多重耐药铜绿假单胞菌感染的联合治疗

1、多重耐药铜绿假单胞菌感染的联合治疗现状单药抗铜绿力不从心联合用药应对铜绿高耐药率铜绿高致死率去除耐药菌预防耐药铜绿是最常见的病原菌之一2007年中国CHINET细菌耐药性监测检出率临床常用的抗铜绿药物1，氟喹诺酮类：左氧氟沙星、环丙沙星；2，氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素；3，抗假单胞菌-内酰胺类： A，头孢三、四代：头孢吡肟,头孢他啶； B，-内酰胺抗生素+-内酰胺酶抑制剂：头孢哌酮-舒巴坦；哌拉西林-他唑巴坦 C，碳青霉烯类：亚胺培南、帕尼培南、美罗培南；铜绿单药耐药率高2007年中国CHINET细菌耐药性监测耐药率%氟喹诺酮氨基糖苷头孢三代加-内酰胺酶抑制剂头孢四代碳青霉烯多重耐药MDR

2、铜绿逐年增加Stable Antimicrobial Susceptibility Rates for Clinical Isolates of Pseudomonas aeruginosa from the 2001-2003 Tracking Resistance in the United States Today Surveillance Sudies Clinical Infectious Diseases 2005; 40:S8998本次试验中MDR：对3类内酰胺类、喹诺酮类和氨基糖苷类及3类以上抗生素同时耐药的菌株。角膜炎医院获得性泌尿系感染 12%烧伤感染死亡率达60%VAP

3、死亡率达38%-60%肺炎 16%铜绿感染的高死亡率血流感染 10%Cell-to-Cell Signaling and Pseudomonas aeruginosa Infections Emerging Infectious Diseases Vol. 4, No. 4, October.December 1998手术伤口感染 8%免疫抑制 死亡总数30%AIDS死亡总数 50%TapperHilfMendelsonIgraKuikka多药联合治疗降低铜绿感染死亡率Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram

4、-negative bacteraemia A meta-analysis Lancet Infect Dis 2004; 4: 51927临床疗效优于单药Randomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment of suspected ventilator-associated pneumonia 治疗G-耐药杆菌（铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌）VAP的效果比较单药治疗（碳青霉烯）n=17联合治疗（碳青霉烯+氟喹诺酮）n=39起始充分治疗率，%18.884.228天临床治愈率，%29.451.32

5、8天微生物清除率，%29.464.1机械通气时间，天1510.7ICU入住时间，天21.214.2住院时间，天111.45528天死亡率，%29.425.6ICU死亡率，%29.423.1住院死亡率，%41.233.3联合治疗比单药疗效好1，治愈率高；2，细菌去除率高；3，死亡率降低；4，住院时间缩短住院费用降低；权威指南推荐联合抗绿脓病原菌抗生素联合治疗多重耐药菌具有抗假单胞菌作用的头孢菌素(头孢吡肟、头孢他定)或 铜绿假单胞菌具有抗假单胞菌作用的碳青霉烯类 肺炎克雷伯菌(ESBL+)(亚胺培南、帕尼培南、美罗培南)或 不动杆菌属-内酰胺类与酶抑制剂的复合制剂(哌拉西林-他唑巴坦)加具有抗假

6、单胞菌作用的氟喹诺酮类(左氧氟沙星或环丙沙星)或氨基糖苷类(阿米卡星、庆大霉素或妥布霉素) 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)利奈唑胺或万古霉素嗜肺军团菌ATS指南医院获得性肺炎(HAP)、呼吸机相关性肺炎(VAP)以及卫生保健相关性肺炎或有多重耐药菌危险的和所有重症感染的起始经验治疗Am J Respir Crit Care Med Vol 171.pp 388-416,2005联合用药的比较碳青霉烯氟喹诺酮氨基糖苷克倍宁亚胺培南美罗培南联用后结果通过协同作用增强杀菌作用+预防耐药菌出现、清除已获得耐药性的菌株+？+？药物毒性增加-+-+费用增加-Pseudomonas aerugino

7、sa Serious Infections: Mono or Combination Antimicrobial Therapy? Current Medicinal Chemistry, 2021, 15, 517-522加或强强联合联合用药大大增强杀菌作用杀菌活性增强，MIC值大大降低；作用机制：里应外合克倍宁可乐必妥克倍宁阻止细胞壁合成，可乐必妥阻碍DNA复制及转录！杀菌活性增强,MIC值大大降低ConcentrationTimet1/2CmaxtmaxPK/PD：单药V.S.联合 MICCmax/MICTMIC克倍宁可乐必妥浓度依赖型时间依赖型 MICCmax/MIC可乐必妥TMIC克

8、倍宁单药联合用药联合用药预防耐药1，联合用药预防耐药菌产生；2，联合用药能够去除已产生耐药性的菌株； 铜绿假单胞菌耐药机制利用的所有耐药机制获得耐药性Pseudomonas aeruginosa a phenomenon of bacterial resistance Journal of Medical Microbiology (2021), 58, 11331148头孢菌素酶AmpC (染色体编码) 头孢菌素耐药-内酰胺酶 (质粒或整合子编码) 氨苄西林酶,ESBLs,碳青霉烯酶孔道蛋白缺失 如OprD 碳青霉烯耐药排出泵 美罗培南,喹诺酮,青霉素,头孢菌素等耐药或交叉耐药 氨基糖苷酶

9、如乙酰转移酶 氨基糖苷耐药抗生素靶位点变异 如拓扑异构酶, 喹诺酮类耐药抗耐药菌试验使用亚胺培南联合左氧氟沙星对抗4株耐药机理明确的铜绿假单胞菌，观察杀菌效果及预防耐药的状况！MIC (mg/L)b铜绿菌株号 耐药机制 左氧氟沙星 亚胺培南 160.5碳青霉烯类耐药（孔道蛋白缺失）24484喹诺酮类耐药（外派泵过表达）,碳青霉烯类耐药（孔道蛋白减少）PAO1-Tokai#118喹诺酮类耐药（外派泵过表达）164CD-921C14喹诺酮类耐药（外派泵过表达）K-1455Levofloxacin/imipenem prevents the emergence of high-level resis

10、tance among Pseudomonas aeruginosa strains already lacking susceptibility to one or both drugs Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2006) 57, 9991003喹诺酮类耐药株1喹诺酮类耐药株2诱导出碳青霉烯类耐药铜绿被去除铜绿被去除喹诺酮类、碳青霉烯耐药株碳青霉烯耐药株诱导出喹诺酮类耐药铜绿被去除铜绿被抑制小 结1，碳青霉烯与氟喹诺酮联合用药能够预防铜绿假单胞菌耐药菌株的出现；2，碳青霉烯与氟喹诺酮联合用药能够有效杀灭铜绿假单胞耐药菌包括耐碳青霉烯、耐喹

11、诺酮或同时耐药菌株 ；Levofloxacin/imipenem prevents the emergence of high-level resistance among Pseudomonas aeruginosa strains already lacking susceptibility to one or both drugs Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2006) 57, 9991003联合用药的平安性保证1，低内毒素血症；2，中枢高平安性；3，肾脏高平安性；毒力强大Cell-to-Cell Signaling and Pseudo

12、monas aeruginosa InfectionsEmerging Infectious Diseases Vol. 4, No. 4, October.December 1998近程武器远程武器核武器非菌毛黏附因子藻酸盐生物膜鞭毛菌毛内毒素革兰氏阴性菌溶菌/杀菌内毒素脂多糖游离刺激机体免疫系统诱导产生TNF (肿瘤坏死因子)IL-1,IL-6机体反响发热白细胞增多/减少休克050100恢复8例死亡11例0501000恢复10例死亡0例有内毒素血症革兰氏阴性菌菌血症中内毒素血症与预后内毒素血症：血中存在的内毒素超过标准范围上限10pg/mL的状态。没有内毒素血症大林民典：检查与技术25：369373,1997克倍宁引起的内毒素释放水平低细菌形态学改变和内毒素释放碳青霉烯类関連药物情報P.84CRB1P004中枢高平安性与GABA受体的低亲和力，是帕尼培南高中枢平安性的重要保证！GABA亚胺培南帕尼培南美罗培南对中枢神经系统的副作用极低使用克倍宁和亚胺培南/西司他丁发现异常脑电波时，在脑脊液中的PAPM、IPM浓度栗原 厚等：J.Pharmacobio-Dyn15.325(1992)杨帆.碳青霉烯类新药panipenem/betamipron.国外医药抗生素分册,1998,19:119-122.抽搐发生率0.03% (3/8682)可用于脑膜炎等中枢神经系统感