流行病学课件：第19章 系统综述和meta分析

1、Systematic review and meta-analysis步骤和方法偏倚及其检查展望目录3EBM是一种医学模式。理念是：Clinical skill、Social responsibility、Humanism。批判的思维贯穿于五步法中。核心：一切临床研究证据建立于当前最佳证据基础上。SR学习批判的标准和方法，对文献质量进行严格的评价。是生产Evidences，供EBM这种模式使用的方法。4Text多个同类研究质量不同各个研究样本含量不同Text传统综述传统综述、SR与Meta-分析的关系SRMeta-分析质量评价5系统评价是一种研究过程临床研究的精髓：一、Ask a good q

2、uestion 提出一个重要而恰当的问题二、Answer it reliably 用可靠的方法去回答这个问题6定义（1）：Systematic review (SR) “A summary of the medical literature that uses explicit methods to perform a thorough literature search and critical appraisal of individual studies and that uses appropriate statistical techniques to combine these v

3、alid studies.” -David Sackett等 2000系统评价概念、作用7系统评价概念、作用全面收集全世界所有有关研究;对所有的研究逐个进行严格评价;联合所有研究结果进行综合分析和评价;必要时进行 Meta分析(一种定量合成的统计方法);得出综合结论（有效、无效、应进一步研究);提供尽可能减少偏倚的科学证据;定义（2）：Systematic review (SR)基本概念8评价bias对研究结果的影响;关键是评价纳入文献的质量;对同质性好的文献进行合并分析（Meta分析）;深入的分析当前研究的局限性，并指出以后开展同类研究的方法，及科研方向;定义（3）：Systematic r

4、eview (SR)系统评价概念、作用基本概念meta分析（meta-analysis，MA）：一类统计方法，用来比较和综合针对同一科学问题所取得的研究结果。比较和综合的结论是否有意义，取决于这些研究是否满足特定的条件。系统综述和meta分析的关系： 定量的系统综述：使用了meta分析对资料进行定量合并 定性的系统综述：未使用meta分析对资料进行定量合并基本概念10证据报告(evidence report)、卫生技术评价(HTA)、循证医学（EBM）的主要证据来源增大样本含量，得出更为可靠的结论解决寻找证据难的问题(收集全世界零散的有关研究)对证据的质量进行了严格评价结论简单明了，方便了一线

5、临床医生的应用目前发达国家已越来越多地使用SR结果作为制定指南和决策的依据卫生技术评价(HTA)及药物评价均采用系统评价原则 系统综述(SR)的作用何时进行meta分析 要做一项紧急决定，时间不允许等待新的研究目前没有能力开展大规模的临床试验研究结果矛盾时各个试验在研究对象、干预措施和结局方面足够相似随机对照试验的meta分析观察性研究的meta分析只会增加原有的偏倚应重点探讨异质性来源12Cochrane系统评价简介基本概念Cochrane系统评价得名于Archie Cochrane，是为了纪念这位循证医学的先驱者。 固定化格式是Cochrane系统评价的一个鲜明的特点。13Cochrane

6、系统评价 是Cochrane协作网协作者在Cochrane统一工作手册指导下完成的系统评价，其结果发表在Cochrane图书馆(The Cochrane Library 光盘和因特网)上。14Cochrane系统评价 特点 CSRSR资料收集 全面不一定全面质量控制措施完善不一定完善方法学 规范 不一定规范不断更新是否反馈意见及修正及时不一定及时第二节 步骤和方法选题和研究方案的制定检索和收集原始文献 根据入选标准选择合格的研究复习每个研究并进行质量评估提取信息，填写摘录表，建立数据库汇总结果 总结报告 “不饱和脂肪酸对健康有利吗？”这样的问题过于庞大，很难入手一、选题和研究方案的制定一、选题

7、和研究方案的制定确定研究问题采用PICO格式将研究问题结构化,即:确定研究对象的特征（participants）干预措施（intervention）与什么进行比较（comparison）和观察的结局指标（outcome） 对象 P干预 I比较 C结局 O老年人EPA+DHAPlacebo认知功能早产儿High-dose DHAStandard DHA神经发育高脂血症者Fish oilPlacebo血脂谱慢性肾病患者n-3 LCPULAplacebo肾功能实例表19-1 如何构建一个研究问题19Cochrane系统评价简介结构 Cochrane系统评价由封面、文摘、背景和目的、方法学、结果、讨论

8、、结论七大部份和参考文献清单及图表。 20Cochrane系统评价简介结构21Cochrane系统评价简介结构22Cochrane系统评价简介结构23注册和进行Cochrane系统评价的基本步骤系统评价的选题和立题系统评价计划书的基本内容Cochrane系统评价的实施步骤Cochrane系统评价制作步骤24注册和进行Cochrane系统评价的基本步骤确定题目和注册(register) 与相关评价小组联系计划书(protocol) 评审，合格后发表在CL系统评价(full text) 评审，合格后发表在CL定期更新(update)Cochrane系统评价制作步骤二、检索和收集原始文献（文献检索）

9、 根据研究问题确定检索词，将检索词进行不同组合。制定综合检索策略 黄芪制剂治疗不稳定性心绞痛效果？ 黄芪制剂的各种名称不稳定心绞痛的各种可能词汇 研究类型的词汇ANDAND实例 26 第一部份，描述疾病（locate the health condition）的检索词 首先需在MEDLINE的Mesh查找某病的标准检索词和同义词，别名，商品名；还要考虑到不同化合物或不同语言可能有不同的后辍或前辍。将所有检索词编号，以逻辑或（OR）连接，意义为只要其中任一个检索词相符就命中。 检索策略制定27如系统评价黄芪制剂治疗不稳定性心绞痛关于不稳定性心绞痛的检索词是这样编制的：28#1 angina#2

10、angina-unstable*:Mesh#3 coronary-disease*: Mesh#4 (coronary near disease*)#5 (#1 or #2 or #3 or #4) 或者表达为 #1#4/or29 第二部份，描述干预措施（locate the intervention）的检索词 同理，干预措施的表述原则也相同，黄芪制剂治疗不稳定性心绞痛中对黄芪的检索词为： #6 Huangqi #7 Huang near Qi #8 Huang near Chi #9 Milk near vetch near root #10 astragal* #11 astragalus

11、 plant*:ME #12 (#6 or #7 or #8 or #9 or #10 or #11) 或者表达为#6#11/or30第三部份，描述随机对照试验（locate the RCT）的检索词#13 RANDOMIZED-CONTROLLED-TRIAL/ all subheadings#14 RANDOMIZATION/ all subheadings#15 CONTROLLED-STUDY/ all subheadings#15 MULTICENTER-STUDY/ all subheadings#16 PHASE-3-CLINICAL-TRIAL/ all subheadings

12、#17 PHASE-4-CLINICAL-TRIAL/ all subheadings#18 DOUBLE-BLIND-PROCEDURE/ all subheadings#19 SINGLE-BLIND-PROCEDURE/ all subheadings#20 #1 or #2 or #3 or #4 or #5 or #6 or #7 or #8#21 (RANDOM* or CROSS?OVER* or FACTORIAL* or PLACEBO* or VOLUNTEER*) in TI,AB#22 (SINGL* or DOUBL* or TREBL* or TRIPL*) nea

13、r (BLIND* or MASK*) in TI,AB#23 #9 or #10 or #11#24 HUMAN in DER#25 (ANIMAL or NONHUMAN) in DER#26 #13 and #14#27 #14 not #15#28 #12 not #16三个部份之间用逻辑与（AND）连接#29 (#5 and #12 and (#13#28)文献来源 电子数据库 灰色文献 手工检索及参考文献追溯语种数据库名称中文中国生物医学文献数据库（CBMDisc）中文生物医学期刊文献数据库（CMCC）中国期刊全文数据库（CNKI）中文科技期刊全文数据库（VIP）万方数据库英文ME

14、DLINEOVID，MEDLINE网络数据库PubMed世界医学文献数据库EMBASEOVID电子期刊全文数据库Cochrane Library（CENTRAL）ClinicalT（http:/www.ClinicalT）表19-2 系统综述和meta分析常用电子资源数据库3334353637五、最高级别证据检索383940 制定检索策略，系统、全面收集文献多渠道（多个电子数据库相结合，机检 与手检相结合）多语种（避免语言偏倚）发表、与未发表的文献（避免发表偏倚）系统评价制作步骤检索策略制定根据入选标准选择合格的研究纳入排除标准的制定 对P、I、C、O四个要素做进一步的界定 入选标准：1）RC

15、T；2）使用n-3 LCPUFAs，包括EPA和/或DHA或鱼油作为干预措施；3）安慰剂作为对照；4）报告了肾功能的结果。排除器官移植和终末期肾病患者。 慢性肾病患者服用长链多不饱和脂肪酸（n-3 LCPULA），相比于安慰剂对照，能否预防或延缓肾病的进展？ 实例 根据入选标准选择合格的研究文献的筛选 初筛：题目、摘要阅读 精读：全文阅读 联系作者：获取文献报告不全面的信息 至少有2名评价者独立选择 出现分歧要进行讨论或由研究负责人仲裁 43收集的文献阅读题目、摘要排除可能合格的文献阅读全文排除不肯定纳入与作者联系排除纳入文献筛选筛选程序44文献筛选复习每个研究并进行质量评估质量评价的作用 作

16、为纳入评价研究的选择标准； 探讨质量差异与研究结果异质性之间的相关性； 在meta分析中根据质量高低决定赋予各个研究的权重；作为汇总结果解释的参考，有助于决定结果推论的程度；为将来的研究提出建议。随机对照试验的质量评估工具 Jadas评分条目评分标准随机化方法恰当-如计算机产生的随机数字或类似的方法（2分）不清楚-试验描述为随机试验，但没有告知随机分配产生的方法（1分）不恰当-如采用交替分配或类似方法的半随机化（0分）盲法恰当-使用完全一致的安慰剂或类似的方法（2分）不详-试验称为双盲法，但未交代具体的方法（1分）非盲法-未采用双盲法或盲的方法不恰当（0分）失访与退出具体描述了撤除与退出的数量

17、和理由（1分）未报告撤除或退出的数目或理由（0分）表19-3 RCT质量评价的Jadad评分47方法学质量评价标准随机方法分配隐藏盲 法不完整数据报告文献质量评价选择性报告研究结果其他偏倚3个等级：“yes”、“no”、“unclear” 6个项目Cochrane偏倚风险评估清单提取信息，填写摘录表，建立数据库摘录表内容 设计资料提取表格、提取相关信息内容文章发表信息（题目、发表时间、作者等）纳入研究特征方法学部分（随机方法、分配隐藏、盲法）基线资料（年龄、性别、严重度、病程、随访和失访等）纳入/排除标准干预措施资料（治疗方法、剂量、疗效 、对照措施等）结局资料（死亡、残废等）实例 （1）研究

18、对象的特征，包括样本量、国家、年龄、性别、目标肾病的情况；（2）研究设计的特征，包括n3 LCPUFA补充剂的剂量和疗程；（3）尿蛋白排泄的测量值；（4）肾小球滤过率 GFR或eGFR慢性肾炎患者服用多不饱和脂肪酸（ n3 LCPUFA ），相比安慰剂对照，能否预防或延缓肾病的进展？汇总结果 定性分析 通过表格进行描述 描述内容包括研究设计和PICO特点 比较不同研究间的特点是否相似 如研究间异质性较大，则只以定性分析汇总结果51定量分析（quantitative/Meta analysis）:当资料适当时采用Meta分析亚组分析(Sub-group analysis)异质性检验(Test o

19、f heterogeneity)结果合成(Pooling data)敏感性分析(Sensitivity analysis)异质性检验 根据异质性大小选择模型临床异质性；方法学异质性；统计学异质性。异质性检验P0.1，I225%，采用固定效应模型（fix-effect model）异质性检验P0.1， 25% I2 50% ，采用随机效应模型（random-effects model）异质性(heterogeneity)的来源：meta分析 统计学本质：加权平均 效应量和模型的选择资料类型合并统计效应指标RevMan软件中的统计学模型固定效应模型随机效应模型二值计数资料比值比（OR）Mantel

20、-Haensze（M-H）inverse variance（IV）Peto Mantel-Haensze（M-H）inverse variance （IV）危险比（RR）Mantel-Haensze（M-H）inverse variance（IV）Mantel-Haensze（M-H）inverse variance（IV）危险差（RD）Mantel-Haensze（M-H）inverse variance（IV）Mantel-Haensze（M-H）inverse variance（IV）连续计量资料权重均数差（WMD）inverse variance（IV）inverse variance

21、（IV）标化均数差（SMD）inverse variance（IV）inverse variance（IV）时间-事件资料比值比/危险比（OR/HR）Peto无方差倒数使用者自定义inverse variance（IV）inverse variance（IV）表19-4 RevMan软件中可用meta分析敏感性分析和亚组分析 目的：探索异质性来源 敏感性分析（sensitivity analysis）：通常是采用剔除具有某种特点的研究后再进行分析的方法。这些特点是可能影响合并结果的因素，如方法学质量低、小样本量、未采取盲法等。 亚组分析（subgroup analysis）：针对不同研究特征进

22、行资料的分析，在方案制定阶段就应该确定哪些亚组分析。总结报告 森林图（forest plots） 图19-1 大豆异黄酮片剂对总胆固醇影响的meta分析(Zhan SY,2005) 56森林图A药物对比安慰剂治疗高血压有效性和安全性评估系统综述和meta分析优先报告的条目（PRISMA,表19-5）1. 系统评价的局限性 系统评价的局限性包括纳入研究的局限性和系统评价的局限性。纳入研究的局限性是指单个研究存在的局限性，可从各个研究的设计、实施等方法学质量方面进行归纳总结；系统评价的局限性是指系统评价研究过程中存在的问题，如资料收集是否全面、纳入研究的多少、在研究过程中哪些问题没有解决等。系统评价制作步骤系统评价结果的解释系统评价结果的解释 2.系统评价的实用性 在确定系统评价结果的应用价值时，首先应评价干预措施对患者的利弊关系，其次应考虑纳入系统评价的研究对象在生物特征、社会文化背景、依从性、基础危险度和病情方面是否与你的患者存在差异，是否可以推广到其他人群。 3.系统评价对今后医学研究的意义 系统评价的结果对临床医师和卫生决策具有的实用价值，为今后研究提供研究导向。 系统评价制