工艺研究和中试放大

1、工艺研讨和中试放大 化学反响的内因，主要是指参与反响的分子中原子的结合形状、立体构型和构象、功能基的活性、各种原子和功能基之间的相互影响及其物理性质等、它们都是设计和选择合成道路的实际根据。 化学反响的外因，主要是指反响时的配料比、温度、溶剂、催化剂、pH值、压强、反响时间、反响终点控制和设备情况等。 药物的化学合成反响大部分是有机反响，它们的反响速度普通都比较馒，因此，反响度问题经常成为药物合成的主要矛盾。.搅拌搅拌是使两个或两个以上反响物获得亲密接触时机的重要措施，在一定程度内，搅拌，加速了传热和传质。这样不仅可以到达加快反响速度和缩短反响时间的目的，以防止或减少由于部分浓度过大或部分温度

2、过高而引起的某些副反响。搅拌对于互不混合的液液相反响、液固相反响、固固相反响(熔融)以及固掖气三相反响等待别重要。在结晶、萃取等物理过程中，搅拌也很重要。 各反响所要求的搅拌器型式和搅拌速度不尽一样.假设反响物料较桔稠，那么搅拌器型式选挥颇为重要。有些反响一经开场，必需延续搅拌，不能停顿，否那么很容易发生平安事故和消费事故。如乙苯的硝化反响中，混酸是在搅拌下参与到乙苯中去的，因两者互不相溶，故搅拌效果关系很大，假设忽然停顿搅拌，会呵斥平安事故。又如抗菌素发酵过程中也是不能停顿搅拌的，否那么将呵斥消费事故。.常用的搅拌器1桨式搅拌器 桨式搅拌器是搅拌器中最简单的一种，制造简便，转速普通在20一8

3、0转min。对于液液互溶系统的混和或可溶性固体的溶解比较适用。 2框式或锚式搅拌器 框式或锚式搅拌器普通来说仍屑于桨式搅拌器的类型。主要用于不需猛烈搅拌及含有相当多的固体悬浮物或有沉淀析出的场所，但固体和液体的比重差不能太大。此类搅拌器在重氮化等反响中较为常用，其转速普通在560转min。. 3推进式搅拌器 推进式搅拌器般有三片桨n/r，呈螺旋推进器方式，如轮船上的推进器。此类搅拌器用于需猛烈搅拌的反响例如，使互不相溶的液体呈乳浊形状使少量固体物质坚持悬浮形状，以利反响进展。此类搅拌器转速较高、普通在300一600转m办最高可达1000转m此对于搅拌低枯度各种液体有良好效果。 4涡轮式搅拌器

4、涡轮式搅拌器可以最猛烈地搅拌液体，它特别适用于混和粘度相差较大约两种液体、含有较高浓度固体微粒的悬浮液、比重相差较大的两种液体或气体在液体中褐充分分散等场所，转速普通可达200一1000转m抗生素发酵车间大都采用此类搅拌器。.搅拌器的运用搅拌在药物消费中的重要性曾经越来越被人们所认识而且，为此曾做过不少研讨，也获得了较大的成果。正确选择搅拌器的型式和速度不仅能使反响顺利进展，提高收率，而且还有利于平安消费；相反假设搅拌器的型式和速度选择不当、不仅产生副反响，降低收率，而且还有能够发生平安事故和消费事故。 例1 大量的实验证明，在抗生素发酵中，以采用转速140转加n左右的涡轮式搅拌器为宜。由于菌

5、种发酵需求氧气，所以必需有较高的转速，才干使得氧气在发酵罐内均匀分布，供茵种发酵需求，但转速过高，又带来耗能、耗资等缺陷。所以只需搅拌器能粉碎空气、使其均匀分布、提供菌种发酵最低需氧量即可。 例2 铁粉复原岗位多数采用框式搅拌加铁链，推进沉淀箱底的铁粉的翻动，使其充分与复原物接触，从而到达复原的目的。这种搅拌器转速不高普通办60转min。 例3 环化反响岗位多数采用推进式搅拌器，由于反响是在液相中进展，而环化却是瞬间完成的，所以要求搅拌器的转速快，普通在300转mm左右，一旦环台物(固体)生成，会阻止搅拌转动，此时应留意及时停搅拌，否那么会烧毁搅拌器上的电机。如 (TMP)的后一步环合，采用的

6、是推进式搅拌器。随着反响的进展即有TMP固体析出，当固体添加到一定程度时应停顿搅拌，反响数小时后再进展后处置。.中 试 放 大当研讨药物工艺的实验室阶段的义务完成后，一股都需求经过一个将小型实验的规模放大50一100倍的中试放大(或称中间实验)阶段，以便进一步研讨在一定规模的安装设备中备步化学反响条件变化的规律，并处理小型实验所不能处理或未发现的问题。虽然化学反响的本质不会因小实验、中试放大相大型消费的不同而改动，但各步化学反响的最正确工艺条件那么有能够随实验规模和设备等外部条件的不同而改动。假设把在实验室玻璃仪器条件下所获得的最正确工艺条件原封不动地段到工业消费中去有时会影响收军和质量发生溢

7、料或爆炸等不良后果，甚至会一无所得。因此，搞好中试放大非常重要。.实验的根本方法、 中试放大的方法有阅历放大法、类似放大法和数学模拟放大法等：阅历放大法主要是凭仗阅历经过逐级放大(实验安装。中间安装。中型安装一大型安装)来探求反响器的特征。在药物的工艺研讨中，中试放大主要采用阅历放大法它也是目前药物合成科研中采用的主要方法。类似放大法主要是运用类似实际进展放大，此法有一定局限性，只适用于物理过程的放大，而不宜用于化学反响过程的放大。数学模拟放大法是运用电子计算机技术的放大法，它是今后的开展方向。此外，近年来微型中间安装的开展也很迅速即用微型小间安装取代大型中间安装，为工业化安装提供准确的设计数

8、据，其优点是费用省，建立快。还有，国外在普通情况下不做全流程的中试放大(中间实验)，而只做流程中某一关键环节的中型实验。总之，近年来制药工业化中间实验的方法开展迅连，为加快中试放大的速度提供了良好的手段。. 小型实验进展到什么阶段才干中试呢？要制定一个一致的规范是比较难的列一些内容应该是具备的： (1)实验室小试收率稳定，质量可靠； (2)操作条件曾经确定，产品、中间体及原料的分析方法曾经制定；(3)某些设备、管道材质的耐腐蚀实验曾经进展，并能提出所需的普通设备(4)进展过物料衡算，“三废问题已有初步的处置方法。(5)已提出所需原料的规格和单耗数量；(6)已提出平安消费要求。.中试放大采用的安

9、装可以根据反响要求、操作条件等进展选择或设计，并按照工艺流程来安装，也可以在顺应性很强的多功能车间中进展。这种车间普通拥有各种规格的中、小型反响附和后处置设备，各个反响箱除装有搅拌器外，各种配管可以通蒸气、冷却水或冰盐水等，釜上还附有蒸馏安装可以进展回流(部分回流)反响或边反响边分馏或减压分馏等、因此，可以顺应一些化学反响的各种不同操作要求，有的反响釜还配备有中、小型离心机等；固液混合物过滤普通采用小型挪动式压滤器；此外高压反响、加氢反响、硝化反响、烃化反响、格氏反响等以及有机溶剂的回收和分馏精制也都有通用性设备。这种多功能车间可以顺应多种产品的中试放大或多种类的小批量消费。在这种多功能车间中

10、进展中试或消费，不需求强调按消费流程来布置消费设备，而是根据反响的需求来选用反响设备。.中试放大阶段的研讨义务 该阶段的研讨义务主要有以下十点，实际中可根据不同情况，分清主次，有方案有组织地进展。 (一)工艺道路和单元反响操作方法的最后确定 在一股情况下，工艺道路和各步反响所采用的操作方法该当在实验室研讨阶段就确定下来，但当原来选定的工艺道路和单元操作反响方法在中试放大阶段暴显露难以处理的艰苦问题时就应重新选择其它道路，再按新道路进展中试放大。 I二)设备材质与型式的选择 开场中试放大时应思索所需各种设备的材质和型式，并调查能否适宜，对于接触腐蚀性物料的设备材质的选择问题尤应留意。例如含水1以

11、下的二甲基亚矾对钢板的腐蚀作用极微，但含水达5时，那么对钢板有剧烈的腐蚀作用，后经多次实验，发现它对铝的腐蚀极微弱，故可向用铝板制造的容器中参与含水5左右的二甲基亚矾。.搅拌器型式与搅拌速度的调查 药物合成中的反响有很多是非均相反响，且反响热效应较大，在小型实验时，由于物料体积小，搅拌效果好，传热传质问题表现不明显，但在放大中必需根据物料性质和反响持点，留意研讨搅拌器型式和调查搅拌速度对反响的影响规律，以便选择台乎要求的搅拌器和确定适宜的搅拌转速。有时搅拌转速过快也不一定适宜。例如由儿茶酚与二氯甲烷在固体氢氧化钠和含有少量水分的二甲基亚矾存在下反响的中试放大时，初时采用180转min的搅拌速度

12、，因搅拌速度过快，反响过于猛烈而发生溢料。后来经调查，将搅拌速度降至56转min并控制反响温度在90一100度，结果收率超越了小实验程度，到达90以上。.中型试制中的假设干问题在工艺条件的调查阶段中，以下问题必需留意和处理 (一)原输资料规格的过渡实验 在对所设计的或选择的工艺道路以及各步反响条件进展实验研讨时，开场要运用试剂规格的原辅资料(原料、试剂、溶剂等)，这是为了排除原辅料中所含杂质的不良影响，从而保证实验结果的准确性。但是当工艺道路确定之后，在进一步调查工艺条件时，就应尽量改用以后消费上所能得到供应的原辅资料。为此，调查某些工业规格的原辅资料所含杂质对反响收率及产质量量的影响，制定原

13、辅资料的规格规范，规定各种杂质的允许限制。.设备树质和腐蚀实验 在实验室研讨阶段，大部分反响是在玻璃仪器中进展的，但在工业消费中，反响物料要接触到各种设备材质，有时某种材质对某一化学反响有极大的影响，甚至使整个反响失收。例如将对二甲苯、对硝基甲苯等苯环上的甲基经空气氧化成羧基(以冰醋酸为溶剂，以溴化钻为催化剂)时，必需在玻璃或铁质的容器中进展如有不锈钢存在，可使反响遭到破坏。因此必要时可先在玻璃容器中参与某种资料，以实验其对反响的影响。 另外，在研讨某些腐蚀性物料对设备材质的腐蚀情况时，需求进展腐蚀性实验，以便为选择消费设备提供数据。.反响条件限制实验 经过上述工艺研讨，可以找到最适宜的工艺条

14、件(如温度、压强、PH等)，它们往往不是一个单一的点，而是一个答应范围。有些反响对工艺条件要求很严，超越一定限制以后，就要呵斥艰苦损失，甚至发生平安事故。在这种情况下，应该进展工艺条件的限制实验，有认识地安排一些破坏性实验，以便更全面地掌握该反响的规律，为确保平安和正常消费提供数据。 原辅资料、中间体及新产质量量的分析方法研讨 在药物的工艺研讨中，有许多原辅资料，特别是中间体和新产品均无现成的分析方法。为此，必需开展这方面的分袄方法研讨，以便制定出准确可靠而又简便易行的检验方法。.反响后处置方法的研讨 普通说来，反响的后处置系指从化学反响终了直到获得本步反响的产物的整个过程而言这里不仅包括从反响混合初中分别得到目的物，而且也包括母液的处置等。后处置的化学反响较少(如中和等)，而多数为化工单元操作，应仔细对待。 在合成药物消费中，有的合成步骤与化学反响不多，然而后处置的步骤与工序却很多，而且较为复杂。搞好反响的后处置对于提高反响的收率、保证药质量量、减轻劳动强度和提高劳动消费率都具有非常重要的意义。为此，必需注重后处置方法的研讨。 后处置方法随反响的性质不同而异，但在研讨此问题时，首先应摸清反响产物系统中能够存在的物质种类、组成和数量