高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预方法

1、高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预方法共识 目的和背景目的： 增进广大医生对MAU筛查干预重要性 的认识，提高心血管疾病的防治水平 聚集三大学科权威专家，广泛征集临床意见 中国医师协会高血压专业委员会 中国医师协会内分泌代谢科医师分会 中华高血压杂志 2011年12月开始筹备，经专家委员会 多次讨论， 征询2000多名临床医生意见。 2012年5月正式发表 共识目录引言MAU的定义MAU的流行病学特征MAU的临床意义MAU的检测方法MAU的治疗 治疗原则 5.2 MAU的非药物治疗 MAU的药物治疗 控制MAU 降压治疗 降糖治疗 5.3.4 调脂治疗6. 临床建议MAU的定义和中国流行

2、病学现状中国高血压患者MAU检出分析研究* 5021例不合并糖尿病的高血压患者，MAU检出率为18.6%DEMAND研究* 中国5143例2型糖尿病患者MAU的检出率为41%MAPS研究：MAU Prevalence in Asia* 中国2466例2型糖尿病合并高血压患者, MAU检出率为43%1.中华内科杂志, 2007,46(3):184-188 2.Diabetologia, 2005, 48(1): 17-26 3.Kidney Int, 2006, 69(11), 2057-2063.定义 尿白蛋白肌酐比值 (mg/g)24h尿液中白蛋白排泄量(mg/24h)8小时尿白蛋白定量(u

3、g/min)微量白蛋白尿(MAU)30-30030-30020-200中国高血压患者MAU检出分析研究伴有糖代谢异常的HTN患者尿蛋白检出率更高随着糖代谢异常的加重，合并蛋白尿比例明显上升4.中华高血压杂志,2010,18(12):1138-1142.白蛋白尿检出率（% ）5.Deckert et al., Diabetologia, 1989.32:219-226; 6.Pedrenelli et al., Lancet,1994.344:14-18 N Do Dinc Dinc Dn 尿蛋白 30 300 mg/24h MAU与TER*呈正相关TER: Transendothelial E

4、scape RateVWF: von Willebrand Factor antigen 糖蛋白，血管内皮受损时释放至血管中的浓度增高 1050TERALBUMINpMAU和全身血管内皮病变是同步的200180160140120100806040200vWF(%)MAUNAUMAU与VWF血浆浓度呈正相关6MAU与冠状动脉粥样硬化程度正相关7.Deveci, OC et al. Angiology 2010; 61; 184-191糖尿病非糖尿病300ABACR mg/g ACR mg/g 2001000020406080100120140160020406080100120140160180

5、2002001000300Gensini 评分Gensini 评分使用Gensini评分系统评估冠心病严重程度ACR：尿白蛋白和肌酐比值7MAU是全身血管内皮细胞受损的标志高血压糖尿病血管内皮细胞受损冠心病、卒中、PAD终末期肾病脂质渗漏至受损血管壁激发炎症反应启动动脉粥样硬化蛋白渗漏至肾小管形成蛋白尿肾小球硬化全身血管通透性增加微血管通透性增加8.Zeeuw DD,et al. J Am Soc Nephrol 2005;16: 18831885RAS过度激活8大血管事件心血管死亡MacroMicroNormoGFR 60GFR 60-89GFR 90GFR 90GFR 60GFR 60-8

6、9GFR 90MacroMicroNormoHazard ratio3)Hazard ratio3)Adjusted for age sex. duration of diabetes SBP currently treated hypertension. HR of macrovascular disease HcAtc.LCL-cholesterol HCL-cholesterol triglycerides, BMI, ECG abrogates current smoking and current drinking. 9.Ninceriya T et al., J AM Soc Ne

7、chrol 2009 (ccs-line) 1.5*(Rec)1.7*1.8*1.2*2.0*3.2*2.0*1.0*2.5*3.6*3.4*1.9*5.9*ADVANCE研究: MAU与高血压伴糖尿病患者大血管事件/心血管死亡显著相关0.200.100.000.150.05010203040506070Time (months)基线和1年后UACR均高于平均数 基线UACR低于平均数，1年后UACR高于平均数基线UACR高于平均数，1年后UACR低于平均数 基线和1年后UACR均低于平均数 10.Hypertension 2005;45:198-202一级复合终点比率(%)降低MAU可显著降

8、低心血管事件风险 LIFE研究结果显示：ARB治疗降低高血压患者MAU，可显著降低心血管患病率和死亡率复合终点（即心血管死亡、心梗和脑卒中） MAU高血压伴糖尿病诊治中的再认识 MAU不仅仅是肾脏受损的标志 MAU全身血管内皮细胞受损的标志 筛查MAU不仅仅是评估肾脏病变 筛查MAU 诊断全身血管病变 MAU是标志，血管内皮功能障碍是核心 降低MAU的同时应关注改善内皮功能 降低MAU 改善血管内皮功能 降低心肾终点事件 随访MAU不仅仅评估干预措施对肾脏的保护作用 随访MAU 评估干预措施的心肾保护作用8.Zeeuw DD,et al. J Am Soc Nephrol 2005;16: 1

9、883188511MAU检测常用两种方法： 1. 采集任意时刻尿样（清晨首次尿最佳）检测UACR， 若UACR为30mg/g-300mg /g即可诊断为MAU。 此方法较为简便，因此推荐作为首选方法； 2. 留取24h尿样检测MAU，若尿白蛋白排泄量为 30mg-300mg/24h则可诊为MAU MAU的诊断通常以3个月内23次UACR或尿白蛋白排泄量 或二者联合测定为基础。高血压与糖尿病人群微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识MAU的检测方法共识目录引言MAU的定义MAU的流行病学特征MAU的临床意义MAU的检测方法MAU的治疗 治疗原则 5.2 MAU的非药物治疗 MAU的药物治疗 控制MA

10、U 降压治疗 降糖治疗 5.3.4 调脂治疗6. 临床建议MAU的治疗原则: 多因素综合防治14. Tu ST et al. Arch Intern Med. 2010;170(2):155-161中国糖尿病患者4年前瞻性研究血压、血糖和血脂达标可显著降低MAU发生风险HbA1c7%SBP50mg/dL(F)HDL- C 40mg/dL(M)27%*35%*28%* MAU发生风险降低最重要0102030405060700.100.080.060.040.020.00MAU累计发生率Observation Time, mo0 个治疗目标达成1-2个治疗目标达成3个治疗目标达成 积极有效的控制血

11、压与血糖水平是治疗MAU、 改善患者心血管预后的根本保障。对于伴MAU的高血压和（或）糖尿病患者， 既要强调血压和（或）血糖达标，也要强调 尿蛋白排泄量的达标。血压、血糖、MAU均达标高血压与糖尿病人群微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识MAU的治疗原则7.高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识. 中华高血压杂志。2012;20（5）:423-4281. 尿蛋白排泄量减少至正常水平 (UACR30mg/g或24小时尿蛋白定量30 mg)2. 在患者耐受的情况下，努力使MAU降低至可能达到的最低水平经过治疗后尿白蛋白排泄量减少越明显，心血管事件减少也越明显。即使尿蛋白排泄量已经达到目

12、前所定正常范围，使其进一步降低可 使患者更多获益，因此有学者认为目前使用的MAU正常值可能过高。在控制MAU时应努力达到可能达到的最低水平。高血压与糖尿病人群微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识MAU的治疗目标IRMA-2研究：强化MAU达标，UAER改善越明显，肾病发生的危险越低15.Diabetes Care 34:2078-2083,2011MAU强化达标：The Lower The BetterResponse media ( media ( 11mmHg ) eGFR decline(mL/min/yr)Hazard ratio for overt nephrophathy16.Rac

13、hmani. Diab Res (2000) 49:187蛋白尿(mg/24h)相关风险MAU强化达标：The Lower The Better2型糖尿病患者，即使在正常MAU范围内，尿蛋白越高，心血管风险越高0-10 1 1进展为大量蛋白尿心血管终点荟萃分析结果显示：普通人群中，ACR10mg/g是全因死亡和心血管死亡的预测因子17.Lancet 2010;375:2073-81MAU强化达标：The Lower The Better全因死亡心血管死亡HR(95%CI)1248HR(95%CI)1248正常蛋白尿微量白蛋白尿大量蛋白尿正常蛋白尿大量蛋白尿微量白蛋白尿化验正常低值高值 (微量白

14、蛋白尿)极高值 (白蛋白尿)24小时排泄量300 mg/d尿白蛋白肌酐比 (ACR )300 mg/g (男性250 mg/g 女性,355 mg/g)MAU达标最新建议：ACR 10mg/g13. Levey AS, et al. Am J Kid Dis 2009; 54: 205NKF and FDA workshop 2009 最新建议 共识强调：在患者耐受的情况下，努力使MAU降低至 可能达到的最低水平 共识目录引言MAU的定义MAU的流行病学特征MAU的临床意义MAU的检测方法MAU的治疗 治疗原则 5.2 MAU的非药物治疗 MAU的药物治疗 控制MAU 降压治疗 降糖治疗 5.

15、3.4 调脂治疗6. 临床建议RAS在MAU与肾脏损害的发生发展中具有关键作用，故此类患者 应优先选择ARB或ACEI类药物单药治疗血压不能达标时，可在此基础上加用噻嗪类利尿剂或钙 通道阻滞剂，必要时还可继续加用其他药物。对伴MAU的高血压患者，如高于目标血压20/10 mmHg或心血管 高危患者，起始即可采用2种药物小剂量联合治疗，或用固定复方 制剂。 联合治疗方案应以ARB或ACEI为基础，加用小剂量噻嗪类利尿剂 或钙拮抗剂。 高血压与糖尿病人患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识降压治疗药物糖尿病患者血压130/80mmHg(eGFR50ml/min)SBP高于目标血压20mmHg)起始

16、应用ARB或ACEI并逐步加至足量SBP高于目标血压20mmHg)起始应用ARB 或ACEI + 噻嗪类利尿剂 或CCB加用长效噻嗪类利尿剂或者CCB加用CCB或受体阻滞剂2-3周内复查血压仍未达标使用醛固酮受体阻滞剂若已用CCB，加用另一亚类CCB药物4周内复查血压仍未达标建议高血压专科医生会诊ASH推荐： SBP高于目标血压130/80mmHg(eGFR50ml/min)SBP高于目标血压20mmHg)起始应用ARB或ACEI并逐步加至足量SBP高于目标血压20mmHg)起始应用ARB 或ACEI + 噻嗪类利尿剂 或CCB加用长效噻嗪类利尿剂或者CCB加用CCB或受体阻滞剂2-3周内复查

17、血压仍未达标使用醛固酮受体阻滞剂若已用CCB，加用另一亚类CCB药物4周内复查血压仍未达标建议高血压专科医生会诊2-3周内复查血压仍未达标2-3周内复查血压仍未达标18. George L et al.J Clin Hypertens.2008;10:707-13ASH推荐： SBP高于目标血压20mmHg的糖尿病患者首选ARB+利尿剂作为初始治疗2012年ADA指南推荐：RAS阻断剂+利尿剂是糖尿病伴高血压患者的一线联合方案BP130/80 mmHgBP:130-139/80-89 mmHgBP140/90 mmHg生活方式干预3个月BP130/80 mmHg糖尿病伴高血压药物治疗方案必须包

18、括ACEI或ARB若需进一步控制血压可加用利尿剂 eGFR 30 ml/min /1.73 m2时，加用噻嗪类利尿剂 eGFR30 ml/min/1.73 m2 时，加用袢利尿剂 (C)为降压达标，常需要多个药物(2个) 进行治疗(B)24. Diabetes Care.2012;35:S11-S63.安博诺起始治疗中重度糖尿病伴高血压患者有效降低收缩压达27mmHgINCLUSIVE研究：单药治疗未达标的高血压伴糖尿病患者0-5-10-20-25-15-30收缩压舒张压-17.8-26.9治疗7-8周后与基线相比血压下降数值(mmHg)25. Neutel JM et al. Postgra

19、d Med 2011;123(4):126-34INCLUSIVE研究亚组分析安博诺治疗糖尿病伴高血压患者达标率高 26. Sowers JR, et al J of Clin Hyper 2006;8(7):470-480达标率()肥胖糖尿病63%82.90%0%30%60%90%安博诺对血钾的影响27.Kochar M, et al AJH 1999;12(8):797-80528.孙宁玲, 等. 中华心血管病杂志, 2005, 33(7): 618-62129.安博诺说明书. 厄贝沙坦可抵消对血钾的影响0-0.1-0.2-0.3-0.4100mg/天300mg/天8周时血清钾与基础值比较

20、后的平均变化(mEq/L)使用噻嗪类利尿剂可能诱发低钾血症， 但和厄贝沙坦合用可减少利尿剂诱导 的低钾血症联合使用厄贝沙坦能通过阻断RAAS 系统，逆转与利尿剂有关的钾的丢失安博诺对高血压患者实验室检查指标的改变很少有临床意义安博诺说明书提示中国人群使用安博诺低血钾发生率小于28. 孙宁玲, 等. 中华心血管病杂志, 2005, 33(7): 618-621. 安博诺治疗中国高血压患者几乎没有咳嗽、下肢水肿和面色潮红等不良反应报道低血钾发生率 0.4%发生率012345疲倦乏力头痛消化道反应低血钾/血钾异常皮疹/皮肤瘙痒下肢水肿对于伴MAU的高血压和（或）糖尿病患者，应首选ARB 或ACEI治

21、疗。以PRIME研究（包括IDNT和IRMA-2试验）为代表的多项随机化临床试验，均有力证实了ARB对于高血压与糖尿病患者的MAU具有可靠的治疗作用。高血压与糖尿病人群微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识控制MAU：首选ARB或ACEI为最大程度的减少尿蛋白排泄，MAU患者常需较大剂量的ARB或ACEI治疗。我国患者应用较大剂量ACEI时其咳嗽发生率可能较高，用药过程中需予注意。与之相比，ARB类药物具有更佳的安全性与耐受性。参照多项临床研究方案，可以在34周内增加ARB用药剂量，以期获取最佳的治疗效果。控制MAU： ARB足量是关键高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识治疗MAU

22、的临床研究中使用的ARB剂量研究患者研究用药PRIME China糖尿病，UAER20-500ug/min起始厄贝沙坦150mg，第3-4周剂量加倍至300mgIRMA-2高血压，糖尿病，MAU起始厄贝沙坦150mg，第3-4周剂量加倍至300mgMARVEL糖尿病，MAU，伴或不伴高血压起始缬沙坦80mg，第4周剂量加倍至160mgCALM高血压，糖尿病，MAU起始坎地沙坦16mg(双倍剂量)INNOVATION 糖尿病，UACR 100-300mg/g起始替米沙坦20mg，2周后剂量加倍至40mg，4周后加量至80mgDETAIL高血压,糖尿病，UAER11-999ug/min起始替米沙坦

23、40mg，4周后剂量加倍至80mg第3-4周增加剂量，实现MAU早期达标 安博维治疗24周基线* P0.01 vs 基线尿白蛋白排泄率 (g/min)29.宗文漪等，中华内分泌代谢杂志,2008,24(1)55-58安博维治疗12周安博维治疗4周*PRIME China研究 ：安博维300mg治疗中国高血压伴糖尿病患者可有效降低UAER 30.Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12):870-878随访时间(月)尿蛋白排泌变化(%)安博维300mg降低UAE显著更强*036121824-50-40-30-1010-20020IRMA-2研究：

24、2-4周内，安博维加量至300mg降低MAU起效更快，降MAU效果更显著 安博维300mg: 降低MAU起效更迅速354540302520151050尿蛋白恢复正常比(%)对照组(n=201)厄贝沙坦150 mg(n=195)厄贝沙坦300 mg(n=194)243421P=0.006IRMA-2研究：2-4周内，安博维加量至300mg尿白蛋白恢复正常的患者比例显著 提高安博维300mg: MAU达标患者比例更高30.Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001 Sep 20;345(12):870-830.Parving HH, et al. N Engl J

25、Med. 2001 Sep 20;345(12):870-8随访时间(月)糖尿病肾病发生率(%)70%安博维300mg:更显著降低糖尿病肾病风险 安慰剂安博维150mg安博维300mgIRMA-2研究结果显示：安博维治疗伴MAU的高血压伴糖尿病患者，可显著降低MAU，降低糖尿病肾病发生率达70%18.Steen Andersen, et al. Diabetes Care. 2003; 26: 3296-3302.UAE 变化(%)安博维 150 mg对照组安博维 300 mg-75-55-35-15-5525369121518212424+10月p0.01 vs 安博维150mgp0.05

26、vs 基线47%安博维300mg:降低MAU效果更持久IRMA-2后续研究241: 安博维300mg治疗伴MAU的高血压伴糖尿病患者2年，停药1个月后，仍显著降低MAU达47% 安博维300mg比CCB10mg更有效降低2型糖尿病患者心衰和肾脏终点事件安博维 vs 氨氯地平安博维vs 氨氯地平心肾终点事件降低比例31.Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12):851-86032. Tomas Berl, et al. Ann Intern Med. 2003;138:542-549.心衰风险肾脏终点事件共识目录引言MAU的定义MAU的流行病学特征

27、MAU的临床意义MAU的检测方法MAU的治疗 治疗原则 5.2 MAU的非药物治疗 MAU的药物治疗 控制MAU 降压治疗 降糖治疗 5.3.4 调脂治疗6. 临床建议严格控制血糖可预防与延缓肾病的进展。中国糖尿病防治指南建议的血糖控制标准为：空腹血糖 7 mmol/L，非空腹血糖 10 mmol/L，糖化血红蛋白 7.0%。降糖治疗中应体现个体化原则，避免发生低血糖。具体降糖治疗策略参见我国现行的糖尿病防治指南。降糖治疗高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识对于血脂异常的干预应以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为主要治疗目标，以矫治不良生活方式为基础，以他汀类药物为首选调脂药物

28、。无并发症的高血压患者，建议将LDL-C降至3.37mmol/L(130 mg/dl)以下。若高血压合并糖尿病或冠心病，应将LDL-C降至2.6mmol/L(100 mg/dl)以下。对于无合并症的糖尿病患者，其LDL-C目标值为2.6 mmol/L(100 mg/dl)，若糖尿病合并冠心病，可考虑将LDL-C降低至2.07mmol/L(80mg/dl)以下。调脂治疗高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识MAU 阴性高血压和(或)糖尿病患者MAU筛查与治疗流程图高血压和(或)糖尿病患者检验尿微量白蛋白及尿常规MAU 阳性6-12个月复查高于目标血压20/10mmHg起始应用ARB

29、或ACEI3-4周加至足量高于目标血压20/10mmHg起始应用ARB或ACEI + 噻嗪类利尿剂或CCB或3-4周增加ARB或ACEI剂量高血压伴糖尿病患者伴MAU血糖正常的高血压患者伴MAU血压正常的糖尿病患者伴MAU使用ARB或ACEIMAU达标(UACR30mg/g)血压达标(130/80mmHg)MAU达标(UACR30mg/g)对于伴MAU的高血压和(或)糖尿病患者，既要强调血压和(或)血糖 达标，也要强调尿蛋白排泄量的达标。 MAU达标：将尿白蛋白排泄量控制到正常水平， 应首选ARB 或 ACEI治疗。可以在34周内增加ARB用药剂量，以期获取最佳的 治疗效果。降压达标：在患者能

30、够耐受情况下，可血压降至130/80 mm Hg ARB或ACEI类药物是基础降压药物安博维更强阻断更强降压， 显著降低微量白蛋白尿， 全面降低 心肾终点事件，是SBP高于目标血压20mmHg的高血压伴 糖尿病患者降压治疗核心用药。安博诺(厄贝沙坦/氢氯噻嗪) 配伍优良协同增效 更强降压，糖尿病 患者降压达标率高，安全耐受性价比高，是SBP高于目标血压20mmHg的糖尿病患者起始和维持治疗的首选 .总 结Back up共识目录引言MAU的定义MAU的流行病学特征MAU的临床意义MAU的检测方法MAU的治疗 治疗原则 5.2 MAU的非药物治疗 MAU的药物治疗 控制MAU 降压治疗 降糖治疗

31、5.3.4 调脂治疗6. 临床建议1、MAU常规检测：一旦确诊高血压或糖尿病，需常规 检测MAU，并检验尿常规，以排除尿路感染等其他 原因所致的尿蛋白排泄量异常。2、MAU阴性患者：常规筛查下若MAU阴性，根据现行 指南原则为患者确定药物或非药物降压或降糖治疗 方案，使血压与血糖达标，并于6个月后复查MAU。 若仍阴性，此后可每年复查1次。高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识MAU筛查干预临床建议MAU阳性患者：常规筛查下若MAU阳性，则在3月内重复检测。若仍阳性且血肌酐 265mmol/L（3.0 mg/dl），需启动ARB或ACEI治疗。 MAU的治疗目标是：尿白蛋白排泄量控制到正常水平（UACR30m