药物代谢酶基因多态性对药物作用的影响

1、药物代谢酶基因多态性对药物作用的影响【摘要】药物代谢酶基因多态性对药物作用的影响是如今药物研究的热点和难点问题。药物代谢酶包括参与相代谢的细胞色素氧化酶YP450超家族YP1A1/2、1B1、2A6、2B6、28、29、219、2D6、2E1、3A4/5/7、乙醛脱氢酶ALDH、乙醇脱氢酶ADH、二氧嘧啶脱氢酶DPD等和参与相代谢的N-乙酰基转移酶NAT1/2、尿苷三磷酸葡萄糖醛酸基转移酶UGT、硫嘌呤甲基转移酶TPT等。其中细胞色素氧化酶P450是一组构造和功能相关的超家庭基因编码的同工酶，参与大多数内源性物质如脂肪酸、维生素、胆酸的代谢，外源性物质如药物的解毒，前致癌物质如芳香类物质的激活

2、，这些酶在药物代谢中发挥重要的作用。而他们的多态性是造成药物作用不同的关键。【关键词】药物酶基因多态性人群个体间对药物的反响，毒性和治疗效应存在很大的差异，产生这种个体差异的原因有很多，如疾病的病理和严重程度、药物的互相作用、年龄、性别、营养状况、器官功能、合并症等，但遗传因素，即药物代谢酶、转运体和药物作用靶点如受体的遗传多态性也是一个重要的影响因素。下面主要介绍药物代谢酶基因多态性对药物作用的影响药物。药物作为外源性的活性物质，机体首先要将其灭活，同时还要促其自体消除。体内的药物主要在肝脏经生物转化失去药理活性少数被活化，变为极性高的水溶性代谢产物进一步被排出体外。而药物的生物转化那么有赖

3、于药物代谢酶的催化。1药物代谢酶药物代谢酶包括参与相代谢的细胞色素氧化酶YP450超家庭YP1A1/2、1B1、2A6、2B6、28、29、219、2D6、2E1、3A4/5/7、乙醛脱氢酶ALDH、乙醇脱氢酶ADH、二氢嘧啶脱氢酶DPD等和参与相代谢的N-乙酰基转移酶NAT1/2、尿苷三磷酸葡萄糖醛酸基转移酶UGT、硫嘌呤甲基转移酶TPT等。其中细胞色素氧化酶P450是一组构造和功能相关的超家族基因编码的同工酶，参与大多数内源性物质如脂肪酸、维生素、胆酸的代谢，外源性物质如药物的解毒，前致癌物质如芳香类物质的激活，在药物代谢中发挥重要的作用。许多药物代谢酶的遗传多态性具有显著的功能意义，导致

4、人群对其底物的代谢出现显著的个体差异1表1。表1重要的YP450酶的代谢底物药物代谢酶的遗传多态性可导致作为其底物的药理学作用增强或延长；发生药物不良反响或不良反响加重；不能使前药代谢生成活性产物而产生药理作用、药物有效剂量降低；药物经由其他代谢途径的代谢率代偿性进步；药物互相作用增强。2YP29基因多态性YP29是YP2亚家族中的主要成员，占肝微粒体P450总量的20%。该酶催化约12%的临床常用药物，其在临床药物代谢中的重要性越来越受到重视。近年来研究资料说明，YP29基因在人群中存在遗传多态性。YP29的三种等位基因为：YP29*1Arg144/Ile359、YP29*2ys144/Il

5、e359和YP29*3Arg144/Leu359。后两者均因单一氨基酸的交换而改变酶代谢底物的活性。YP29*2为第3外显子416T，YP29*3为第7外显子A1061T，从而改变酶对底物的特异性和催化活性。按基因型计算，YP29*1，YP29*2和YP29*3在白种人中的发生频率分别为70%、22%和8%，而在东方人中频率那么为92%、0%和8%。中国人中YP29*1，YP29*2和YP29*3的发生频率分别为95%97%、0%和3%5%2。临床意义：虽然YP29的突变发生率低，但因其导致临床用药不良反响严重，值得高度重视。下面分别列举不同基因型的YP29对其主要底物代谢的影响及临床应用时的

6、本卷须知。氯沙坦是一种常用的抗高血压药物，它主要由YP29代谢，生成具有活性的代谢产物E-3174。Yasar等3学者研究了YP29基因型在瑞典安康志愿者中对氯沙坦及其活性代谢产物E-3174药代动力学的影响，发如今单剂量口服50g的氯沙坦后，YP29*3突变显著影响氯沙坦向E-3174的代谢，导致代谢率显著降低。在药效上，研究者发现4YP29的基因型与氯沙坦的降压效果亲密相关。口服单剂量氯沙坦后16h，YP29*1/*1组收缩压和舒张压降低的效果要优于YP29*1/*3组，但12h后氯沙坦对收缩压的降低作用和6h后对舒张压的降压作用那么是YP29*1/*3组优于YP29*1/*1组。氯沙坦及

7、其活性代谢产物E-3174的药代学参数在YP29*1/*1个体组和YP29*1/*3个体组之间存在明显的差异，并且这种药代动力学程度的差异进一步造成了药效学即降压效应上的差异。多项研究2，5说明，YP29*1、YP29*3、对甲苯磺丁脲的代谢具有差异，其中YP29*3对甲苯磺丁脲的羟化活性较低。VanderEide等6学者研究了YP29的遗传多态性对60例癫痫患者长期口服苯妥英钠的影响，发现携带有YP29突变等位基因的个体到达治疗浓度时所需的苯妥英钠口服剂量显著低于YP29的野生型纯合子个体。Drad等7学者对102名西班牙安康志愿者研究发现，基因型为YP29*3/*3的个体，尿液中双氯芬酸同

8、它的4-羟化代谢产物的比值为野生型三倍，说明YP29*3可导致YP29代谢才能下降，对双氯芬酸的药代动力学过程产生显著性影响。除了上述药物外，YP29*3基因型还影响YP29其他底物的体内去除率，如磺胺类抗菌药磺胺甲基异唑、镇静催眠药如环己烯苯巴比妥、拟精神病药四氢大麻酚、抗疟药5880、抗肿瘤药环磷酰胺、性激素黄体酮睾丸酮、前致癌物多环芳香族碳氢化合物、致突变剂杂环胺类、新型HIV-1蛋白酶抑制剂安泼那韦等。YP29显著受利福平诱导，每天给利福平4501200g能显著增加YP29底物去除率。除了底物间互相竞争性抑制，YP29还有一系列体内、外抑制剂，对许多临床药物去除率产生影响，影响到药物效

9、应和不良反响。这提示对携带YP29*3突变基因型的弱代谢患者应调整给药剂量，防止药物毒性。3YP2D6基因多态性YP2D6仅占肝脏中总YP的1%2%，但其催化代谢的药物多达八十余种。不同个体YP2D6活性最大可相差1000倍。人群中可区分为超快代谢者U、强代谢者E、中代谢者I和弱代谢者P。P中YP2D6酶活性缺陷的分子根底是YP2D6基因上的等位基因发生多种形式的突变。在欧美白人中，最常见的是YP2D6*3A，YP2D6*4A和YP2D6*4B，YP2D6*5和YP2D6*6A。这些突变基因使酶活性丧失，并因此决定为P表型。中国人中Ps主要是YP2D6基因缺陷，值得强调的是，51.6%的中国人

10、具有YP2D6*108，YP2D6*10表达的酶蛋白活性低，且不稳定。超强代谢者是由于YP2D6活性位点的复制或增多，使酶的表达增多。复制或增多的YP2D6活性突变体外显子6或9上有两个突变，导致氨基酸取代，被命名为YP2D6L。临床意义：YP2D6多态性对药物代谢产生不可无视的影响。在一样或不同种族间，YP2D6的弱代谢者P，其去除药物的才能要弱于强代谢者E，药物作用及毒副反响明显增加。因此，理解YP2D6基因型是临床指导上述药物个体化治疗的根本根据。由于YP2D6*10在中国人群中发生频率极高，并具有显著的功能意义，故在此重点讨论YP2D6*10对各种药物代谢的影响。美托洛尔是一种常用的降

11、压药，其-羟化代谢由YP2D6介导。Taguhi等9学者在34例日本患者的研究中发现，具有YP2D6*10/*10基因型的受试者血浆中的美托洛尔浓度显著高于其他基因型的个体。卡维他洛是临床常用的、受体阻滞剂，研究发现10，R-卡维地洛在YP2D6弱代谢者中的去除率远低于YP2D6强代谢者。S-卡维地洛在YP2D6弱代谢者中的AU药物代谢时时量曲线下面积要高于YP2D6强代谢者。另有研究11说明YP2D6*10/*10突变线性合子个体相对于YP2D6*1/*1和YP2D6*1/*10个体，三环类抗抑郁药去甲替林的AU药物代谢时时量曲线下面积显著升高，口服去除率降低，消除半衰期延长；同时生成的代谢

12、产物10-羟去甲替林的AU减小，半衰期延长。具有YP2D6*10/*10基因型的个体在文拉法辛的ax和AU上显著高于具有YP2D6*1/*10，YP2D6*1/*1基因型的个体12。单剂量口服抗精神病药氟哌啶醇的研究说明氟哌啶醇和复原氟哌啶醇的处置依赖于YP2D6的活性，YP2D6的基因多态性影响氟哌啶醇和复原氟哌啶醇的稳态血药浓度。【参考文献】1iharaK，SuzukiA，KndT，etal.EffetsftheYP2D6*10allelenthesteady-stateplasanentratinsfhalperidlandreduedhalperidlinJapanesepatient

13、sithshizphrenia.linPharalTher，1999，653:291-294.2XieHG，PrasadH，KiRB，etal.YP29allelivariants:ethnidistributinandfuntinalsignifiane.AdvDrugDelivRev，2002，1854:1257-1270.3YasarU，Frslund-Bergengren，TybringG，etal.PharakinetisflsartananditsetabliteE-3174inrelatinttheYP29gentype.linPharalTher，2002，7118-9:589-592.5InueK，YaazakiH，IiyaK，etal.RelatinshipbeteenYP29and219gentypesandtlbutaideethylhydrxylatinandS-ephenytin4-hydrxylatinativitiesinliversfJapa