从ARMYDA系列研究看他汀多效性与PCI患者获益

1、从ARMYDA系列研究看他汀多效性与PCI患者获益ACS患者的病理生理特点：不稳定易损斑块,伴随活泼的炎症反响内皮受损炎症反响氧化应激易损斑块RUSSELL ROSS. The New England Journal of Medicine. 1999;340;115PCI改变了什么？PCI无法改变什么？ACS, acute coronary syndrome(with or without ST-segment elevation). Rioufol G, et al. Circulation 2002;106:804-808.除罪犯斑块外的易损斑块破裂数量(IVUS)患者(%)79% 的患

2、者有 2个破损斑块N=24051015202530012345ACS患者除罪犯斑块外，常同时有多个易损斑块，随时会发生破裂PCI还无法改变什么？剩余风险PCI术增加了什么？非心脏手术围手术期的心血管事件发生率50140102030405060间隔30天间隔为30天-3个月围手术期MACEs(%)35130510152025303540间隔30天间隔为30天-3个月裸金属支架(n=174)药物洗脱支架(n=376)Am J Cardiol 2021;104:1229 1234 注：以上所有P值均0.001; 围手术期MACE包括：死亡、心肌梗死、支架血栓形成、重复血运重建 PCI手术还加重了什么

3、？ 加重了炎症反响前 24h 48h 7days1412108640IL-6(pg/ml)支架植入前 24h 48h 7days支架植入CRP(mg/ml)58名PCI术患者，评估术后各炎症因子情况Clin Chem Lab Med 2002;40:769774. *与基线相比p0.05, *与基线相比*与基线相比p0.05, *与基线相比 PCI术再增加了什么？ 加重了血管内皮损伤Chest 2007;132;1920-1926 CAG vs. PCI：观察内皮损伤/异常 -CAG(n=15)：造影前和后15分钟查血 -PCI (n=38)：PCI术前、术后15分钟及24小时查血 检测CEC

4、s、vWF、sEsel三种内皮标志物vWF: 血管性血友病因子sEsel: 可溶性E选择素CECs: 循环内皮细胞项目查血时间p值前后15分钟后24小时PCI组(n=38)CEC,每ml6.0(3.9)10.8(8.8)9.3(6.4)0.0006vWF, IU/dl122.0(16.3)130.2(18.7)132.4(19.6)0.0007sEsel,ng/ml40.7(15.1)42.7(15.4)43.3(14.9)0.024CAG组(n=15)CEC,每ml5.6(3.6)5.9(4.4)0.69vWF, IU/dl118.1(20.4)111.4(26.0)0.23sEsel,ng

5、/ml39.1(12.1)36.5(11.9)0.051*显示数据为平均值(SD) 两组各阶段三种内皮标志物的变化前与后15分钟相比前与24小时相比后15分钟与后24小时相比不断尝试，力求最大程度提高患者PCI术后生存率和生存质量改善PCI预后的尝试远端保护装置的应用IIb/IIIa受体阻断剂的应用他汀氯吡格雷：服用时间：3-6个月9-12个月 2年以上或长期负荷剂量：300mg 600mg肝素普通肝素低分子肝素对比剂：离子型对比剂非离子性对比剂AMYDA系列研究：提醒了PCI围术期强化他汀干预能降低术后心脏事件2004200520062007ARMYDA2: (CIRCULATION)术前4

6、-8小时高剂量氯吡格雷是否减少介入治疗患者术后30天的死亡、心梗和血管重建？ARMYDA-3: (JACC) 之前未使用他汀的CHD患者，术前服用阿托伐他汀40mg/日共7天，是否减少心脏手术患者的房颤发生率？ARMYDA-ACS: (CIRCULATION)ACS患者术前12小时阿托伐他汀80mg（术前2小时40mg）及大剂量氯吡格雷治疗，是否改善术后30天时的预后？Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678Patti G, et al. Circulation. 2005;111:2099-2106Patti G, et al. Circ

7、ulation. 2006;114:1455-1461Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1272127820082009ARMYDA-RECAPTURE: (2009 ACC) 之前服用他汀的CHD或ACS患者，术前12小时阿托伐他汀80mg(术前2小时40mg)是否减少术后30天的死亡、MI、TVR？ARMYDA-1: (CIRCULATION) 之前未使用他汀的SAP患者，术前服用阿托伐他汀40mg/日共7天，是否显著减少介入治疗患者的心肌损伤？PCI患者阿托伐他汀强化治疗的获益机制何在？他汀早期/快速获益机制假设：多效性？Ray KK e

8、t al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.降脂以外作用机制 (早期/快速作用)血脂相关 (较慢/长期作用)内皮功能不全 / 激活抑制高凝/血小板激活抑制抑制抑制抑制炎症/免疫激活他汀肝脏胆固醇合成斑块破裂/血栓栓塞富含脂质的斑块血栓脂核他汀降血脂不应是他汀早期/快速获益主要机制他汀在PCI围手术期获益的机制之一促进内皮祖细胞EPCs分化，增加循环EPCs，修复受损内皮，改善内皮功能，改善冠脉微循环J Am Coll Cardiol 2021;54:000000ARMYDA-EPCs：探索PCI围术期他汀治疗获益是否与加速内皮损伤修复有关Poster

9、in ESC 2009 P3175 安慰剂组n=31ARMYDA-RECAPTURE试验亚组分析稳定型心绞痛及NSTEACS患者n=64；择期PCI；以往服他汀阿托伐他汀组n=33术前12小时80mg/天术前2小时40mg/天PCI术后30天接受阿托伐他汀40mg/天PCI术前即时、术后8小时及24小时分别测定EPC水平主要终点：PCI围术期心肌梗死次要终点：术后24小时CK-MB及cTnl超过正常值上限ARMYDA-EPCs：大剂量阿托伐他汀显著增加外周血EPCs数量Poster in ESC 2021 P3175 EPCs计数%P=NSVasa M, et al. Circulation.

10、 2001;103:2885-2890.ARMYDA-EPCs结果与以前研究结果一致010020030040050060070007142128治疗天数EPCs/mm2n = 15n = 13n = 12n = 14n = 12*P 0.05 vs. day 0*大剂量阿托伐他汀增加稳定型CAD患者的循环EPCs稳定型心绞痛患者，N = 27 ，随机给予抚慰剂或普伐他汀单剂量40mg。服药24小时时，乙酰胆碱介导的血管收缩显著减弱 。治疗前24 小时后302010010基线0.010.11管径变化 (%)乙酰胆碱 (mol/L)他汀* P 0.05*302010010基线0.010.11管径变

11、化(%)乙酰胆碱 (mol/L)安慰剂Wassmann S, et al. Circ Res. 2003;93:e98-103.他汀改善冠脉血管舒张功能无CAD病史的患者，N=32 随机给予抚慰剂 或 阿托伐他汀单次剂量40mg 经胸壁多普勒评估LAD内径(基线和1小时)冠脉血流速度储藏 (充血性/根底的峰舒张期血流Hinoi T, et al. Am J Cardiol 2005阿托伐他汀改善冠脉微血管舒张功能他汀在PCI围手术期获益的机制之二降低血管炎症反响局部内皮整体血管床CRP水平与PCI术后30天死亡或MI显著相关Chew DP, et al. Circulation. 2001;1

12、04:974-975.3.9%10.1%11.2%4.1%0.6%0 %0 %14.2%0 %5 %10 %15 %20 %1.01死亡死亡/MI(n=181)(n=189)(n=188)(n=169)*2 for trend=0.002*2 for trend0.001*CRP 分组 (mg/L)前瞻性队列研究中，共入选了727名即将接受PCI手术的患者，评价基线CRP水平（PCI术前水平）与术后30天死亡率或心肌梗死发生率间的关系。ARMYDA-CAMs：探索PCI围术期他汀治疗获益是否与降低炎症反响有关研究目的：调查围手术期阿托伐他汀治疗的心肌保护作用是否与降低内皮炎症反响有关。J Am

13、 Coll Cardiol 2006;48:15606ARMYDA-CAMs：阿托伐他汀显著降低内皮炎症反响J Am Coll Cardiol 2006;48:15606术后24小时基线增长%020406080100ICAM-1E-selectinVCAM-1P=0.0001P=0.0001P=0.20阿托伐他汀安慰剂阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgUSPIO增强型MRI信号强度差值SIUSPIO(ultrasmall superparamagnetic iron oxide)增强型MRI 信号强度越高，代表巨噬细胞活性越低巨噬细胞活性低高大剂量阿托伐他汀的抗炎症作用更强80mg阿托伐他汀

14、显著抑制巨噬细胞活性，减少浸润，10mg未能抑制巨噬细胞活性J Am Coll Cardiol 2021;53:00000他汀在PCI围手术期获益的机制之三抗血小板聚集、抗凝血阿托伐他汀具有一定的抗栓作用高胆固醇血症患者，N=30 随机给予饮食控制或阿托伐他汀(10 mg/d，治疗3天) Sanguigni V, et al. Circulation 200543+1545+1246+1532+6血小板CD40L表达 (AU)2+12+12+1+凝血酶原片段 F1+2 (nM)抚慰剂阿托伐他汀抚慰剂阿托伐他汀治疗前治疗后治疗前治疗后大剂量阿托伐他汀的抗血小板作用更强LDL-C降幅一样，大剂量阿

15、托伐他汀组血小板选择素表达显著降低，10mg组未降低J Am Coll Cardiol 2007;49:103542阿托伐他汀40mg阿托伐他汀10mg+依折麦布阿托伐他汀40mg阿托伐他汀10mg+依折麦布阿托伐他汀在PCI围手术期心脏保护的机制-迅速出现的多效性他汀多效性抗炎抗栓扩张冠脉微血管改善内皮功能ARMYDA-EPCs：2EPC（服药後术前，术后8小时、12小时） 持续TXA2合成： 3阿司匹林+阿托伐他汀 阿司匹林 (P=0.03)扩张冠脉微血管： 4冠脉血流速度储备ARMYDA-CAMs：1ICAM-1 E-Selection 1 J Am Coll Cardiol 2006;

16、48:15606; 2 Poster in ESC 2021 P3175 3 Am J Cardiol 2021; 104: 1618-1623; 4 Am J Cardiol 20055 Mol Cell Biochem 2003;246:45-50 ； 6 Lab Invest 2000;80:1095-1100；7 Circ Res.2003;93: e98103; 8 Circulation 1998;97:1129-1135; 2. 24小时以内5,63小时以内 83-24小时324小时以内7他汀在PCI围手术期获益的机制之四减少CIN发生、增加手术成功、减少术后死亡AMYDA-RE

17、NAL：前瞻性研究，评估PCI术前他汀治疗对造影剂肾病和远期预后的影响准备行PCI的患者N=434PCI他汀治疗组n=260无他汀治疗组n=174PCI术前测定血清肌酐PCI术后24小时测定血清肌酐造影剂肾病发生率随访4年终点：术后1，3，6，12个月及以后每年的主要心血管事件死亡、MI、TVRAm J Cardiol 2021;101:279285PCI术前他汀治疗，CIN发生率显著降低Am J Cardiol 2021;101:279285造影剂肾病发生率他汀治疗无他汀治疗 随访4年，他汀治疗且无造影剂肾病的患者无主要心血管事件存活率显著提高Am J Cardiol 2021;101:27

18、9285A.他汀治疗，无CINB.他汀治疗，有CINC.无他汀治疗，无CIND.无他汀治疗，有CINPCI术后随访时间月无主要心血管事件存活率无主要心血管事件存活率炎症反应最高峰PCI对比剂肾病围手术期心梗阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀术后关键的48小时2021 PROVEIT-PCI亚组研究为他汀多效性作用再添新证Gibson CM, et al. J Am Coll Cardiol 2021;54:22905TVRNon-TVR，阿托伐他汀普伐他汀，161284011.4%15.4%8.0%10.5%202021 PROVEIT-PCI亚组研究：他汀降低TVR事件不依赖于LDL-C和CRP降低注：1.TVR=靶血管血运重建；2.OR的计算是基于他汀治疗30天后对LDL-C和CRP水平进展校正的根底上进展Gibson CM, et al. J Am Coll Cardiol 2021;54:229052021 PROVEIT-PCI亚组：他汀降低TVR事件与