终点：OS，PFS,DCR，安全性PD-1抑制剂NivolumabNivolumab +/- Ipilimumab治疗反应的变化Nivolumab-3Percentage Change From Baseline (%)Ti

13、me (Weeks)908478726660544842363024181260-100-75-50-250255075100Nivolumab-1 + Ipilimumab-3Time (Weeks)908478726660544842363024181260Nivolumab-3 + Ipilimumab-1Time (Weeks)908478726660544842363024181260Patients off treatment% change truncated to 100%First occurrence of new lesionConfirmed PR or CR1% PD

14、-L11% PD-L1PD-L1 not evaluable/missingConfirmed responders% change truncated to 100%PatientsPatientsBest change from baseline in target lesion volume (%)Patients-100-75-50-250255075100Nivolumab-3Nivolumab-1 + Ipilimumab-3Nivolumab-3 + Ipilimumab-1治疗反应与PD-L1表达无关Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):883-95. 双免

15、疫治疗获得令人鼓舞的生存结果N-1+I-3组中位OS ：7.9m，2年生存率达30%确定N-1+I-3作为III期临床剂量方案的选择。CheckMate 032研究: Nivolumab(n=150) 对比Nivolumab-1 + ipilimumab-3(N = 100)的随机扩展研究正在进行中。2016 WCLC. MA09.05 Nivolumab 二线治疗SCLC的研究CheckMate 331 在中国正在进行复治SCLCPS 0-1组织PD-L1分析无CNS转移（N=480）RTopotecan Nivolumab3期研究主要终点：OS次要终点：PFS，ORR计划入组480例中国共

16、有18家中心参加组长单位：吉林省肿瘤医院目前全国入组12例，我中心入组6例患者，其中3例为化疗组，3例患者为Nivolumab治疗组，Nivolumab治疗组一例PR。NCT02481830KEYNOTE-028Pembrolizumab治疗PD-L1+晚期实体瘤的Ib期研究SCLC病人标准治疗失败ECOG PS 0-11个可测量病灶PD-L1阳性没有自身免疫性疾病或间质性肺病Pembrolizumab 10 mg/kg IV Q2WCR或PR或SDPD或毒性不可耐受治疗24个月或直至PD或毒性不可耐受中止Pembrolizumab疗效评价*主要终点：ORR和安全性次要终点：PFS、OS、缓解

17、持续时间2016 wclc OA05.01.PD-1抑制剂Pembrolizumab最佳应答情况n%95% CICR14.20.1-21.1PR729.212.6-51.1SD14.20.1-21.1PD1354.232.8-74.4无法评价28.31.0-27.0应答持续时间19.4 (3.6+ to 20.0+)ORR: 33.3% (95% CI, 15.6%-55.3%);CBR: 37.6% (95% CI, 15.6%-55.3%)N=24研究结果PFSOS2016 wclc OA05.01.Pembrolizumab单药对治疗前PD-L1阳性SCLC患者中有良好的抗肿瘤活性Pha

18、se纳入患者治疗方案NCT02359019II54 (ED-SCLC)Pembrolizumab monotherapy维持治疗NCT02580994II118 (untreatedED-SCLC)Pembrolizumab +EP/EC vs. EP/EC一线治疗Pembrolizumab在SCLC中正在进行的研究Atezolizumab 在实体瘤（包括SCLC）中的Ia 期研究(PCD4989g)PD-L1抑制剂在SCLC研究研究设计0.01 mg/kg10.03 mg/kg10.1 mg/kg10.3 mg/kg31 mg/kg33 mg/kg310 mg/kg620 mg/kg12DL

19、T观察时间 C1 D1-21黑素瘤NSCLCRCCSCLCUBCTNBC其他肿瘤类型所有 患者1. 所有患者2.PD-L1经筛选1. 所有患者2.PD-L1经筛选1.PD-L1经筛选2. 所有患者1.PD-L1经筛选2. 所有患者1.PD-L1经筛选2. 所有患者1.PD-L1经筛选2. 所有患者剂量扩大阶段 (进行中)剂量递增阶段使用标准的I阶段DLT标准剂量0.3mg/kg时标准3+3起初入组患者需要进行PD-L1筛选，后来研究方案修订，患者入组无需考虑PD-L1状态Atezolizumab iv 15mg/kg 或1200mg q3w,至16周期或者无临床获益tingyao研究采用VEN

20、TANA PD-L1 (SP142) IHC 对TC和IC上的PD-L1表达水平进行检测2016 ESMO 1425PD纳入17例SCLC，随访6.7个月，65%的患者既往接受3线以上治疗65%的患者出现1-5级治疗相关AE，最常见的AE是乏力（24%）ORR:6%（RECIST） ; 24% （irRC） mPFS ： 1.5 mo (95% CI: 1.2, 2.7), mOS ： 5.9 mo (95% CI: 4.3, 20.1).2016 ESMO 1425PD根据irRC 相对基线靶病灶最大变化%相对基线靶病灶最大变化%根据RECIST1.1Atezolizumab治疗SCLC的应

21、答情况PD-L1 IHC状态nmPFS，月（95%CI）mOS，月（95%CI）根据RECIST1.1根据irRC所有患者a171.5（1.2，2.7）2.9（1.2，6.1）5.9（4.3，12.6）TC0和IC081.2（0.7，2.7）1.2（0.7，4.1）3.5（2.2，6.1）TC1/2/3或IC1/2/391.6（1.2，5.3）5.3（1.6，8.2）9.8（5.7，NE）TC2/3或IC2/351.2（1.0，1.6）1.6（1.0，NE）20.1（5.2，NE）TC3或IC321.1（1.0，1.2）NE（1.0，NE）NE(9.2，NE)a最初5例患者为PD-L1筛选患者

22、，后面12例未进行筛选 截止2016.3.31SCLC PD-L1 IHC评分标准PD-L1 TC 评分PD-L1 IC 评分TC 评分PD-L1表达TC%IC 评分PD-L1表达IC%TC3 50%IC3 10%TC2 5% 且 50%IC2 5% 且 10%TC1 1% 且 5%IC1 1% 且 5%TC0 1%IC0 1%IC：肿瘤浸润淋巴细胞；TC：肿瘤细胞TC评分按照肿瘤细胞比例进行；IC评分根据肿瘤区域比例进行。PD-L1表达与PFS和OS 的关系2016 ESMO 1425PD效应T细胞 (Teff)基因特征性是指CD8A, GZMA, GZMB, IFN, EOMES, CXC

23、L9, CXCL10 和 TBX21的中位Z-ScoreTeff基因表达亚组的PFS(按irRC)和OSPD-L1 mRNA表达亚组的PFS(按irRC)和OS2016 ESMO 1425PD初步的结果显Atezo治疗ES-SCLC具有良好的耐受性，单药的疗效令人鼓舞根据irRC评估的ORR和PFS比RECIST1.1要高根据PD-L1 IHC表达，有免疫反应的肿瘤，PD-L1 mRNA 和Teff高表达与更长的PFS（irRC）和OS相关探索性分析结果结论3期研究主要终点：OS，研究者评估的PFS次要终点：ORR，DOR，6个月和1年的OS计划入组400例IMpower133，即将在中国开展

24、PD-L1抑制剂Atezolizumab联合化疗一线治疗ED-SCLC的探索ES-SCLC未接受化疗Atezolizumab 1200mg IV q3w 1-4周期D1 +卡铂 AUC=5mg/mL/min q3w1-4周期D1 +依托泊苷100mg/m2 q3w1-4周期D1,2,3安慰剂 1200mg IV q3w1-4周期D1 +卡铂 AUC=5mg/mL/min q3w1-4周期D1 +依托泊苷100mg/m2 q3w1-4周期D1,2,3Atezolizumab维持治疗安慰剂维持治疗治疗直至PD(RECIST v 1.1) 治疗直至PD(RECIST v 1.1)若满足所有预先设定的

25、标准，可以继续接受治疗直至影像学上持续存在的PD，症状的恶化或者不可耐受的毒性反应分层因素: 性别ECOG PS评分脑转移生存随访随机1:1诱导阶段维持阶段a可选择的：PD后继续治疗SCLC接受治疗耐药有效敏感复发耐药复发SCLC对治疗出现不同的应答潜在的机制是什么？基因拷贝数改变区分耐药和敏感SCLCNat Med. 2016 Nov 21. doi: 10.1038/nm.4239研究目的：根据治疗前SCLC的CTCs的分子特征能否预测治疗的敏感性CTC Testing set13例SCLC88CTCs（72个单个CTC，16个由10个CTCs和8个WBC组成的集合）12个WBC集合（10

26、个WBC）18例SCLC112CTCs（99个单个CTC，13个由10个CTCs和8个WBC组成的集合）25个WBC集合（10个WBC）6例SCLC，9个CDX（4例敏感，6个CDX；2例耐药：3个CDX）Training setCDX Testing set研究发现通过SCLC CTCs全基因组扩增分析获得的13个基因的获得和缺失与既往通过SCLC肿瘤组织分析的结果一致，而白细胞对照不存在这些基因的改变提示CTCs基因谱可以作为SCLC肿瘤组织的替代进行基因分析SCLC中13个基因获得和缺失的CNA基因谱敏感和耐药的定义研究发现根据CTCs全基因组拷贝数谱和常见的染色体获得(3q, 5p)和

27、缺失区域(3p, 17p)，可以分区敏感型和耐药 SCLC在敏感和耐药SCLC中，2281个基因的全基因组拷贝数谱存在显著差异根据基因拷贝数进行分类的准确率在training set为100%，testing set 为83.3%; 总体准确率为90.3%CNA在敏感和耐药SCLC存在差异Nat Med. 2016 Nov 21. doi: 10.1038/nm.4239Training setTesting setCNA分析判断治疗敏感性的准确率临床分型基因拷贝数分型临床分型和基因拷贝数分型与PFS、OS的相关性基于患者治疗前CTCs的基因拷贝数分型，敏感型和耐药型SCLC的PFS有显著差异基因拷贝数分型对OS的判断没有显著差异，可能与OS除了与化疗敏感性有关外还与性别、ECOG评分和是否进行后续治疗等相关Nat Med. 2016 Nov 21. doi: 10.1038/nm.4239敏感耐药PPFS6.12.50.00164OS8.74 0.001敏感耐药PPFS5.82.80.0166OS7.254.40.0617SCLC 基线和疾病复发CTCs的CNA分析敏感患者基线 vs 疾病复发: 整个基因组发生改变，但基因拷贝数谱的改变相对稳定；敏感患者在基线、复发时的基因拷