度洛西汀治疗化疗所致神经病变的研究进展课件

1、度洛西汀治疗化疗所致神经病变的研究进展化疗致周围神经病变相关资料度洛西汀治疗化疗所致神经病变的文献阅读 化疗致周围神经病变 (chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN) 是肿瘤病人化疗期间出现的一种常见药物剂量 - 限制性不良反应。 主要表现为感觉和运动异常，以及自主神经功能紊乱、感觉性共济失调，出现四肢无力、麻木、刺痛、烧灼感，戴袜套或手套样异常感等症状，偶尔还表现为运动神经症状，交感神经受累和颅神经病表现，症状可能持续数月甚至数年。 CIPN 常导致病人难以维持规律化疗，临床上常通过减低化疗药物剂量、延长化疗周期或停药来缓解疼痛，影响

2、治疗效果，并且可能增加疾病复发风险，降低病人存活率。什么是化疗致周围神经病变？Cascella M. Chemotherapy-induced peripheral neu_x0002_ropathy: limitations in current prophylactic strategies and directions for future research. Curr Med Res Opin, 2017, 33(6):981 984.神经毒性评定标准 神经毒性评定标准参照世界卫生组织制定的抗癌药物急性以及亚急性周围神经毒性分级标准： 级：正常； 级：感觉有一场或腱反射功能减退； 级：

3、感觉异常症状加重或存在轻度无力现象； 级：感觉异常严重至患者不耐受或有显著性运动障碍；患者瘫痪； 级：死亡；抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准（WHO） 第一种：胶质细胞活化 (activation of glial cells)：有研究证实，脊髓胶质细胞活化与神经病理性疼痛的发生和发展密切相关。Preet 等研究中，紫杉醇 CIPN 模型小鼠中脊髓神经胶质细胞较对照组显著活化。 第二种：线粒体功能障碍 (mitochondrial disorder)：线粒体在能量代谢和自由基代谢中占据着重要地位，线粒体功能异常在 CIPN 发生发展中发挥举足轻重的作用。Magdalena 等研究发现，顺铂

4、通过诱导线粒体 p53 积累和线粒体膜去极化，引起线粒体损伤，导致线粒体功能异常，致使 CIPN 行为学异常。 第三种：氧化应激 (oxidative stress)：氧化应激是细胞凋亡和炎症反应的重要介质。Jan 等研究发现，氧化应激在 CIPN 发生中发挥关键作用，早期应用抗氧化酶可减轻神经元功能紊乱。 第四种：离子通道改变 (ion channel change)：离子通道的结构和功能正常是维持生命过程的基础，离子通道是铂类抗癌药物的毒性靶点。Juliette 等研究发现，TRP 离子通道亚型 TRPM8 和 TRPA1 的异常表达介导了奥沙利铂诱导冷痛觉和机械痛觉过敏，给予超级化激活通

5、道 (HCN) 抑制剂伊伐布雷定后，奥沙利铂诱导冷痛觉过敏明显缓解。CIPN 发生机制研究进展马凯丽,程志祥.化学治疗导致周围神经病变的发生机制及防治进展J.中国疼痛医学杂志,2018,24(03):218-220+224.约 30% 40%化疗病人会发生 CIPN常见致CIPN的化疗药奥沙利铂急性毒性：约85%-95%的患者在数小时或数天内出现短暂的感觉障碍；慢性毒性：当累积剂量大于800mg/m2时（约8-10个周期）；停药可逆；顺铂成人顺铂的累积剂量达到400-700mg/m2时会出现感觉异常；一般停药3-6个月后其损伤可逆；长春碱类长春地辛的神经毒性为长春新碱的1/2，长春花碱的神经毒

6、性更为明显，一般发生于治疗前3个月内。紫杉类周围神经毒性发生率为52%，多数发生在给药后48小时内。主要发生于四肢末端，被称为“手套袜子”分布模式。停药可逆；沙利度胺外周神经毒性是沙利度胺最严重毒副反应之一CIPN 防治进展 目前肿瘤病人在进行抗肿瘤治疗的时候，大家注意力更多集中于抗肿瘤治疗本身，不太关注CIPN，而一旦抗肿瘤治疗结束，医务人员对 CIPN关注更会减少，再加上 CIPN 尚没有很好的防治方法，导致目前 CIPN 防治不容乐观。一些研究发现，度洛西汀、乙酰左旋肉碱、氨磷汀、天麻素、黄芪桂枝五物汤、细辛、延胡索乙素等药物，以及非药物治疗，如神经阻滞、电针等，对 CIPN 防治都有一

7、定效果，但目前只有度洛西汀推荐使用，其它药物或治疗方法因循证医学证据不足，临床可酌情应用。Hue Jung Park. Chemotherapy induced peripheral neuropathic pain. Korean J Anesthesiol 2014 July 67(1)： 4-7神经病理性疼痛诊疗专家共识盐酸度洛西汀肠溶胶囊适应症：用于治疗抑郁症；40mg/日至60mg/日用于治疗广泛性焦虑障碍；60mg/日用于治疗慢性肌肉骨骼疼痛；起始剂量为30mg连续1周给药，使患者适应药物治疗后增加至60mg每日一次超说明书用药？盐酸度洛西汀肠溶胶囊说明书-修改日期：2018年09

8、月04日肿瘤患者抑郁现状 国内外研究显示,大多数肿瘤化疗患者对治疗缺乏信心,存在不同程度的抑郁情绪障碍。国外肿瘤患者化疗伴发抑郁发生率为16.3%40.1% ,国内肿瘤患者化疗伴发抑郁发生率高达32.5%62.86%，抑郁促使肿瘤发生、发展、转移和复发。 化疗是目前临床上治疗肿瘤的主要方法之一，在杀灭肿瘤细胞的同时，对机体也造成一定的创伤。化疗期间患者承受各种躯体不适和心理困扰，其中最常见是抑郁。抑郁是一种闷闷不乐、忧愁压抑的消极心情，它主要是由疾病过程伴随着的现实丧失或预期丧失引起。轻者表现为少言寡语、无精打采，对外界任何事物都不感兴趣; 严重的抑郁往往导致患者自暴自弃，放弃治疗，甚至自杀。

9、抑郁病人往往伴有生理功能紊乱，如食欲和性欲下降、睡眠紊乱等。李秀,吉兆宁.肿瘤化疗患者抑郁情绪临床干预的研究进展J.中国临床药理学与治疗学,2017,22(01):110-114.抑郁诊断表现 以心境低落为主要特征且持续至少两周，在此期间至少有下述症状的四项：（1）对日常活动丧失兴趣，无愉快感；（2）精力明显减退，无原因的持续疲乏感；（3）精神运动性迟滞或激越；（4）自我评价过低，或自责，或有内疚感，可达妄想程度；（5）联想困难，或自觉思考能力显著下降；（6）反复出现想死的念头，或有自杀行为；（7）失眠或早醒或睡眠过多；（8）食欲不振，或体重明显减轻；（9）性欲明显减退。李秀,吉兆宁.肿瘤化疗

10、患者抑郁情绪临床干预的研究进展J.中国临床药理学与治疗学,2017,22(01):110-114.度洛西汀禁忌盐酸度洛西汀肠溶胶囊说明书-修改日期：2018年09月04日表现为认知功能/行为改变、神经肌肉异常、植物神经功能不稳定三联征12不良事件*1安慰剂(N=175)度洛西汀 60mg/d(N=168)度洛西汀 120mg/d(N=170)恶心7%42%44%头晕6%12%19%口干4%11%18%乏力3%13%15%多汗6%9%17%失眠5%12%10%便秘4%12%10%腹泻5%5%9%性欲减退2%11%8%厌食症2%10%9%嗜眠症2%7%10%呕吐1%5%11%镇静1%6%9%Kop

11、onen H, et al. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2007;9(2):100-7欣百达说明书. 修改日期2018年09月04日 Pangallo BA, et al. Curr Med Res Opin. 2010 Nov;26(11):2643-51欣百达常见不良反应轻微，随治疗时间延长而逐渐减少，可逐渐耐受1*以上列出了发生率大于5%的不良事件，数字来自1项主要的持续9周、多中心、随机、双盲、固定剂量、安慰剂对照研究，平均年龄为43.8岁(范围为18岁)，接受度洛西汀60mg/d或 120mg/d治疗的患者。详细信息见说明书2开放标

12、签延长期试验的时间段(1年)330-120mg/d头痛焦虑乏力背痛失眠恶心头晕肢体疼痛腹泻多汗口干10.9%7.9%7.6%7.2%7.2%6.9%6.5%6.2%6.2%5.5%5.2%一项开放标签研究后，患者(n=229)进入为期4年开放标签延长期试验。评估度洛西30-120mg每日一次治疗广泛性焦虑障碍的长期疗效和安全性；以上列出的安全数据是基线至1年随访期发生率大于5%的不良事件度洛西汀治疗说明用法用量：度洛西汀的起始剂量为每日30mg，一周后调整到每日60mg（治疗神经毒性），可一次服用或分两次服用。常见不良反应有恶心、口干、出汗、乏力、焦虑、震颤等。服用要求：整粒吞服。不应咀嚼或碾

13、碎服用；也不应打开胶囊壳，将内容物撒在食物上或与液体混合服用。因为这些操作可能会对肠溶衣产生影响。使用本品时无须考虑饮食情况。如果忘记用药，一旦想起立即服用。如果已经接近下次用药时间，忽略上次的漏服，直接按照以往用药时间服用正常剂量。不可同时服用两倍的剂量。药理作用：选择性抑制5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取，提高二者在突触间隙的浓度，在疼痛传导途径中的下行通路发挥作用。盐酸度洛西汀肠溶胶囊说明书-修改日期：2018年09月04日预防性应用度洛西汀与中药泡洗能够有效降低紫杉醇化疗患者神经毒性症状发生率，减少神经毒性对患者造成的伤害，提升患者的治疗依从性及生活质量，具有较高的临床推广价值。 度洛西

14、汀联合自拟温痹方预防紫杉醇所致外周感觉神经障碍的疗效分析：治疗组 治疗组度洛西汀（生产企业：礼来）口服20 mg/次，每天2次，同时采用自拟温痹方泡洗（川乌30 g、草乌30 g、大血藤30 g、花椒30g、路路通30 g、桑枝30 g、当归15 g。）对照组 不作处理VS外周感觉神经障碍的发生率31.0%（度以上）16.7%69.8%46.5%85例紫杉醇化疗分方案治疗的患者所有患者均行紫杉醇化疗方案予以治疗，共治疗6个周期。随机分为研究组42例和对照组43例周向群,许小燕,诸有华,聂小萍,邵小平.度洛西汀联合自拟温痹方预防紫杉醇所致外周感觉神经障碍的疗效分析J.当代医学,2017,23(1

15、5):133-135. 度洛西汀治疗紫杉醇所致周围神经病变的疗效观察 一位68岁的胃癌患者，他接受了胃切除术，然后接受了8个周期的化疗，包括每周服用紫杉醇。在紫杉醇治疗下，他抱怨严重的周围神经病变，导致生活质量下降。在联合使用度洛西汀治疗后，他的症状得到了缓解。度洛西汀治疗紫杉醇所致周围神经病变有一定的临床应用价值。度洛西汀用量30mg每日 Takenaka, M., Iida, H., Matsumoto, S., Yamaguchi, S., Yoshimura, N., & Miyamoto, M. (2013). Successful Treatment by Adding Dulox

16、etine to Pregabalin for Peripheral Neuropathy Induced by Paclitaxel. American Journal of Hospice and Palliative Medicine, 30(7), 734736. 报告了一个60岁的妇女转移性乳腺癌，使用度洛西汀成功地治疗紫杉醇引起的周围神经病变。她接受了曲妥珠单抗和紫杉醇(PTX)联合治疗，但由于第15天发现的3级周围神经病变，最终停止了治疗。由于周围神经病变，她在治疗结束后第90天服用度洛西汀。此后，周围神经病变降至1级，使PTX能够在继续使用治疗。 Nagashima S.A c

17、ase of Paclitaxel-induced peripheral neuropathy successfully treated with duloxetine.Gan To Kagaku Ryoho.2015V42N5:617-9 在接受这项研究的231名患者中，115人被分配到A组(度洛西汀第一组，安慰剂第二组)和116名B组(安慰剂第一组，度洛西汀第二组)。第一周每日服用多洛西汀30毫克或安慰剂1粒，每日30毫克多洛西汀或安慰剂2粒，共4周。度洛西汀对化疗性疼痛性周围神经病变患者疼痛、功能及生活质量的影响：一项随机临床试验。 Takenaka, M., Iida, H., Mat

18、sumoto, S., Yamaguchi, S., Yoshimura, N., & Miyamoto, M. (2013). Successful Treatment by Adding Duloxetine to Pregabalin for Peripheral Neuropathy Induced by Paclitaxel. American Journal of Hospice and Palliative Medicine, 30(7), 734736. 接受度洛西汀初始治疗的患者疼痛评分降低中位值明显较高。开始先接受安慰剂患者组疼痛评分降至某水平的比例为38，开始先接受度洛西

19、汀患者组同比比例则达59。在疼痛性化疗所致周围神经病变患者中，与安慰剂相比，使用度洛西汀5周后疼痛减轻更大。 Takenaka, M., Iida, H., Matsumoto, S., Yamaguchi, S., Yoshimura, N., & Miyamoto, M. (2013). Successful Treatment by Adding Duloxetine to Pregabalin for Peripheral Neuropathy Induced by Paclitaxel. American Journal of Hospice and Palliative Medic

20、ine, 30(7), 734736. 不要用战术的勤奋掩盖战略的懒惰雷军 Yang,YH ;Lin,JK;Chen,WS;Teng,HW.Duloxetine improves oxaliplatin-induced neuropathy in patients with colorectal cancer: an open-label pilot study.Support Care Cancer.2012 Jul ;20(7) :1491-7度洛西汀改善奥沙利铂引起的结直肠癌患者神经病变：一项开放标签的试点研究。-台北市仁爱医院 结果25例患者中，14例(56%)有明显改善。单因素和多因

21、素分析发现，患者的年龄、肿瘤来源、化疗方案、紫杉醇或卡铂的累积剂量、既往用药、维持剂量和治疗时机与多洛西汀的疗效无关。 作为一种选择，度洛西汀可以有效地应用于紫杉醇引起的妇科癌症患者的周围神经病变，而不论患者的年龄、肿瘤的来源、化疗方案或以前的药物治疗。 Otake, A ; Yoshino, K ; Ueda, Y ; Kimura, T.Usefulness of duloxetine for Paclitaxel-induced peripheral neuropathy treatment in gynecological cancer patients.Anticancer Res.

22、2015 Jan ;35(1) :359-63本研究旨在评价度洛西汀治疗妇科癌症患者紫杉醇所致周围神经病变的疗效及不良反应。目前肿瘤病人的治疗手段逐渐增多，幸存者数量正在增加，延缓和控制 CIPN 迫在眉睫。虽然化疗药物抗肿瘤作用机制很明确，但导致 CIPN 发生机制可能不同，从而导致 CIPN 的发生发展具有不可预测性，症状的发生、严重程度和持续时间个体差异很大。目前关于度洛西汀可有效缓解CIPN的报道较少，虽部分实验证实了度洛西汀的有效性，但样本量小，试验方法有一定得局限性，因此关于度洛西汀对CIPN的疗效还有待进一步研究。现有的文献支持中，对于度洛西汀治疗依然是推荐60mg，起始30mg

23、一周后增量60mg维持五周对神经毒性能达到最好的缓解效果。总结参考文献Cascella M. Chemotherapy-induced peripheral neu_x0002_ropathy: limitations in current prophylactic strategies and directions for future research. Curr Med Res Opin, 2017, 33(6):981 984.抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准（WHO）马凯丽,程志祥.化学治疗导致周围神经病变的发生机制及防治进展J.中国疼痛医学杂志,2018,24(03):218-

24、220+224.Hue Jung Park. Chemotherapy induced peripheral neuropathic pain. Korean J Anesthesiol 2014 July 67(1)： 4-7神经病理性疼痛诊疗专家共识盐酸度洛西汀肠溶胶囊说明书-修改日期：2018年09月04日李秀,吉兆宁.肿瘤化疗患者抑郁情绪临床干预的研究进展J.中国临床药理学与治疗学,2017,22(01):110-114.周向群,许小燕,诸有华,聂小萍,邵小平.度洛西汀联合自拟温痹方预防紫杉醇所致外周感觉神经障碍的疗效分析J.当代医学,2017,23(15):133-135.Takenaka, M., Iida, H., Matsumoto, S., Yamaguchi, S., Yoshimura, N., & Miyamoto, M. (2013). Successful Treatment by Adding Duloxetine to Pregabalin for Peripheral Neuropathy Induced by Paclitaxel. American Journal of Hospice and Palliative Med