老年期痴呆的临床治疗进展

1、老年期痴呆的临床治疗进展老年期痴呆的临床治疗进展【关键词】老年期痴呆;临床治疗进展老年期痴呆是一种没有意识改变，但获得性全面皮质功能下降，认知功能障碍的临床综合征。通常指由智能的异常恶化而影响认知功能如抽象思维、定向判断和记忆力等多个方面。目前国际分类分为:老年性痴呆:主要指阿尔茨海默氏病(ad)，有家族遗传性和散发性两种。血管性痴呆(vd):有多种类型，如多发梗死性痴呆、多发腔隙性痴呆、宾斯旺格并脑淀粉样血管病变、脑低灌注状态所致的痴呆以及出血性痴呆。混合性痴呆:指既有ad又有vd的混合痴呆或其他类型痴呆1。1ad的药物治疗1.1heisad病理过程中出现了基底前脑区的胆碱能神经元丧失，胆碱

2、乙酰转移酶和乙酰胆碱酯酶活性下降，导致乙酰胆碱的运输、合成、释放、摄取减少，学习和记忆力衰退而出现了“胆碱能神经损伤假说。基于此，该类药物通过减少突触间隙处胆碱酯酶对突触前神经元释放的乙酰胆碱的水解，增加了此处乙酰胆碱的含量，因此对该症有一定疗效。他克林(tarine)，多奈哌齐(安理申，ariept)，利斯的明，加兰他敏是在临床中研究最多的四种药物。除他克林具有肝毒性外，其他三种药物的效能是相似的，因此选择较大程度依赖于预算，患者的耐受性及医师的临床经历5。所有heis都具有胆碱能的胃肠道副作用，尤其是在逐步增量期，如腹泻、恶心、厌食、体重下降、肌肉痉挛和睡眠紊乱。1.1.1他克林为非选择性

3、可逆性的heis，是1993年fda专门批准的用于治疗早ad的第1个药物。口服后可透过血脑屏障进入大脑，抑制胆碱酯酶活性。但由于其对外周胆碱能刺激和肝脏毒性，限制了它的应用。1.1.2多奈哌齐(安理申)为一可逆性的、选择性抗胆碱酯酶药，是1996年12月fda批准的第2个用于治疗ad的药物。与他克林相比，它有更好的选择性和专属性，此药外周抗胆碱酯酶活性较小，半衰期长，服用方便且耐受性好，肝毒性较小，可改善轻度ad的认知和日常生活综合才能。1.1.3利斯的明2022年被fda批准使用。在许多国家该药对于轻中度的ad患者的病症改善是有效的，最近该药又被推荐用于治疗与帕金林病相联络的轻中度痴呆。该药

4、对于本病的效力与剂量呈正相关，口服剂量6g/d12g/d，效力相应会增大6。此外，认知功能的改善需长达5年的服药才可以在ad患者中看到7。1.1.4加兰他敏同样是被fda所批准用于治疗轻中度ad的用药。随机对照试验显示，在病情的早期阶段，该药物(剂量为16g或24g/d)可以减缓认知功能的下降趋势8。另外，有研究显示该药物对于认知功能的改善可以维持长达36个月8。1.2nda受体拮抗剂近年来，兴奋性氨基酸尤其是谷氨酸(glu)的兴奋性神经毒性作用越来越受到重视。nda受体为谷氨酸盐受体亚型，而glu已经被认为足以影响高达70%总量的中枢神经系统兴奋性突触电信号传递，从而对认知和学习等神经功能起

5、关键作用。但glu盐程度过高亦会产生兴奋毒性，进而导致神经元细胞死亡，后者正是包括ad在内神经退行性疾病的主要病原学因素之一。美金刚胺是一种具有中度亲合力的nda受体抗剂,可以通过拮抗nda受体而阻断过多谷氨酸盐的释放，从而改善患者的认知、行为、日常活动和临床病症。由于其具有良好的耐受性和平安性而被fda于2022年批准用于中重度ad的治疗。它是第一个在ad和vd方面有显著疗效的nda受体拮抗剂。美金刚最常见的副作用是头晕9，意识错乱和幻觉也以较低频率发生，该药的使用或许增加了ad患者激越和妄想的行为10。该药物的费用效益仍然存在着较大的争议11。1.3抗淀粉样蛋白(aylid，a)类疗法a的

6、积累已经被认为是形成ad的最早期因素。去除淀粉样蛋白的母体蛋白(aylidpreursrprtein,app)可以通过分泌酶将其溶解为片段，或通过分泌酶、分泌酶而产生长度为3742的氨基酸片段。与ad病理学联络最严密的是a42，通过寡详细化后聚集形成斑块。1.3.1免疫疗法1.3.2酶类调节剂如前所述，app的代谢或许决定了斑块形成的可能性。分泌酶或抑制剂或是增强分泌酶的活性均可以引起a的减少从而减缓蛋白斑块的形成。在临床实验中，最先进的方法或许是分泌酶抑制剂。在鼠和灵长类动物的实验中未发现毒性后，fda已批准了期临床试验。1.3.3抗聚集因子1.3.4降低胆固醇因子早期的根底及流行病学研究说

7、明胆固醇程度的降低可以限制a在体内的形成，降低胆固醇程度已经成为治疗和预防ad的方法之一。在一个受试对象为轻中度ad患者的单中心，随机对照双盲临床试验中，与对照组相比阿托伐他汀组在认知方面有所进步15。然而，大型、多中心临床试验显示阿托伐他汀或辛伐他汀对于ad患者的认知功能并无好处16，结果与预防心血管疾病他汀类药物的大型、多中心临床试验中所显示的该类药物对于伴随有痴呆的患者认知状况并不一致17。1.3.5罗格列酮主要是通过增加胰岛素的敏感性来治疗糖尿病的药物。它是细胞核激素受体过氧化酶体激增剂激素药，大量流行病学研究显示2型糖尿病患者中ad的风险增加18。根底研究方面在tg2576小鼠中通过

8、饮食诱导胰岛素抗药性研究19已经显示增加了分泌酶活性，减少胰岛素降解酶活性，而胰岛素降解酶可以引起a40和a42程度的升高，增加淀粉样蛋白斑块。罗格列酮疗法已经显示可以改善ad患者的认知功能20。1.3.6姜黄素是姜黄根香料中一复合物，有研究显示它可以减少老年性痴呆转基因小鼠的氧化损伤和淀粉样斑块的形成21。一项针对轻、中度ad患者，旨在观察该药物的平安性和耐受性的双盲，抚慰剂对照的期临床研究正在进展中。1.4针对tau蛋白的制剂由高度磷酸化的tau蛋白组成的神经纤维缠结是ad病理学的另一特征。研究说明这种改变是本病的最早特征22。众所周知，高度磷酸化的tau蛋白干扰微管组织，这或许会破坏神经

9、元网络。目前，针对tau蛋白的措施并没有施行与人类，但有这些效果的药物正在动物体内被评估。1.5抗炎因子鉴于ad患者脑内老年斑周围有小胶质细胞增生，为炎性免疫反响的改变，因此本病的发病机制尚有“慢性炎症学说，应用抗炎药被认为是治疗ad的可能途径。许多循证医学证据已经说明在ad患者中应用抗炎药物，包括非类固醇类抗炎药和皮质类抗炎药可以降低开展成为ad的可能性。然而在羟氯喹、罗非昔布或萘普生、泼尼松的随机对照临床观察中并没有发现这些药物对于治疗ad产生作用24，25。1.6维生素b族类药物高程度的血浆的同型半胱氨酸已经被认为是脑血管及心血管疾病的危险因素之一26。一项对1092名受试者调查发现高半

10、胱氨酸也是ad的一个独立危险因素，其程度大于14g/l，患ad的风险增加一倍27。它通过促进a的产生或产生毒性或通过血管而与ad的病理过程发生作用。按照整体同型半胱氨酸程度，分别给予上下剂量的维生素干预，两组的同型半胱氨酸程度均显著下降，但a的改变无显著性差异，降低同型半胱氨酸程度并不会对a和认知功能产生影响28。1.7雌激素雌激素可以改善ad患者的认知功能。然而，在轻中度ad妇女的随机临床试验中，普遍使用雌激素并不能改善患者的认知状况或减缓认知下降过程29。此外，一些研究者认为在绝经后早期开始激素疗法并不能改善情景记忆(ad早期非常重要的病症)，同时还增加了痴呆的风险。一些观察证据显示临近绝

11、经的早年激素疗法的使用或容许以降低老年期ad的风险，这些观察结果可能有系统差异30。1.8高级聚糖化终产物(rag)抑制剂2vdvd是由于急性或慢性脑血管病变引起的持续性脑功能障碍而产生的全面认知功能障碍，是以语言、记忆、视空间技能、情感、人格和计算力、抽象判断力等认知功能受损的痴呆综合征。它以血管或循环病理引起的脑血管疾病作为惟一或主要的痴呆原因。vd的治疗主要有两个方面，一方面是预防，通过消除主要的危险因素来降低本病的发病率。一旦临床确认患有vd，对其治疗的目的主要是通过预防以减缓疾病的进程。一级预防是通过对公认的脑血管疾病的血管因素的治疗，使高危人群老年人，高血压、糖尿并房颤、短暂脑缺血

12、发作(tia)、脑梗死、高同型半胱氨酸血症、高胆固醇血症和吸烟者患痴呆的风险降到最低。二级预防，其目的是脑梗死的治疗和防止复发。其他的预防策略研究还包括:早期干预(在3h内)，使脑梗死患者通过溶栓药物实现血管再灌注;对以前患有tia或非出血性中风患者应用抗血小板药物;对于房颤病人应用抗凝剂;重度颈动脉狭窄患者采取颈动脉内膜切除术;脑梗死后加强康复。另一方面是针对病症的治疗。虽然针对vd的治疗研究一直在积极进展，但迄今为止，还没有任何药物被批准用于vd的治疗。2.1nda受体拮抗剂由于nda受体兴奋性毒素引起神经细胞死亡被认为在局部缺血神经细胞损伤是最重要的，这使nda受体拮抗剂美金刚成为一种前

13、景光明的药物。美金刚为新型的低到中度亲和力、电压依赖、非竞争性nda受体拮抗剂，其特殊的药代学特点使其即能降低glu的毒性又具有神经保护作用，而且不致影响glu受体在学习和记忆方面的生理作用，已分别于2002年和2022年被欧洲和美国批准为治疗中重度ad的药物，但该药物应用于vd的大量研究证实该药对患者的简易智能量表(se)得分、功能程度和降低照料的依赖性几方面均有有改善作用，有趣的是该药对于小血管疾病患者的认知功能改善更为明显32。2.2heis对vd患者尸解结果发如今假设干大脑区域包括尾状核，豆状核，海马和颞叶皮质的胆碱乙酰基转移酶的活动大为减少。因此有理由相信，该病与ad有相似的发病途径

14、，进步胆碱能传递或许是治疗vd的方法之一。已被批准治疗ad的heis(多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏)也被用于vd的治疗。2.2.1利斯的明是第二代heis，对于胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶都有抑制作用，应用于vd的研究不是很充足但得出了一些有意义的结论。一项对16名vd患者的研究显示该药对患者的执行功能和行为改善有效33，这需要有更多的研究来证实该药物对vd的治疗效果。2.2.2多奈哌齐有效性和平安性已在2022年blak等人所做的两项随机、抚慰对照的大型研究34所显示，并且被最近的循证医学所证实。在一项1219名vd患者应用该药物的29临床观察35中，患者被随机分为3组：抚慰剂组，5g/d组和10

15、g/d组，结果发现，治疗组在认知功能，整体功能和日常生活才能方面均较抚慰组有显著性改善，同时副作用也是明显的。5g/d和10g/d均有效的，但10g/d意义更大。由于许多患者患有其他疾病，因此在患者中排除多奈哌齐和治疗这些疾病的药物互相作用是不可能的。2.2.3加兰他敏是可以调节烟碱受体的heis，它对于ad患者的有效性已经得到了论证。两项包括vd患者的大型研究36已经完成。一项研究的对象为ad和vd患者，对于vd亚组的分析显示，与抚慰组相比该药物在认知功能改善方面并没有统计学差异。对所有患者(包括ad，vd患者)的分析显示治疗组患者治疗前后的认知功能、临床映像变化、神经精神方面和痴呆评估方面

16、均有显著改善。同时也有相当数量的胆碱能类药物的副作用发生。另一项长达16包括vd患者的786名受试者的研究显示在日常生活才能(adl)、临床映像变化和神经精神方面治疗前后无明显差异，但在执行才能方面改善明显。这一改变也在另一小型、双盲临床试验37中得到了证实。2.3降血压的治疗通过降低血压来减少vd的危险因素从而使vd的发病率下降仍然存在疑问。在2022年guinness等所做的3项随机、抚慰对照的研究38中，受试者为12000名有高血压但无认知损害的患者，观察是否降低血压可以减少血管性痴呆的发病率。然而并无证据显示降血压可以阻碍认知损伤(包括血管性痴呆)的开展。虽然令人信服，但在实验中存在着

17、不完善的方面，如往往过高设定对照组患者的血压允许值而让患者承受降压治疗。2.4双氢麦角碱2.5尼麦角林(niergline)为半合成的麦角生物碱，主要成分为麦角烟酸醋。具有较强的受体阻断作用和扩张血管的作用，能加强脑部新陈代谢和神经递质转化作用，具有抑制血小板聚集和抗血栓作用。对一混合诊断的临床试验综合分析结果显示39，持续期为312月的尼麦角林治疗对261名vd患者的se得分有显著性改善。从循证医学结果综合来看，尼麦角林可能对血管性痴呆有效，但在进一步的研究中应使用现代诊断标准来证实这一结论。常见的不良反响为耳鸣、头晕、头痛、面部潮红、低热、胃肠不适、低血压、嗜睡、失眠及血尿酸浓度升高等病症

18、40。2.6神经元保护剂2.6.1尼莫地平2.6.2丙戊茶碱它能抑制神经元腺苷重摄取，抑制ap分解酶，还可能通过抑制过度活泼的小胶质细胞和降低氧自由基程度而具有神经保护作用。在欧洲和加拿大的一些双盲，抚慰对照，随机的临床试验42显示在病症、认知功能、总体映像方面有显著性改善。2.7胆碱胞二磷(dp)这一复合物被欧洲国家普遍使用来治疗根底为血管型因素的认知损伤。在局部缺血的情况下，认为胆碱dp可以阻断细胞膜分解，阻止花生四烯酸的毒性和这一过程其他有害物质的释放。对胆碱dp在不同的受试者中做了大量的研究，然而它们之间的受试者选择标准，地理因素和结论指标方面差异很大。有价值的综合分析数据显示，胆碱d

19、p的使用在记忆，行为和整体功能方面引起了小的但有统计学意义的改善43。显然，需要采用统一的入选标准，公认的诊断标准和结论性指标来进一步研究胆碱dp的好处。2.8叶酸是一种在中枢神经系统中起重要作用的维生素。叶酸同高程度的同型半胱氨酸间有着必然的联络，而高程度的同型半胱氨酸往往与一系列精神疾病，包括抑郁和痴呆相联络，并且人们对叶酸在老年人中改善认知方面的作用越来越关注44。循证医学数据库对4项双盲对照临床试验进展综合分析45，受试者包括了认知正常的安康人，轻中度的认知下降者和痴呆患者，试验期为短期(35d3个月)，结果并没有发现认知改善，也没有发现特殊的认知下降的亚群。因此，长期对疾病状态如vd

20、的进一步研究或容许以帮助显示叶酸对于vd患者的好处。3非药物疗法研究人员已经评估了一些用于改善老年人认知功能的非药物方法。近年来已经有一些关于身体锻炼和认知训练的随机试验报道。在一项干预措施为身体锻炼的6个月的随机试验中，受试者为170名50岁以上的主观记忆障碍患者。受试者均可以进展每周三次，每次50in的适度活动(通常是走路或其他有氧运动)，经过18个月的随访期，结果显示治疗前后受试者的认知评测方面得到适度的改善46。另一项随机研究观察了认知训练的长期效果，调查对象为2832名居住期超过5年的老年居民。它们在记忆力，推理才能或处理速度方面进展了训练。虽然这项试验并没有观察到老年痴呆症发病率的

21、变化，也没有观察到个人有更大痴呆风险，但承受推理训练的患者在5年后工具使用情况方面的困难大为减少，另外，经过5年的锻炼，结果显示这些锻炼在改善特殊的认知领域方面是成功的47。另一项研究观察了不同的认知训练工程，参与者为487名认知完好的社区老年居民。参加者随机承受一个8，每周一次的计算机化认知训练工程，这些干预措施改善了认知方面的得分，但并没有进展功能评定48。认知干预的这些试验均说明，尽管没有进展功能结果和痴呆风险的评估，但认知训练在老年人中是可能的，同时也是有效的。4讨论ad与vd患者在认知损伤的临床病症、发病机制和危险因素方面显示了协同的作用，治疗二者的药物存在穿插。流行病学研究显示所报

22、道的所有ad危险因素实际上都有脑灌注减少的血管性的成分;ad与vd间危险因素互联络;用于减轻ad的病症或减缓其进程的大局部药物疗法可以到达改善脑灌注的目的;应用神经影像技术来观察局部脑灌注缺乏可以检出ad临床前期患者;ad患者的认知和神经变性改变之前已出现了局部微血管异常;在临床病症方面ad和vd患者认知病症普遍穿插;在大局部ad、vd患者中出现了相似的脑血管病损;在ad患者中代谢减退、认知下降和神经退行性改变之前出现脑灌注缺乏;ad的发病机制的复杂性，很可能是由于各种各样的血管性危险因素或血管性疾病的出现49。这一现象为在今后痴呆的有效治疗提供新思路。【参考文献】6haradan,shegaj