动脉粥样硬化概述和诊断

1、动脉粥样硬化概述和诊断 动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）由于动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，动脉管壁增厚变硬、失去弹性和官腔狭窄。是心脑血管疾病的主要病理学基础，防治动脉粥样硬化是防治心脑血管病的重要措施。高血脂、高血压、吸烟、高血糖等内皮损伤Pt聚集、血栓形成血浆成分改变单核细胞、淋巴细胞激活平滑肌细胞移行增生淋巴循环泡沫细胞脂蛋白变性HDL异常纤维肌性内膜增生粥样硬化灶动脉狭窄、阻塞、痉挛冠心病、脑梗死【AS的发病机制】 AS病因 遗传、肥胖、糖尿病，高血压、吸烟、高脂血症。 高脂血症（血脂紊乱）：主要原因之一，高脂血症对发生动脉粥样硬化斑块是关键性的，斑块增长可以妨

2、碍血流，可导致血管阻塞及心肌梗死。 用于防治动脉粥样硬化的药物主要有调血脂药和抗动脉粥样硬化药防治动脉粥样硬化的药物调血脂药抗氧化剂多烯脂肪酸黏多糖和多糖类第一节 调血脂药降低TC和LDL的药物：他汀类、胆汁酸结合树脂降低TG和VLDL的药物：贝特类、烟酸降低LP(a)的药物甘油三酯（triglyceride ,TG）胆固醇（cholesterol ,Ch）磷脂（phosphatide,PHL）游离脂肪酸(free fatty acid, FAA)特点：不溶于水血脂、载脂蛋白和脂蛋白载脂蛋白（apolipoprotein,Apo) ：A, B, C, D, E+脂蛋白（溶于血浆 运输和代谢）胆

3、固醇酯（ CE）游离胆固醇（FC）TCCMVLDLLDLHDL按脂蛋白密度高低 血浆脂质代谢紊乱或高密度脂蛋白（HDL）浓度正常都称为血浆脂质代谢紊乱极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）中间密度脂蛋白（IDL）浓度正常浓度 高脂蛋白血症的分型分型脂蛋白变化血脂变化CMTC TGaLDLTCbVLDL、LDLTC TGIDLTC TGVLDLTGCM、VLDLTC TG 一、主要降低TC和LDL的药物他汀类胆汁酸结合树脂一、他汀类 （HMG-CoA 还原酶抑制剂 ） 常用药物有： 洛伐他汀（lovastatin）； 辛伐他汀（simvastatin）； 普伐他汀（pravastati

4、n）； 氟伐他汀（fluvastatin）； 阿伐他汀（atorvastatin）人工合成 【药理作用 】 1调血脂作用及作用机制 他汀类有明显的调血脂作用对LDLC的降低作用最强，TC次之降TG作用很弱调血脂作用呈剂量依赖性，用药2周出现明显疗效，46周达高峰HDLC略有升高。 他汀类抑制HMGCoA还原酶的活性 HMGCoAHMGCoA还原酶MVACh合成statins（）血浆Ch细胞表面LDL受体数量和活性 血浆LDL和TC升高HDL羟甲基戊二酸单酰辅酶A甲羟戊酸调血脂机制 2非调血脂作用 改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性抑制血管平滑肌细胞（VSMCs ）的增殖和迁移，

5、促进VSMCs凋亡减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小 主要用于杂合子家族性和非家族性 a、 b和型高脂蛋白血症 也用于2型糖尿病和肾病综合征引起的高Ch血症 【临床应用】 还可用于 肾病综合征、血管成形术后再狭窄预防心脑血管急性事件缓解器官移植后的排异反应治疗骨质疏松症【不良反应及注意事项】 不良反应较少而轻大剂量应用时患者偶可出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛等暂时性反应偶见有无症状性转氨酶升高、肌酸磷酸激酶（CPK）升高，停药后即恢复正常 偶有横纹肌溶解症，与烟酸类、红霉素、环孢素合用可加重不良反应，应引起重视 【药物相互作用】 与胆汁酸结合树脂类合用，可增强

6、降低血清TC 及LDL-C的效应，与贝特类或烟酸联合应用可增 强降低TG的效应；与环孢素或大环内酯类抗生 素等合用，能增加肌病的危险性。与香豆素类 抗凝药同时应用，使凝血酶原时间延长。 (二) 胆汁酸结合树脂 考来烯胺（消胆胺，cholestyramine） 考来替泊（降胆宁，colestipol） 【药理作用】此类药物进入肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量消耗Ch，使血浆TC和LDL-C水平降低调血脂作用呈明显的剂量依赖关系，对LDL-C的降低作用最强，TC次之，降TG作用很弱降低TC和LDL的药物【临床应用】适用于 a及 b及家族性杂合子高脂蛋白血症对

7、纯合子家族性高 Ch血症无效对 b型高脂蛋白血症者，应与降TG和 VLDL的药物配合应用。不良反应少数人用后可能有便秘、腹胀、食欲减退等，一般在两周后可消失偶可出现短时的转氨酶升高、高氯酸血症等可干扰脂溶性维生素吸收 二、主要降低TG及VLDL的药物贝特类烟酸(一)贝特类目前常用的贝特类： 吉非贝齐（gemfibrazil） 苯扎贝特（benzafibrate） 非诺贝特（fenofibrate）【药理作用】贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。能降低血浆TG、VLDLC、TC、LDLC；能升高HDLC。但是各种贝特类的作用强度不同，吉非贝齐、非诺贝特和苯扎贝特较强非调脂作用有抗凝血、抗血栓和抗

8、炎性作用等，共同发挥抗动脉粥样硬化的效应降低TG和VLDL的药物【贝特类调血脂作用机制】 * 抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入肝合成TG及VLDL * 增强LPL活化，加速CM和VLDL的分解代谢 * 增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进胆固醇转运 * 促进LDL颗粒的清除。【临床应用】 用于原发性高 TG血症 对Ill型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋 白血症有较好的疗效 亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血症(二) 烟酸(nicotinic acid)【药理作用】烟酸为维生素B族之一，大剂量烟酸能降低血清TG，预防动脉粥样硬化烟酸降低血浆TG和VLDL降低LDL作用慢而弱，用药57日

9、生效，35周达Emax；与胆汁酸结合树脂合用，作用增强升高血浆 HDL最近认为烟酸是少有的降低LP(a)的药物降低TG和VLDL的药物【临床应用及不良反应】广谱调血脂药，可用于各种类型的高脂蛋白血症，降低VLDL。对于有严重高甘油三酯兼有V型高脂蛋白血症病人，烟酸是首选药物。 长期应用显著降低非致死性心肌梗塞发生率，但不减少总死亡率。烟酸治疗开始时，因烟酸扩张血管常致面红和皮肤瘙痒。三、降低Lp（a）的药物 脂蛋白（a）(Lp（a）) 是血浆中一种特殊的脂蛋白，其理化性质和组成与LDL有很大的共同性流行病学调查证明，血浆 LP（a）升高是动脉粥样硬化的独立危险因素，也是PTCA后再狭窄的危险因

10、素 降低血浆 LP（a）水平，已经成为防治AS研究的热点降低TG和VLDL的药物 第二节 抗氧化剂 氧自由基（oxygen free radical）在动脉粥样硬化的发生和发展中发挥重要作用已经证明Ox-LDL影响动脉粥样硬化病变发生和发展的多个过程LP（a）和VLDL也可被氧化而加速动脉粥样硬化；具抗动脉粥样硬化效应的HDL也可被氧化，转化为致动脉粥样硬化因素。因此，防止氧自由基氧化修饰脂蛋白，已成为阻止动脉粥样硬化发生和发展的重要措施 普罗布考（丙丁酚，Probucol）【药理作用】为疏水性抗氧化剂，抗氧化作用强(为vitE的5-6倍)能抑制 HMGCOA还原酶，使Ch合成减少能增加 LD

11、L的清除，降低血浆LDLC水平，对VLDL、TG影响较少提高HDL数量和活性，增加 HDL的转运效率，使Ch逆转运清除加快。【作用机制】普罗布考的抗动脉粥样硬化作用可能是抗氧化和调血脂作用的综合结果。1抗氧化作用2调血脂作用：降低血浆TC和LDL-C 3对动脉粥样硬化病变的影响【临床应用】 用于各型高 Ch血症对继发于肾病综合征或糖尿病的型脂蛋白血症也有效。有报道普罗布考可预防PTCA后的再狭窄。抑制 OXLDL的生成及其引起的一系列病变过程可降低冠心病发病率可使动脉粥样硬化病变停止发展或消退可缓解心绞痛,改善缺血性心电图第三节 多烯脂肪酸类 多烯脂肪酸类（ Polyenoic fatty a

12、cids）又称多不饱和脂肪酸类(PUFAs）EPADHA一、n3型多烯脂肪酸 二十碳五烯酸（ eicosapentaenoic acid， EPA）二十二碳六烯酸（ docosahe。enolc acid, DHA）1调血脂作用降低 TG及 VLDL TG的作用较强升高 HDL C，明显升高 HDL2 apo Aapo A 比值明显加大 DHA能降低 TC和LDLC，而 EPA作用弱2非调血脂作用 抗血小板聚集、抗血栓形成和扩张血管的作用抑制VSMCS的增殖和迁移增加红细胞的可塑性，改善微循环对动脉粥样硬化早期的多种炎性反应细胞因子的表达呈明显的抑制作用【临床应用】适用于高 TG性高脂血症。对

13、心肌梗死患者的预后有明显改善亦可用于糖尿病并发高脂血症二、n-6型多烯脂肪酸 主要来源于植物油，有亚油酸（linoleic acid,LA )和-亚麻酸（-linolenic acid,-LNA）。常用月见草油（evening primrose oil）和亚油酸（linoleic acid）。用于防治冠心病及心肌梗死等，但作用较弱。 第四节 黏多糖和多糖类 临床应用 低分子量肝素和天然类肝素 缺血性心脑血管疾病典型代表为肝素，肝素具有多方面抗动脉粥样硬化效应：（1）降低TC，LDL，TG，VLDL；升高HDL（2）保护动脉内皮细胞（3）抑制白细胞向血管内皮细胞黏附、抑制炎症反应（4）阻滞VSM

14、Cs的增殖迁移（5）促微血管生成（6）抗血栓形成第二十八章 抗心绞痛药 Drugs Used for Angina Pectoris心 绞 痛 anginal pectoris概念：是一种冠状动脉供 血不足引起的心肌急剧的、短暂的缺血与缺氧综合征。临床表现：表现为胸骨后部或左前胸出现阵发性绞痛，闷痛或压榨性痛感，疼痛可放射至左肩，左上肢及肢端。发作一般持续数分钟，很少超过1015min，休息或用药物治疗后常可缓解。 临床分型劳累性心绞痛：稳定型、初发型、恶化型 自发性心绞痛：卧位型、变异型、中间综合征和梗死后心绞痛 混合性心绞痛：为劳累性和自发性心绞痛混 合出现 病因及病理机制冠脉痉挛冠脉粥样

15、硬化或血栓冠脉狭窄心肌缺血缺氧心肌耗氧量增加心室肌张力增加心肌收缩力增加心率无氧代谢产物乳酸、丙酮酸、组胺、k+等聚积，刺激神经末梢 心 绞 痛室内压室内容积心肌供氧与需氧的关系冠脉血流 心肌收缩力 心 率 心室壁张力 Arrhythmias心肌缺血心绞痛 LV DysfunctionO2 demandO2 supply灌注压血流量侧支循环抗心绞痛药物硝酸酯类及亚硝酸酯类： 硝酸甘油 硝酸异山梨酯 硝酸戊四醇酯 单硝酸异戊酯受体阻断药：普萘洛尔等钙通道阻断药：硝苯地平等其它硝酸异山梨酯Isosorbide Dinitrate硝酸戊四醇酯Pentaerithrityl Tetranitrate单

16、硝酸异戊酯sorbide nitrate均为高脂溶性硝酸多元酯,-O-NO2发挥疗效的关键部分。一、硝酸酯类硝酸甘油，Nitroglycerin硝酸甘油 硝酸甘油（nitroglycerin）是硝酸酯类的代表药，是防治心绞痛最常用的药物。 【体内过程】 首关效应显著,口服生物利用度仅为8 ; 1.舌下含服： 口腔黏膜吸收生物利用度80% (口服8%),且可避免“首过效应”； 2.经皮肤吸收： 2%软膏或贴膜剂睡前涂抹。 硝酸甘油 Nitroglycerin【药理作用】 1) 扩张静脉(容量血管), 降低前负荷：心室容积,心肌壁张力前负荷心肌耗氧量1. 降低心肌耗氧量：舒张全身静脉和动脉；2)

17、舒张动脉(阻力血管)，降低后负荷：外周阻力心脏作功后负荷心肌耗氧量3) 低血压时: 反射性心率,心肌收缩力耗氧量 治疗量时-总耗氧量硝酸甘油 Nitroglycerin2扩张冠状动脉，增加缺血区血液灌注促使血液从输送血管经侧枝更多地流到缺血区3 降低左室充盈压，增加心内膜供血回心血量左室舒张末压力，左室肌壁张力 心内膜血管阻力 心外膜流向心内膜缺血区4 保护缺血的心肌细胞，减轻缺血损伤 硝酸甘油释放NO，促进内源性PGI2，降钙素基因相关肽等物质的生成和释放，保护心肌，减轻心肌缺血损伤，缩小心梗范围，改善左室重构，还能增强心肌电稳定性，减少心肌缺血并发症。进入细胞释出NO2- 加H+还原 NO

18、与巯基反应硝基硫醇类(S-nitrosothiols) 中间产物鸟苷酸环化酶 cGMP生成 细胞内游离钙浓度,依赖cGMP的蛋白激酶 抑制收缩蛋白血管扩张。硝酸甘油 Nitroglycerin【作用机制】NO供体药物 (Nitric Oxide Donors )硝酸甘油 Nitroglycerin【临床应用】各型心绞痛：稳定型（首选）,发作频繁，静滴； 急性心肌梗塞：早期应用CHF：急性（静脉给药），慢性（长效制剂+强心药）1. 过度扩张血管：面部潮红, 反射性心率; 脑血管扩张, 颅内压, 搏动性头痛，体位性低血压, 晕厥；眼内血管扩张, 眼内压, 青光眼禁用。2. 高铁血红蛋白血症：NO2

19、- 血红蛋白氧化高铁血红蛋白携氧能力下降 表现为呕吐和发绀；2) 静注亚甲蓝(美蓝)解救高铁血红蛋白还原为血红蛋白；【不良反应及耐受性】硝酸甘油 Nitroglycerin1）连续服用23周后 即可出现；2）本类药物存在交叉耐受性；3）耐受性机制： 硝酸酯类在细胞内生成NO过程中 巯基(SH基)氧化 SH基消耗, 含量减少4）间歇给药法: 停药12周,使耐受性消退； 长效类制剂：68小时/日无药作用间隙硝酸甘油 Nitroglycerin 3. 耐受性：普萘洛尔(propranolol)、美托洛尔(metoprolol) 阿替洛尔（atenolol）、拉贝洛尔（labetalol）第三节 受体

20、阻断药 受体阻断药可使心绞痛病人心绞痛发作次数减少、改善缺血性心电图、增加患者运动耐量、减少心肌耗氧量、改善缺血区代谢，缩小心肌梗死范围【药理作用】1. 降低心肌耗氧量： 1) 心肌收缩力, 心率, 血压心肌耗氧量 ；2) 心室容积, 心室射血时间延长心肌耗氧量 总效应仍是心肌耗氧量 缓解心绞痛。2. 改善心肌缺血区供血： 1) 心肌耗氧量 非缺血区血管阻力 血液流向 已失代偿性扩张的缺血区缺血区血流量 ；2) 心率 心舒张期相对 心内膜区血流量【临床应用】1.对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定性心绞痛;2.变异性心绞痛不宜应用： -受体阻断受体相对占优势易致冠状动脉收缩；3.对心肌梗塞亦有效:但心肌收缩力,慎用。4.-受体阻断药和硝酸酯类合用：选作用时间相近的药物 优点：减慢心率 缺点：心室容积增大-受体阻断药 propranolol 硝酸甘油与普萘洛尔合用可增效，原因 两药均可降低心肌耗氧量； 普萘洛尔可纠正硝酸甘油反射性引起的心率加快； 硝酸甘油可纠正普萘洛尔引起的心室容积增大；【不良反应及禁忌】1.心力衰竭：负性肌力,心室壁张力；2.支气管扩张症；3.变异性心绞痛；4.久用骤停：反跳现象；5.慎或禁与维